Développement des antibiotiques : pourquoi le secteur résiste - Le Moniteur des Pharmacies n° 3467 du 27/05/2023 - Revues - Le Moniteur des pharmacies.fr
 
LE MONITEUR DES PHARMACIES n° 3467 du 27/05/2023
 
RECHERCHE

EXPERTISE

AUTOUR DU MEDICAMENT

Auteur(s) :
Par Yves Rivoal

Alors que l’antibiorésistance tue environ 1,27 million de personnes dans le monde chaque année, et pourrait causer plus de dix millions de décès par an à l’horizon 2050, les investissements dans la recherche de nouveaux antibiotiques sont notoirement insuffisants. Plusieurs raisons à cela.

 

« En matière d’innovation produits, la situation est vraiment catastrophique. Ce n’est pas simplement moi qui le dis, c’est l’Organisation mondiale de la santé (OMS), souligne Florence Séjourné, présidente d’Aurobac Therapeutics, une joint-venture créée en 2022 par Boehringer Ingelheim, Evotec et BioMérieux pour développer des médicaments de nouvelle génération afin de lutter contre l’antibiorésistance et ses conséquences, en y associant une approche diagnostic ciblée. Dans son dernier rapport sorti en 2021, l’équipe du pipeline antibactérien de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) recensait 45 nouveaux antibiotiques en développement clinique fondés sur des petites molécules traditionnelles à action directe et 32 agents non traditionnels de type bactériophages ou anticorps monoclonaux. Et sur ces 77 agents en développement, seulement 27 ciblaient les bactéries pathogènes Eskape (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa et Enterobacter species) considérées comme prioritaires par l’OMS. » « En matière de développement préclinique, la situation n’est guère plus brillante puisque l’OMS comptabilisait dans le pipeline 203 projets de recherche, contre plus de 3 000 dans le cancer », ajoute Florie Desriac, maître de conférences en microbiologie à l’université de Caen (Calvados) et référente du réseau AntibioDeal créé sous l’égide du métaréseau professionnel Promise (Professional Community Network on Antimicrobial Resistance) afin de structurer la recherche française et le développement de nouveaux agents antimicrobiens. Pour Florence Séjourné, le constat est sans appel. « On peut d’ores et déjà considérer qu’il n’y a actuellement pas assez de produits dans le pipeline pour espérer disposer dans les dix prochaines années de nouveaux antibiotiques qui traiteront ces pathogènes prioritaires », pronostique la présidente d’Aurobac Therapeutics. Et pourtant, environ 1,27 million de personnes décèderaient chaque année dans le monde à cause de l’antibiorésistance et elles pourraient être plus de dix millions à l’horizon 2050.

Désamour tenace

 

Plusieurs facteurs alimentent ce désamour pour la recherche de nouveaux antibiotiques. Le premier frein est d’ordre scientifique. « On n’arrive plus aujourd’hui à trouver de nouvelles molécules dans le sol avec des propriétés réellement différentes de celles que l’on connaît déjà… », explique Florie Desriac. Les chercheurs se heurtent également à des mécanismes de résistance qu’ils ont du mal à décrypter. « C’est le cas par exemple des pompes d’efflux qui permettent à une bactérie d’expulser un agent anti-infectieux dès qu’elle le détecte dans ses cellules », précise la référente d’AntibioDeal. « Le développement de nouveaux antibiotiques actifs sur les pathogènes Eskape se révèle lui aussi très complexe, ajoute Florence Séjourné. Ce constat vaut notamment pour les bactéries à Gram négatif, de nombreux travaux de recherche ayant été mis en échec à cause d’un problème de toxicité rénale des nouveaux traitements. »

 

A ces difficultés d’ordre scientifique vient se greffer un frein humain. « Lorsque les “Big Pharma” étaient aux manettes, elles réunissaient toutes les compétences nécessaires : des microbiologistes, des chimistes, des pharmaciens structuralistes…, rappelle Florie Desriac. Après leur départ, c’est la recherche académique qui a pris le relais, mais sans disposer des mêmes moyens. Les travaux de recherche sont donc beaucoup plus longs. » La recherche antibactérienne est aussi pénalisée par une sorte de cercle vicieux. « Aujourd’hui, les jeunes talents préfèrent s’orienter vers la cancérologie ou les maladies rares où les financements sont beaucoup plus faciles à décrocher », note-t-elle.

 

L’exécution des développements cliniques constitue un autre obstacle. « Lorsque vous lancez une étude clinique sur un nouvel antibiotique ciblant des bactéries résistantes, vous ne pouvez pas recourir à un groupe avec placebo car il est inenvisageable de ne pas soigner des patients atteints d’une infection bactérienne, rappelle Florence Séjourné. Les nouveaux traitements sont donc comparés aux produits existants, qui font souvent bien leur travail. Résultat, les travaux de recherche débouchent en général sur des études de non-infériorité. Avec des traitements qui sont compliqués à valoriser derrière… »

 

Le dernier frein, probablement le plus important, est d’ordre économique. « Les nouveaux antibiotiques qui arrivent sur le marché se heurtent à une équation insoluble, souligne le Pr Vincent Cattoir, chef du service de bactériologie-hygiène hospitalière au centre hospitalier universitaire de Rennes (Ille-et-Vilaine) et directeur associé du centre national de référence de la résistance aux antibiotiques. Une fois commercialisés, ils sont en général très peu prescrits par les médecins. Pour des raisons écologiques, afin de limiter le risque de voir émerger rapidement une nouvelle résistance, mais aussi pour des raisons financières. Ces nouveaux traitements coûtent en général beaucoup plus chers que les antibiotiques existants. Ajoutez à cela le fait que, par nature, les antibiotiques sont prescrits dans un condiv de pathologies aiguës et sur une durée la plus courte possible, et vous obtenez un retour sur investissement quasi impossible. » Cette équation, qui a fait fuir tous les grands laboratoires, a aussi eu raison des ambitions de 7 des 12 biotechs qui ont réussi à décrocher une autorisation de marché (AMM) pour un nouvel antibiotique. « Elles ont toutes fait faillite ou été rachetées par des laboratoires génériqueurs », souligne Florie Desriac.

Incitations économiques

 

Pour stimuler l’innovation et retrouver un business model viable, différentes approches sont envisagées. « L’Angleterre a, par exemple, mis en place en 2020 un modèle de souscription pour les antibiotiques qui dissocie leur valorisation de la traditionnelle équation “volumes de ventes x prix de vente”, explique Florence Séjourné. Le National Institute for Health and Care Excellence paie chaque année un prix fixe à l’industriel qui bénéficie ainsi d’une meilleure visibilité économique, tandis que l’Etat a l’assurance d’avoir accès aux médicaments. » Depuis le lancement de l’expérimentation, deux nouveaux antibiotiques ont été financés grâce à ce nouveau modèle d’abonnement : le ceftazidime-avibactam de Pfizer (Zavicefta) et le céfidérocol de Shionogi (Fetcroja).

 

« Les Etats-Unis pourraient, eux aussi, bientôt franchir le pas avec la législation Pasteur Act*, précise Florie Desriac. Et dans son projet de réforme de la réglementation pharmaceutique publié le 26 avril, la Commission européenne recommande la mise en place à long terme d’un tel système à l’échelle nationale. » Pour le court terme, elle privilégie une autre piste, celle des vouchers. « Grâce à un système de titres d’exclusivité transférables, un industriel recevrait, pour la mise au point d’un nouvel antibiotique, une extension de ses droits de propriété intellectuelle sur un médicament plus rentable, dont le brevet arrive bientôt à expiration. Droits qu’il pourrait aussi vendre à un autre laboratoire », explique Florie Desriac. Le problème, c’est que ce modèle est rejeté par la moitié des Etats membres, dont la France, qui le jugent trop onéreux, sachant que l’arrivée des génériques associés aux médicaments concernés par cette extension serait retardée.

 

« Si l’on veut redynamiser l’innovation autour de l’antibiorésistance, il est nécessaire de stimuler les industriels et les investisseurs avec des incitations financières, estime toutefois Florence Séjourné. La prise de conscience politique semble en tout cas réelle, le Canada et le Japon s’apprêtant eux aussi à bouger. Et il ne se passe pas une réunion du G7 ou du G20 sans que soit abordée la question des incitations politiques. Mais, pour l’instant, hormis en Angleterre et en Suède, aucune décision formelle n’a été annoncée, alors qu’il y a urgence », conclut la présidente d’Aurobac Therapeutics.

 
 
 
  • * Pioneering antimicrobial subscriptions to end upsurging resistance Act.

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