Les inhibiteurs de la pompe à protons - Le Moniteur des Pharmacies n° 3404 du 12/02/2022 - Revues - Le Moniteur des pharmacies.fr
 
Le Moniteur des Pharmacies n° 3404 du 12/02/2022
 

EXPERTISE

PHARMACOLOGIE

Auteur(s) : Maïtena Teknetzian

La tolérance à court terme des IPP est globalement satisfaisante mais, à long terme, ils peuvent exposer à différents troubles, en particulier rénaux. Leur prescription et leur utilisation doivent être raisonnées afin d’éviter le mésusage.

Mécanisme d’action

Inhibition irréversible de la pompe H+/K+ ATPase

• Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sont des prodrogues qui n’agissent pas au contact direct de la muqueuse gastrique, mais après avoir été absorbés au niveau intestinal, distribués et sécrétés au niveau du pôle apical des cellules pariétales gastriques. A ce stade, ils sont transformés par ionisation en molécules actives capables d’établir des liaisons covalentes avec les cystéines de la pompe H+/K+ ATPase, ou pompe à protons, responsable de la sécrétion gastrique acide.

• La pompe à protons est ainsi inhibée de façon irréversible jusqu’à son renouvellement physiologique, environ 18 heures plus tard. Ce mode d’action irréversible explique l’efficacité des IPP en une seule prise quotidienne.

• Cette efficacité est dose-dépendante et augmente avec l’hypochlorhydrie (voir paragraphe « Pharmacocinétique », « Absorption »). Elle s’installe progressivement et est maximale en 2 à 4 jours.

Indications

Ulcère gastrique et RGO

• Les IPP sont indiqués dans le traitement des ulcères gastroduodénaux, du syndrome de Zollinger-Ellison et, en association à une biantibiothérapie (amoxicilline + clarithromycine ou métronidazole), dans l’éradication d’Helicobacter pylori.

• Ils ont aussi des indications dans la prise en charge du reflux gastro-œsophagien (RGO) et dans le traitement de l’œsophagite par RGO, ainsi qu’en traitement curatif ou préventif des lésions gastroduodénales induites par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) chez les sujets à risque.

Pharmacocinétique

Dégradés en milieu acide

Absorption : les IPP sont des molécules liposolubles, rapidement absorbées après administration orale, mais détruites en milieu acide, d’où leur utilisation sous une forme gastrorésistante (ne pas mâcher ni croquer les comprimés ou les granulés). Leur biodisponibilité croît avec la répétition des administrations (l’augmentation du pH gastrique qu’ils induisent l’améliore). Elle est peu modifiée par l’alimentation à l’exception du lansoprazole (qui doit être administré 30 minutes avant un repas, car la prise alimentaire réduit sa biodisponibilité de moitié).

Distribution : du fait de leur liposolubilité, les IPP ont une forte affinité pour les protéines plasmatiques (taux de liaison aux protéines supérieur à 95 %).

Métabolisme : ils sont métabolisés par les cytochromes P450 (CYP), en particulier par l’isoforme 2C19.

Elimination : les IPP sont éliminés sous forme de métabolites dans les urines majoritairement. Leur demi-vie est d’environ 1 heure, cependant leur effet persiste bien après leur totale élimination sanguine du fait de leur mode d’action irréversible.

Effets indésirables

Surtout au long cours

• A court terme, les IPP sont globalement bien tolérés. Ils exposent principalement à des céphalées et à des sensations vertigineuses, à des troubles intestinaux (constipation, diarrhées, flatulences, nausées et vomissements) et, plus rarement, à des manifestations allergiques.

• En revanche, à long terme, ils sont susceptibles d’induire une hyponatrémie chez le sujet âgé en particulier, une hypomagnésémie, un surrisque de fracture (la diminution de l’acidité gastrique réduisant l’absorption du calcium), une colonisation bactérienne (liée à la diminution de l’acidité gastrique) favorisant la survenue d’infections pulmonaires ou intestinales (par sélection de Clostridium difficile) et des atteintes rénales (néphrite interstitielle, insuffisance rénale chronique).

Contre-indications

Rien de majeur

Hormis des cas d’antécédent d’allergie, il n’y a pas de contre-indication physiologique majeure à l’emploi des IPP.

Principales interactions

Liées à l’augmentation du pH gastrique

• En augmentant le pH gastrique, les IPP diminuent l’absorption digestive pH-dépendante de certains antiviraux, antifongiques azolés ou inhibiteurs de tyrosine kinase. Leur association est ainsi contre-indiquée avec la rilpivirine et déconseillée avec l’atazanavir, le posaconazole (à l’hôpital) et le velpatasvir.

• Leur association au méthotrexate à forte dose (supérieure à 20 mg par semaine) présente un risque de diminution de l’élimination du méthotrexate et d’augmentation de sa toxicité.

• L’oméprazole est aussi déconseillé avec l’apalutamide qui peut augmenter le métabolisme de l’IPP et réduire son efficacité.

• L’ésoméprazole et l’oméprazole, inhibiteurs du CYP 2C19, peuvent interférer notamment avec le clopidogrel (prodrogue transformée en métabolites actifs par le CYP 2C19), dont l’efficacité pourrait être diminuée par les IPP (mais la pertinence clinique de cette interaction demeure incertaine).

Sources : « La prise d’IPP associée à une augmentation du risque d’insuffisance rénale chronique » et « Inhibiteurs de la pompe à protons : les recommandations de la HAS pour endiguer le mésusage », « Actualités », vidal.fr ; « Les IPP restent utiles mais doivent être moins et mieux prescrits », communiqué de presse, Haute Autorité de santé (HAS), 12 novembre 2020 ; « Inhibiteurs de la pompe à protons », pharmacomedicale.org ; « Inhibiteurs de la pompe H+/K+ ATPase », pharmacorama.com ; Thésaurus des interactions médicamenteuses, Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), octobre 2020 ; base de données publique des médicaments.

Les antihistaminiques H2

Autres antisécrétoires, les anti-H2 (cimétidine, famotidine et ranitidine actuellement indisponible) bloquent sélectivement les récepteurs à l’histamine H2 au niveau de la cellule pariétale, ce qui inhibe la stimulation de la pompe à protons (dépendante de l’histamine). Leur effet est rapide, mais d’intensité moins puissante que les IPP et s’épuisant avec le temps, ce qui explique que leur place se soit restreinte.

Comme les IPP, ils sont susceptibles de diminuer l’absorption pH-dépendante de nombreux médicaments. La cimétidine aux doses supérieures ou égales à 800 mg/j est inhibitrice enzymatique et augmente la toxicité des médicaments associés. Elle est contre-indiquée avec le carvédilol et déconseillée avec la phénytoïne.

Bon usage des IPP

La consommation d’IPP n’a cessé d’augmenter ces dernières années. Or, plus de la moitié des prescriptions relèveraient de cas de mésusage concernant trois situations cliniques :

- le recours aux IPP en prévention des lésions digestives liées aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Dans 80 % des cas, la prescription se ferait chez des sujets sans facteur de risque de complications gastroduodénales ;

la durée de traitement trop longue dans le reflux gastro-œsophagien (RGO), dépassant les 8 semaines recommandées ;

une prescription trop fréquente chez les nourrissons, rarement justifiée, et chez les sujets âgés, exposant aux effets iatrogènes notamment en cas de traitement prolongé et dans un condiv de polymédication.

C’est pourquoi, la Haute Autorité de santé (HAS) a rappelé, en novembre 2020, les recommandations de bon usage des IPP :

- la prescription d’IPP en cas de traitement par AINS n’est justifiée que chez les sujets de 65 ans ou plus, ou avec antécédent d’ulcère gastrique ou duodénal, ou de traitement concomitant par antiagrégant plaquettaire, corticoïdes ou anticoagulant ;

- dans le RGO, le traitement doit être réévalué après 8 semaines ;

- en pédiatrie, les IPP sont préconisés à partir de 4 ans dans les ulcères duodénaux à Helicobacter pylori, et à partir de 1 an dans le RGO, uniquement dans les formes compliquées (avec œsophagite notamment). Aucun IPP n’a d’autorisation de mise sur le marché (AMM) chez le nourrisson de moins de 1 an et de moins de 10 kg.

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