La maladie de Parkinson

Les premiers signes peuvent être trompeurs et précédent de plusieurs années les signes moteurs : perte d’odorat (anosmie), cauchemars, syndrome dépressif, syndrome algique, apathie, fatigabilité, difficulté à se concentrer, constipation. Ils devront être recherchés lors de l’anamnèse.

Les symptômes moteurs, amenant à une consultation et au diagnostic, apparaissent lorsque 50 à 70 % des neurones dopaminergiques sont détruits.

• Ils apparaissent à des degrés variables et certains peuvent être aggravés par les traitements.

• Il s’agit de troubles végétatifs (hypersialorrhée – majorée par la perte du mouvement automatique de déglutition –, hypersudation, urgence mictionnelle, constipation, hypotension orthostatique, etc.), de troubles du sommeil (50 % des patients souffrent d’insomnie chronique), de somnolence diurne (induite notamment par les agonistes dopaminergiques), de fatigue, de douleurs, de troubles de l’humeur (anxiété et dépression concernent 50 % des patients) et d’apathie.

Le traitement permet un contrôle satisfaisant des symptômes tout en étant relativement bien toléré. Cette phase d’équilibre dure en moyenne 5 à 8 ans.

Ces complications sont liées à la pathologie qui s’aggrave, mais aussi au traitement qui devient plus difficile à équilibrer et dont l’efficacité fluctue (on parle de fluctuations motrices d’efficacité). Le traitement peut induire des dyskinésies s’observant quand les concentrations plasmatiques de médicaments s’élèvent (au début de dose) ou sont au maximum (aux pics de dose). Les fluctuations motrices sont à l’origine de la réapparition de signes parkinsoniens, parfois imprévisible (effet on/off) ou prévisible (akinésie en fin de dose ou matinale).

Cette phase avancée de la pathologie est marquée par un déclin moteur et cognitif. Les signes axiaux (perte d’équilibre, chutes, dysarthrie, troubles de déglutition, etc.) sont de plus en plus présents. Les troubles de la marche sont plus importants, avec l’apparition de la festination et du freezing. Peu à peu, la marche devient impossible. Les troubles de l’articulation entravent la communication. Les troubles végétatifs empirent. Des troubles cognitifs démentiels se développent avec des hallucinations visuelles, auditives ou sensorielles aggravées par les traitements.

• En l’absence de retentissement moteur, les traitements médicamenteux antiparkinsoniens ne sont pas indispensables.

• Lorsque la gêne est minime chez un sujet jeune, un inhibiteur de la monoamineoxydase B (IMAO-B) peut être proposé (la rasagiline aurait en outre une action neuroprotectrice intéressante dans les stades précoces). En cas d’efficacité insuffisante, le traitement peut être remplacé par un agoniste dopaminergique.

• Les anticholinergiques sont actifs uniquement sur le tremblement. Leurs effets indésirables atropiniques limitent leur utilisation chez les patients âgés.

• L’âge du patient conditionne le traitement à délivrer :

– Chez le sujet jeune (moins de 65 ans), en l’absence de contre-indication, les agonistes dopaminergiques par voie orale ou transdermique sont privilégiés. Excepté en cas d’intolérance, le recours à la dopathérapie doit être retardé le plus longtemps possible pour éviter l’apparition plus précoce des complications motrices liées au traitement. Celles-ci s’expliquent par des modifications de la cinétique de la dopamine liée à la dégénérescence inéluctable des neurones dopaminergiques qui libèrent de moins en moins de dopamine endogène et dont les capacités de stockage présynaptiques de dopamine exogène (via la dopathérapie) diminuent. Ces modifications sont à l’origine de fluctuations d’efficacité avec des risques de dyskinésies aux pics de dose ou d’akinésies en fin de dose. Après quelques années d’évolution, en cas de réponse thérapeutique insuffisante, les agonistes seront associés ou remplacés par la lévodopa.

– Chez le sujet âgé (plus de 65 ans), la lévodopa est utilisée en première intention, car elle induit moins de troubles cognitifs ou psychiatriques que les agonistes dopaminergiques. C’est le traitement de référence le plus efficace sur les troubles moteurs.

• Les traitements doivent débuter à doses minimales efficaces et être augmentés progressivement. Ils ne doivent pas être interrompus brutalement au risque de provoquer une akinésie aiguë ou un pseudosyndrome malin des neuroleptiques.

• Avant toute intensification thérapeutique, il est nécessaire d’optimiser la dopathérapie : fractionnement de la dose quotidienne en augmentant la fréquence des prises, adaptation des horaires de prise (à distance des repas), modification de la forme galénique (prescription d’une forme dispersible ayant un délai d’action plus court ou, en cas d’akinésie nocturne, d’une forme à libération prolongée le soir).

• En cas d’efficacité insuffisante, l’ajout à la dopathérapie d’un agoniste dopaminergique (permet de raccourcir la durée des phases off) ou d’un ICOMT (augmentation de la durée des épisodes on) ou d’IMAO (amélioration du freezing) est envisagé. Ces associations permettent souvent de réduire les doses de lévodopa. L’amantadine peut être efficace sur les dyskinésies.

• Lors de blocages sévères, l’apomorphine (agoniste dopaminergique administré en injection sous cutanée ou par pompe) permet une correction rapide des symptômes off.

• En cas d’échec, des traitements invasifs peuvent être envisagés : stimulation cérébrale profonde, administration entérale de Duodopa (lévodopa-carbidopa) par sonde duodénale permanente.

• Les signes axiaux peuvent compliquer l’évolution de la maladie et ne pas être améliorés par la dopathérapie. Le traitement est alors essentiellement rééducatif : kinésithérapie et orthophonie.

Le traitement des troubles non moteurs liés à la maladie ou aux traitements fait partie intégrante de la prise en charge.

– Nausées et vomissements : seul un traitement préventif par dompéridone (antagoniste dopaminergique ne passant pas la barrière hématoencéphalique) peut être instauré en l’absence de contre-indications cardiaques.

– Hypotension orthostatique : elle est prévenue par un lever progressif, des apports hydriques suffisants, le port de bas de compression de classe II ou de ceinture abdominale et, si nécessaire, par un traitement symptomatique (midodrine Gutron).

– Troubles psychotiques : les hallucinations sont difficiles à traiter, les neuroleptiques étant proscrits (risque d’aggravation du tableau parkinsonien) à l’exception de la clozapine qui seule possède une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans cette indication du fait de sa faible affinité pour les récepteurs dopaminergiques nigrostriés. Sa prescription nécessite une surveillance de la numération et formule sanguines (NFS) hebdomadaire pendant 18 semaines, puis 1 fois par mois en raison du risque d’agranulocytose.

– Dépression : soutien psychologique, inhibiteurs sélectifs des récepteurs de la sérotonine, ainsi que ceux de la sérotonine et de la noradrénaline (ISRS et IRSNA), sauf sous IMAO-B en raison du risque de syndrome sérotoninergique. L’utilisation des antidépresseurs tricycliques est limitée par le risque d’effets indésirables (hypotension orthostatique, confusion, hallucinations). Un traitement par IMAO-B rend délicate la prescription d’antidépresseurs du fait du risque d’interactions médicamenteuses.

– Troubles cognitifs : la rivastigmine (anticholinestérasique) possède une AMM dans le traitement symptomatique des démences légères à modérées chez les patients parkinsoniens, mais n’est plus remboursée depuis août 2018.

– Troubles mictionnels : en cas d’hyperactivité vésicale, des anticholinergiques urinaires peuvent être prescrits. D’autre part, le mirabégron (Betmiga), agoniste des récepteurs ß3-adrénergiques, dénué d’effets anticholinergiques constitue une alternative (en l’absence d’hypertension sévère).

– Douleurs : le traitement des douleurs fait appel à la kinésithérapie et à la pratique d’exercices physiques doux mais réguliers. Le recours aux antalgiques peut être nécessaire (prudence toutefois avec les opiacés qui peuvent majorer la constipation ou la somnolence et attention au tramadol qui interagit avec les IMAO-B).

• La rasagiline (Azilect) et la sélégiline (Déprényl) sont indiquées seules en monothérapie en début de maladie en cas de gêne fonctionnelle minime ou associées à la lévodopa au stade des fluctuations motrices.

• En revanche, le safinamide (Xadago) doit toujours être employé en association à une dose stable de lévodopa et éventuellement à d’autres médicaments antiparkinsoniens.

• Effets indésirables : céphalées, syndrome confusionnel, troubles digestifs, hypotension, troubles du rythme cardiaque, élévation des transaminases (sélégiline), troubles du comportement favorisés par l’association de plusieurs dopaminergiques.

• Interactions : voir tableau ci-dessous.

L’association au millepertuis et au tramadol peut majorer le risque de syndrome sérotoninergique.

• En raison de leur demi-vie plus longue que celle de la lévodopa, les agonistes dopaminergiques engendrent moins de complications motrices.

• La bromocriptine, dérivée de l’ergot de seigle, est moins utilisée car elle expose à un risque d’ischémie distale, de fibrose rétropéritonéale et pulmonaire et de valvulopathies cardiaques.

• Le piribédil, d’efficacité limitée, est également peu employé.

• La rotigotine administrée par voie transdermique permet une stimulation dopaminergique continue. Elle est très utile en cas de troubles de la déglutition.

• L’apomorphine, rapidement métabolisée par le foie et dont la biodisponibilité per os est quasi nulle, doit être administrée en injection sous-cutanée. Son action rapide (en 2 à 10 minutes) mais courte (45 à 90 minutes) permet une correction très rapide des blocages impromptus.

• Effets indésirables : nausées, vomissements (par stimulation dopaminergique de l’area postrema), hypotension orthostatique et œdèmes de membres inférieurs (dus à une vasodilatation par stimulation de récepteurs périphériques vasculaires), troubles psychiques à type de somnolence, accès brutaux de sommeil, confusion, hallucinations visuelles, comportements compulsifs, addiction aux jeux, hyperphagie, achats compulsifs, hypersexualité (dus à une stimulation mésocorticolimbique et plus marqués qu’avec la lévodopa), troubles moteurs (dyskinésies aux pics de dose) ou akinésies (en fin de doses) plus faibles qu’avec la lévodopa. Troubles oculaires sous pramipexole (vision floue, diminution de l’acuité visuelle). Possible allongement de l’espace QT avec l’apomorphine.

• Traitement de référence de la maladie de Parkinson, la lévodopa est une prodrogue de la dopamine (laquelle ne peut pas franchir la barrière hématoencéphalique). La lévodopa doit être systématiquement associée à un inhibiteur périphérique de la dopadécarboxylase (carbidopa ou bensérazide) qui évite sa conversion en dopamine avant qu’elle ne traverse la barrière hématoencéphalique. Celui-ci ne pénétrant pas dans le cerveau, il n’inhibe pas la dopadécarboxylase cérébrale.

• Effets indésirables : troubles digestifs, tels que nausées et vomissements (surtout à l’instauration du traitement ou lors des périodes d’ajustement des doses), anorexie, constipation, coloration des urines en noir, hypotension orthostatique, somnolence diurne excessive et accès de sommeil d’apparition soudaine (prudence au volant), troubles du comportement cependant moins fréquents qu’avec les agonistes dopaminergiques. Après quelques années les complications motrices apparaissent.

• Interactions : voir tableau ci-contre. Le fer diminuant l’absorption digestive de la lévodopa, il doit être pris à distance de la lévodopa (plus de 2 heures). La compétition digestive entre la lévodopa et les protéines alimentaires peut diminuer l’efficacité du traitement. Il est alors préférable de prendre la lévodopa 30 minutes à 1 heure avant ou 2 heures après le repas. Dans certains cas un régime protéique décalé (avec prise de protéines le soir) est envisagé sous surveillance médicale.

• L’entacapone et la tolcapone sont indiquées en association à la lévodopa essentiellement chez les patients présentant des fluctuations motrices de fin de dose. Les ICOMT augmentent la biodisponibilité de la lévodopa. En raison du risque rare mais parfois mortel d’insuffisance hépatique aiguë, l’indication de la tolcapone est restreinte aux patients non répondeurs ou intolérants à l’entacapone et sa prescription, réservée aux neurologues, nécessite une surveillance étroite de la fonction hépatique.

• Effets indésirables : douleurs abdominales et troubles du transit (diarrhées), perte de poids, coloration brun rouge des urines pour l’entacapone et jaune intense pour la tolcapone.

• Interactions : voir tableau ci-contre. Les sels de fer doivent être pris à 2 heures d’intervalle de l’entacapone.

• Neupro (rotigotine) est un agoniste dopaminergique.

• Modopar est une association de lévodopa et de bensérazide (inhibiteur de dopadécarboxylase, évitant les conversions périphériques de lévodopa en dopamine).

• Stalevo (lévodopa, carbidopa et entacapone) est indiqué en cas de fluctuations motrices de fin de dose. La carbidopa, inhibiteur de dopadécarboxylase, et l’entacapone, ICOMT, augmentent la quantité disponible de lévodopa dans le cerveau.

• Seroplex (escitalopram) est un antidépresseur inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine.

• Gutron (midodrine) est un sympathomimétique α-adrénergique qui, par ses propriétés vasoconstrictrices, augmente la pression artérielle et prévient les troubles orthostatiques.

• Oui, en cas de gêne fonctionnelle marquée, le traitement par agoniste dopaminergique peut être associé à la dopathérapie.

• La midodrine est indiquée dans le traitement de l’hypotension orthostatique sévère survenant notamment dans le cadre d’une maladie de Parkinson.

Non, M^me V. n’a pas de problèmes cardiaques qui pourraient contre-indiquer l’escitalopram, Modopar ou la midodrine. Elle ne souffre pas de glaucome à angle fermé (contre-indication au Modopar, à Stalevo et à la midodrine), ni de maladie de Raynaud (contre-indication à la midodrine). Elle n’est pas atteinte d’une insuffisance hépatique (contreindica tion à Stalevo) ou rénale sévères (contre-indication à la midodrine).

• Oui.

L’ordonnance peut être délivrée. Néanmoins, l’association des différents traitements antiparkinsoniens majore le risque d’hypotension orthostatique et de nausées.

• La pression artérielle de M^me V. doit être régulièrement contrôlée. En accord avec son médecin, le pharmacien peut proposer à M^me V. d’effectuer ses contrôles tensionnels à l’officine.

• En cas d’apparition de nausées et de vomissements, de dyskinésies, la dose de lévodopa sera à réévaluer par le médecin.

• Le patient a dans un premier temps tendance à résumer la maladie aux difficultés motrices, qui font surgir des interrogations et des angoisses relatives à son évolution. Une autre inquiétude est liée au caractère héréditaire de la maladie.

• Spontanément, le patient va avoir tendance à diminuer le sport ou l’activité physique à cause des douleurs. Fatigue, apathie et dépression sont souvent présentes.

• Le sommeil est perturbé. Cela peut être dû à la pathologie en elle-même, mais le stress et l’anxiété sont en cause également. A l’inverse, le patient peut être somnolent en journée, ce qui est handicapant socialement, professionnellement et au volant.

• Les symptômes moteurs compliquent la préparation des repas. La dysphagie (à l’origine de fausse-route) et les nausées et vomissements liés au traitement entravent la prise alimentaire.

• L’urgenturie voire une incontinence impactent la vie professionnelle et sociale. Si les patients sont amenés à utiliser des dispositifs de protection, il est important d’en changer régulièrement pour prévenir les escarres.

• Les médicaments ne sont pas toujours bien supportés par le patient et le nombre de prises quotidiennes peut être difficile à gérer au quotidien.

• Le conjoint endosse souvent le rôle de l’aidant avec parfois une surprotection excessive. Sa propre angoisse est souvent non verbalisée.

• La sexualité peut être perturbée par la pathologie, tandis que certains médicaments peuvent induire une hypersexualité déroutante pour le conjoint ou la conjointe.

• Les modifications du comportement du patient liées aux traitements (achats, jeux compulsifs, etc.) sont également déstabilisantes pour l’entourage et peuvent avoir un réel impact financier.

• En cas de démence, la maladie devient très lourde à porter pour l’aidant et une grande souffrance pour le patient.