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Les anti-TNF-α en rhumatologie
Depuis une vingtaine d’années, les anti-TNF-α ont peu à peu révolutionné la prise en charge des maladies inflammatoires rhumatismales chroniques, offrant aux patients un meilleur pronostic. Le recul a aussi permis de mettre en place des éléments de surveillance adaptés pour mieux gérer leurs effets indésirables.
Mécanisme d’action
Neutralisation du TNF-α sérique
→ Les anti-TNF-α bloquent l’action du TNF-α en excès dans certaines pathologies inflammatoires. Ils agissent selon deux modes d’action :
– les anticorps monoclonaux (identifiés par leur dénomination commune internationale en -mab) se lient spécifiquement au TNF-α dont ils neutralisent directement les effets biologiques ;
– l’étanercept, un médicament présentant une analogie structurale avec les récepteurs membranaires au TNF-α et jouant le rôle de récepteur « soluble », sur lequel vient se fixer le TNF-α avant d’avoir atteint ses cibles membranaires.
→ En s’opposant à l’action du TNF-α, ces médicaments diminuent ses effets pro-inflammatoires, justifiant leur utilisation dans certaines pathologies inflammatoires chroniques, mais aussi ses effets antitumoraux et anti-infectieux (ce qui explique certains de leurs effets indésirables).
Indications
Maladies inflammatoires chroniques
→ En rhumatologie, ces médicaments sont utilisés après échec des traitements de fond conventionnels dans les rhumatismes inflammatoires chroniques, dans la physiopathologie desquels le TNF-α est largement impliqué : polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante, rhumatisme psoriasique.
→ L’adalimumab, le golimumab et l’étanercept ont également une autorisation de mise sur le marché dans l’arthrite juvénile.
Pharmacocinétique
Elimination par voie lysosomale
→ Les anti-TNF-α sont de grosses molécules hydrophiles. Du fait de leur poids moléculaire et de leur solubilité, ils sont très mal absorbés per os et sont donc administrés par voie injectable en sous-cutanée ou en perfusion intraveineuse. Exemple : l’infiximab (Remicade) réservé à l’usage hospitalier.
→ Pour les mêmes raisons, ces molécules diffusent mal au travers des membranes biologiques, ont tendance à rester dans le compartiment sanguin et ont un faible volume de distribution.
→ Leur hydrosolubilité les fait échapper au métabolisme hépatique et, en raison de leur poids moléculaire, les anti-TNF-α ne sont que très peu éliminés par les reins. L’élimination de ces médicaments ne suit donc pas les voies habituelles (métabolisation hépatique et excrétion rénale), mais est réalisée essentiellement par des mécanismes de captation cellulaire, notamment par dégradation lysosomale.
→ Ces processus d’élimination expliquent que les anti-TNF-α ne soient pas impliqués dans des interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique et qu’en dépit d’un faible volume de distribution leur demi-vie soit relativement longue (de 3 à 20 jours selon les molécules et les patients). Le certolizumab est employé sous forme pégylée (couplé à du polyéthylène glycol), ce qui permet de prolonger sa demi-vie (14 jours environ).
→ Leur demi-vie explique le rythme d’administration sous-cutanée des anticorps monoclonaux : de 1 injection toutes les 2 semaines à 1 injection par mois selon les molécules. L’étanercept, dont la demi-vie est plus courte (3 jours environ), nécessite 1 à 2 injections par semaine.
Effets indésirables
Réactivations d’infections
→ Du fait de leur mode d’action, ces médicaments peuvent provoquer des troubles hématologiques (leucopénie, anémie, thrombopénie) et augmenter le risque infectieux. Ils exposent notamment très fréquemment au risque d’infections des voies respiratoires, de cystites et d’infections cutanées ; plus rarement, de tuberculose, de réactivation de l’hépatite B ou d’aggravation de l’hépatite C.
→ Ils sont également associés à un risque de survenue de certains cancers, en particulier cutanés.
→ Par ailleurs, outre des réactions au site d’injection, des troubles gastro-intestinaux (nausées, reflux gastro-œsophagiens, douleurs abdominales, constipation, diarrhées) et hépatiques sont rapportés, ainsi qu’occasionnellement des manifestations d’hypersensibilité sévère (choc anaphylactique, toxidermies potentiellement graves).
→ De rares cas de démyélinisation, de polyneuropathie périphérique, d’uvéite, d’aggravation d’insuffisance cardiaque et de lupus induit sont décrits.
Contre-indications
Infections évolutives
→ Ces molécules sont contre-indiquées en cas de septicémie, de tuberculose ou d’autres infections sévères.
→ Les anticorps monoclonaux sont contre-indiqués lors d’insuffisance cardiaque modérée ou sévère. L’utilisation de l’étanercept doit être prudente dans ces situations.
→ Les anti-TNF-α ne sont pas recommandés pendant la grossesse et il convient d’informer les femmes en âge de procréer qu’elles doivent adopter une contraception efficace durant le traitement et la poursuivre après (pour une durée variable selon les molécules).
Interactions
Vaccins vivants
→ En raison d’un risque de maladie vaccinale potentiellement létale, les vaccins vivants sont contre-indiqués pendant un traitement par anti-TNF-α, et ce jusqu’à 3 mois après son arrêt.
→ L’association d’un anti-TNF-α à l’anakinra, à l’abatacept et au canakinumab est déconseillée (risque majoré d’effets indésirables graves tels qu’une augmentation du risque infectieux).
Surveillance
Dépistage de tuberculose
→ Avant d’initier un traitement anti-TNF-α : il convient de rechercher une tuberculose active ou latente, tout comme des foyers infectieux (dentaires, cutanés ou ORL), de contrôler les statuts sérologiques hépatites B et C (en cas de positivité, les anti-TNF-α seront utilisés avec grande prudence) et de mettre à jour les vaccinations du patient.
→ Pendant le traitement : l’apparition de signes infectieux (fièvre, frisson, toux, fatigue inhabituelle, brûlures mictionnelles), de plaies ou de problèmes dentaires doit impérativement mener à une consultation médicale rapide. La survenue de cancers sera dépistée selon les recommandations en vigueur (état cutané, hémogramme, frottis cervicovaginal, mammographie, etc.).
Sources : « Conseils d’utilisation des traitements anti-TNF et recommandations nationales de bonne pratique labellisées par la Haute Autorité de santé française », Revue du rhumatisme n° 80, 2013 ; Guide Prescrire, « Patients ayant une polyarthrite rhumatoïde » ; « Biothérapie en rhumatologie : quelle surveillance ? », La Revue du praticien – Médecine générale, juin 2019 ; « Anti-TNF-α », pharmacomedicale.org ; « TNF, tumor necrosis factor », pharmacorama.com ; Thésaurus des interactions médicamenteuses, Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), octobre 2020 ; Base de données publique des médicaments ; « Modification des conditions de prescription et délivrance de certaines biothérapies utilisées dans le traitement de maladies inflammatoires chroniques », ANSM, mis à jour le 2 novembre 2020.
Statuts particuliers des anti-TNF-α
– Les anti-TNF-α sont des médicaments dont les conditions de prescription mais aussi de remboursement sont restreintes.
– La forme intraveineuse de l’infliximab (Remicade, Flixabi, Inflectra, etc.) est réservée à l’usage hospitalier.
– Les autres anti-TNF-α s’administrant par voie sous-cutanée sont disponibles en ville. Ce sont des médicaments à prescription initiale hospitalière (PIH) réservée aux spécialistes en rhumatologie, en médecine interne, en pédiatrie et, pour certaines molécules, aux dermatologues et aux gastroentérologues (certains anti-TNF-α étant également indiqués dans des maladies inflammatoires chroniques telles que le psoriasis, la rectocolite hémorragique ou la maladie de Crohn). Le renouvellement est possible par un médecin de ville, mais restreint à ces mêmes spécialistes, sur présentation simultanée de la PIH même si celle-ci date de plus d’1 an.
– Ces spécialités sont remboursées selon la procédure des médicaments d’exception.
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