Ces incontournables anticorps monoclonaux - Le Moniteur des Pharmacies n° 3408 du 12/03/2022 - Revues - Le Moniteur des pharmacies.fr
 
Le Moniteur des Pharmacies n° 3408 du 12/03/2022
 
THÉRAPEUTIQUE

EXPERTISE

AUTOUR DU MÉDICAMENT

Auteur(s) : Caroline Guignot

Fruits d’un long travail de la recherche fondamentale, les anticorps monoclonaux ont aujourd’hui une place prégnante dans de nombreuses maladies chroniques. Nouveaux formats, nouvelles formulations, l’histoire est loin d’être terminée.

Il y a tout juste 40 ans paraissait le premier article décrivant l’efficacité clinique d’un anticorps monoclonal dans le traitement du lymphome B. A l’époque, les Big Pharma n’étaient pas convaincues par le potentiel des premiers prototypes développés par la recherche académique et de petites firmes privées : « C’était une industrie ancienne, principalement chimique, pour qui les approches biologiques semblaient lointaines, et impossibles à déployer sur le plan industriel, que ce soit en matière de coût comme de process », explique Jean-Luc Teillaud, chercheur à l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm), dans le Centre d’immunologie et des maladies infectieuses à Paris. C’est peu dire que les choses ont changé depuis, à mesure que la technologie et l’expertise nécessaires à cette activité s’est déployée.

Les anticorps monoclonaux sont, à l’image des immunoglobulines naturelles, des protéines en forme de Y dans lesquelles le pied et la racine des bras sont constitués de régions constantes et dont l’extrémité est composée de régions variables, spécifiques de l’antigène cible. Les premiers anticorps monoclonaux étaient d’origine murine (les -momab) et mis au point à partir de lymphocytes B de souris, immortalisés par fusion avec des cellules de myélome afin d’être clonés pour être utilisés industriellement. Ces « hybridomes » ont ensuite évolué, car leur origine murine conduisait à des anticorps monoclonaux peu stables in vivo et immunogènes. L’évolution des techniques a ensuite permis de développer successivement des anticorps monoclonaux chimériques (les -ximab), dans lesquels les parties constantes d’immunoglobulines humaines sont greffées sur les parties variables d’une immunoglobuline murine, puis des anticorps humanisés (les -zumab), dans lesquels les parties hypervariables qui se lient à l’antigènes sont d’origine murine et greffées sur des immunoglobulines humaines. Les derniers-nés sont les anticorps totalement humains (les -mumab), produits à partir de souris transgéniques (les gènes codant pour les immunoglobulines ayant été remplacés par les gènes humains correspondants) ou encore par des bactériophages, des levures ou des plantes manipulés génétiquement. « Cette humanisation des anticorps monoclonaux n’a cependant pas conduit à remiser leurs prédécesseurs car l’immunogénicité dépend d’autres facteurs que les éléments du non-soi présents sur ces molécules comme leur facilité d’agrégation ou leur formulation… Tous coexistent donc encore sur le marché », précise Daniel Olive, chercheur à l’Inserm, dans le Centre de recherche en cancérologie de Marseille (Bouches-du-Rhône).

Une utilisation thérapeutique élargie

« Historiquement, les premiers anticorps monoclonaux ont été développés pour être utilisés dans les maladies inflammatoires, car les connaissances fondamentales sur ces processus étaient particulièrement développées et parce que les traitements disponibles étaient alors insatisfaisants », précise Jean-Luc Teillaud. Très vite, et pour les mêmes raisons, la cancérologie a été le second domaine d’utilisation. Un champ d’application encore renforcé après le succès des anticorps ciblant les checkpoints immunitaires (anti-CTLA4, anti-PD1) dans le traitement des mélanomes. Progressivement, de nombreux anticorps monoclonaux déjà commercialisés ont été repositionnés parce que leur cible biologique était identifiée dans les processus physiopathologiques d’autres maladies. Migraine, sclérose en plaques, asthme, prurit, hémostase, athérosclérose, diabète de type 1, Covid-19, virus de l’immunodéficience humaine (VIH)… les anticorps monoclonaux vont couvrir à plus ou moins long terme tous les champs de la médecine : aujourd’hui, plus d’une centaine sont commercialisés, sans compter ceux en développement. Et cet essor se poursuit. « L’ingénierie des anticorps monoclonaux n’étant plus une difficulté, la logique s’est aujourd’hui inversée, explique Jean-Luc Teillaud. L’enjeu n’est plus de réussir à mettre au point un anticorps monoclonal contre une cible déterminée, mais plutôt d’identifier des cibles spécifiques dans les pathologies manquant de réponses pharmacologiques satisfaisantes pour pouvoir mettre au point l’anticorps monoclonal adéquat. »

Vers de nouvelles armes encore plus ciblées

Les anticorps bispécifiques, ou BItE (bispecific T-cell engagers), visent un rapprochement encore plus précis entre l’immunité et ses proies. On les appelle aussi anticorps ambidextres : l’une des régions variables se fixe sur la cellule cible, l’autre sur une cellule immunitaire spécifique. Le premier d’entre eux, le blinatumomab, a été commercialisé en 2015 contre la leucémie lymphoblastique aiguë : il se fixe d’une part aux cellules malades et d’autre part aux lymphocytes T cytotoxiques. « Par rapport aux anticorps monoclonaux conventionnels, ils permettent théoriquement de stimuler une immunomodulation bien plus spécifique, explique Daniel Olive. C’est donc une alternative particulièrement séduisante en immuno-oncologie d’autant que, technologiquement, ce ne sont pas des molécules beaucoup plus difficiles à développer que les anticorps monoclonaux conventionnels ». S’ouvrent dans leur sillage d’autres armes antitumorales : « On peut citer les BIkE ou les TRIkE, anticorps bi ou trispécifiques qui visent cette fois à recruter les cellules NK ( natural killers ) », poursuit-il. Ces cellules de l’immunité innée sont très intéressantes car elles ont un fort pouvoir lytique sur les cellules cancéreuses ou infectieuses et sont capables de recruter également d’autres effecteurs, qui potentialisent leur effet. Les anticorps couplés - ou conjugués - à une molécule thérapeutique constituent un deuxième pan important de ce courant d’innovation. « Ils répondent au concept de la magic bullet, la balle magique, imaginée au début du XXe siècle et dont l’idée était de pouvoir délivrer un médicament puissant sur sa cible en épargnant les tissus sains », rappelle Jean-Luc Teillaud. Théoriquement, ils écartent les risques liés à la toxicité systémique du principe actif et permettent donc d’utiliser des molécules très puissantes. En pratique, l’instabilité chimique de la liaison entre les deux entités a longtemps empêché leur essor, toutefois, dans les années 2000, de premiers succès ont été remportés avec le greffage de radio-isotopes pharmaceutiques (Zevalin, Bexxar) ou de cytotoxiques (Mylotarg, Kadcyla). Mais beaucoup de candidats n’ont finalement pas l’efficacité suffisante, souvent parce que leur taille limite leur diffusion dans les tissus cibles. Aussi, d’importantes recherches visent à contourner ces difficultés en réduisant l’anticorps monoclonal aux seules fractions utiles pour le ciblage. Un effort concluant puisque plusieurs anticorps couplés ont été enregistrés ces dernières années, suivis par plus de 80 molécules aujourd’hui en phase de développement clinique.

In fine, armés d’un vecteur capable d’atteindre théoriquement tous les sites d’intérêt, les chercheurs innovent dans d’autres formats, d’autres cibles, d’autres formulations. A l’image des CAR-T (chimeric antigen receptor T-cells) qui combinent les anticorps monoclonaux et une thérapie cellulaire en reprogrammant ex vivo des lymphocytes T prélevés chez le patient afin qu’ils expriment à leur surface un anticorps apte à se fixer sur un antigène tumoral. Un exemple de niche, mais, une fois mises bout à bout, les potentialités des anticorps thérapeutiques et leurs dérivés sont innombrables : le marché des anticorps thérapeutiques a dépassé les 100 milliards d’euros en 2017. Il devrait frôler les 150 milliards en 2024.

Pourrez-vous respecter la minute de silence en mémoire de votre consœur de Guyane le samedi 20 avril ?


Décryptage

NOS FORMATIONS

1Healthformation propose un catalogue de formations en e-learning sur une quinzaine de thématiques liées à la pratique officinale. Certains modules permettent de valider l'obligation de DPC.

Les médicaments à délivrance particulière

Pour délivrer en toute sécurité

Le Pack

Moniteur Expert

Vous avez des questions ?
Des experts vous répondent !