Sur la piste du « Sars Graal » - Le Moniteur des Pharmacies n° 3359 du 06/03/2021 - Revues - Le Moniteur des pharmacies.fr
 
Le Moniteur des Pharmacies n° 3359 du 06/03/2021
 
TRAITEMENT ANTI-COVID-19

EXPERTISE

AUTOUR DU MÉDICAMENT

Auteur(s) : Yves Rivoal

Malgré le début des campagnes de vaccination, la quête d’un traitement efficace contre le Sars-CoV-2 continue de plus belle : antiviraux, immunomodulateurs, anticorps monoclonaux… Certaines pistes sont prometteuses, mais la molécule miracle se fait toujours attendre.

Sans surprise, la première voie explorée est logiquement celle des antiviraux. Jusqu’ici, aucune nouvelle molécule n’a été identifiée pour lutter contre le Sars-CoV-2. Et pour le Pr Jean-Louis Montastruc, membre de l’Académie nationale de médecine et directeur du centre régional de pharmacovigilance du centre hospitalier universitaire (CHU) de Toulouse (Haute-Garonne), cette avenue thérapeutique a peu de chances d’aboutir. « Pour une raison toute simple, c’est que l’on n’a jamais trouvé à ce jour d’antiviral efficace contre les virus se transmettant par voie respiratoire. »

Les tentatives de repositionnement d’antiviraux indiqués dans d’autres infections n’ont jusqu’à présent pas été, non plus, couronnées de succès. Le remdesivir du laboratoire Gilead, initialement développé contre Ebola, a été le seul à obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM) définitive de la Food and Drug Administration (FDA) américaine, le 22 octobre, pour les patients Covid-19 hospitalisés, l’Agence européenne des médicaments (EMA) ayant octroyé, le 3 juillet, une AMM conditionnelle pour les patients sous oxygénothérapie à faible ou haut débit. « Ces autorisations sont intervenues après la parution des résultats d’une étude des National Institutes of Health (NIH) américains. Celle-ci a mis en évidence une réduction du temps de rétablissement et de la durée d’hospitalisation de cinq jours », rappelle le Dr Christophe Hézode, directeur médical en charge des maladies du foie et des virus émergents de Gilead. Mais l’efficacité de ce traitement fait débat. La France a décidé de ne pas le positionner dans sa stratégie thérapeutique. Après évaluation, la Haute Autorité de santé (HAS) a estimé que « le service médical rendu était faible et que le remdesivir ne montrait pas d’effet global sur la mortalité à 14 jours ».

L’alisporivir, un antiviral inhibiteur de la cyclophiline développé pour traiter l’hépatite C, a, lui, montré une efficacité prometteuse in vitro face au virus à la suite des travaux menés par l’équipe « virus, hépatologie, cancer » de l’Institut Mondor de recherche biomédicale de Créteil (Val-de-Marne). Dans le cadre de son projet de repositionnement de médicaments, l’Institut Pasteur de Lille (Nord) a, lui aussi, identifié une molécule capable d’inhiber la réplication du virus in vitro, le clofoctol. Ce médicament sous forme de suppositoire prescrit dans le cadre d’infections respiratoires bénignes a été retiré en 2005 du marché français pour manque d’efficacité, mais il continue d’être administré dans certains pays européens. Problème, le dossier d’essai clinique chez l’homme déposé fin janvier au Comité ad hoc de pilotage national des essais thérapeutiques (Capnet) a été rejeté. « Le comité suggère des amendements à la stratégie de développement clinique et principalement un redimensionnement initial de l’essai », explique l’Institut Pasteur de Lille dans un communiqué.

Pas très éthiques

Pour Jean-Louis Montastruc, toutes ces annonces effectuées avant la tenue d’essais cliniques ne sont pas très éthiques. « Ce n’est pas parce qu’un médicament est actif in vitro qu’il agira aussi in vivo, rappelle-t-il . On l’a bien vu avec l’antiviral lopinavir, mais aussi avec l’hydroxychloroquine, la chlorpromazine, l’ivermectine ou la colchicine qui diminuaient effectivement in vitro la pénétration du virus. Mais une fois administrés chez l’homme, ces traitements généraient des concentrations insuffisantes pour tuer le virus. » Le Pr Olivier Epaulard, infectiologue au service maladies infectieuses et tropicales du CHU Grenoble-Alpes (Isère), estime, lui, que la piste des antiviraux n’est probablement pas la meilleure. « Ce qui conduit aux formes graves du Covid-19, ce n’est pas la réplication virale comme dans la grippe, la varicelle ou l’hépatite B, ce sont les fameux orages cytokiniques, explique-t-il. C’est donc probablement parce qu’ils ne ciblent pas le phénomène délétère que les antiviraux ont du mal à trouver leur place dans l’arsenal thérapeutique. »

La seconde voie thérapeutique étudiée, celle des immunomodulateurs a, elle, été plus fructueuse. « Nous avons aujourd’hui, avec la dexaméthasone, un corticostéroïde qui agit efficacement sur l’activation immune, avec un effet important sur la mortalité dans les formes inflammatoires de la maladie », note Oliver Epaulard. Une étude, réalisée auprès de patients âgés sous oxygénothérapie traités au tocilizumab, a montré que cet immunomodulateur dirigé contre l’interleukine-6 pouvait, lui aussi, bloquer l’orage cytokinique. « Mais ce traitement étant moins efficace sur la mortalité que les corticoïdes, je ne pense pas que cela ira beaucoup plus loin », précise Olivier Epaulard.

Des combinaisons antiviral-immunomodulateur sont également testées. L’association remdesivir-baricitinib a été étudiée aux Etats-Unis. « Les premiers résultats indiquent qu’elle permet de réduire le temps de récupération et d’accélérer l’amélioration de l’état clinique, notamment chez les patients sous oxygénothérapie à haut débit ou sous ventilation non invasive », souligne Christophe Hézode. La FDA a délivré une autorisation en urgence pour ce traitement en association, mais ce n’est pas encore le cas en Europe.

Des cocktails prometteurs

La piste la plus prometteuse se situe finalement du côté des anticorps monoclonaux qui ciblent pour la plupart la protéine Spike, avec une action antivirale qui inhiberait la pénétration du virus dans les cellules. Les essais de phase III conduits par Regeneron Pharmaceuticals sur le REGEN-COV, un cocktail composé de casirivimab et d’imdevimab, ont mis en évidence une réduction de 100 % des infections symptomatiques et une diminution de 50 % du taux général d’infection avec ou sans symptôme chez des personnes à haut risque. Les laboratoires Lilly ont de leur côté annoncé, à l’issue d’essais cliniques de phase III, qu’un traitement combinant bamlanivimab et etesevimab réduisait de 70 % le risque d’hospitalisation et de décès en cas de forme grave de la maladie. Ces premiers résultats ont conduit la FDA à accorder une autorisation d’utilisation d’urgence dès le 21 novembre au REGEN-COV et le 9 février au cocktail bamlanivimabetesevimab. En Europe, l’EMA a lancé l’examen continu des données pour ces deux traitements.

En France, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a pour l’instant accordé une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) de cohorte au bamlanivimab en monothérapie. De son côté, l’Académie nationale de médecine a pris nettement position et recommande, dans un communiqué du 8 février, « d’accélérer le processus permettant d’autoriser l’utilisation de ces anticorps monoclonaux en France, d’en constituer des stocks adaptés, et d’organiser le circuit logistique permettant leur administration aux patients âgés et fragiles dès les premiers jours de l’infection. » Cet appel semble avoir été entendu. Le 24 février, le ministre des Solidarités et de la Santé a indiqué que le bamlanivimab allait commencer à être administré avec prudence dans 83 centres hospitaliers pour traiter des formes symptomatiques légères à modérées chez les adultes non hospitalisés, mais à risque élevé d’évolution vers une forme grave de Covid-19. Deux populations sont visées : les patients immunodéprimés et les personnes de 80 ans et plus. L’ANSM attire toutefois l’attention sur le fait que « l’utilisation de bamlanivimab peut favoriser la sélection des mutations de novo de résistance ». Et souligne que son utilisation « nécessite d’être pesée au cas par cas dans l’attente de l’accessibilité d’association d’anticorps monoclonaux. »

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