Les antidépresseurs tricycliques

Mécanisme d’action

Inhibiteurs de recapture des monoamines

→ Les antidépresseurs tricycliques inhibent plus ou moins sélectivement la recapture présynaptique de la sérotonine (agissant sur l’humeur) et de la noradrénaline (neuromédiateur impliqué dans les mécanismes du stress, de l’attention et de la vigilance). Ils induisent ainsi une augmentation des taux synaptiques de ces monoamines et prolongent leur action. Certains ont plutôt un effet stimulant ou désinhibiteur (imipramine), d’autres sédatif (amitriptyline, notamment).

→ En outre, ils exercent des effets postsynaptiques sur de nombreux récepteurs, ce qui leur confère une action antihistaminique, anticholinergique et adrénolytique expliquant leurs nombreux effets indésirables.

Indications

En 2^e intention dans la dépression

→ Les antidépresseurs tricycliques sont indiqués dans le traitement des épisodes dépressifs caractérisés. Ils sont recommandés en 2^e intention en raison de leurs effets indésirables (cardiovasculaires, notamment) après les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA), la miansérine ou la mirtazapine. Chez le patient de plus de 75 ans, leur prescription doit être exceptionnelle du fait d’un risque accru de troubles cognitifs, d’hypotension orthostatique, de glaucome par fermeture de l’angle, de constipation, voire d’iléus paralytique. L’amitriptyline a une autorisation de mise sur le marché (AMM) en pédiatrie dans le traitement des épisodes dépressifs modérés à sévères.

→ Certaines molécules sont également indiquées dans le traitement des douleurs neuropathiques (amitriptyline, clomipramine, imipramine), des troubles obsessionnels compulsifs (clomipramine) et de l’énurésie nocturne de l’enfant (amitriptyline, clomipramine, imipramine, voir encadré p. 28).

Pharmacocinétique

Elimination hépatique

→ Bien absorbées per os, les molécules imipraminiques sont éliminées principalement par le foie où elles subissent plusieurs transformations, notamment une N-déméthylation, participant pour certaines molécules à la formation de métabolites actifs.

→ L’élimination hépatique prépondérante avec des cycles entérohépatiques explique la longue demi-vie des imipraminiques et de leurs métabolites actifs (environ 25 heures en moyenne).

Effets indésirables

Effets atropiniques et cardiaques

→ Comme tous les antidépresseurs, les imipraminiques peuvent être responsables d’une levée d’inhibition avec un risque suicidaire en début de traitement.

→ Du fait de leur action anticholinergique, ils peuvent induire des troubles atropiniques (sécheresse buccale, rétention urinaire, constipation, troubles de l’accommodation et mydriase, confusion et pseudodémence, notamment en cas de surdosage), particulièrement mal tolérés par les patients âgés. L’amitriptyline est la molécule ayant la plus forte activité atropinique.

→ Ils sont également impliqués dans la survenue de troubles neuropsychiques (somnolence liée à l’action anti-H1 et convulsions par diminution du seuil épileptogène) et cardiovasculaires (hypotension orthostatique liée à l’effet adrénolytique et troubles du rythme liés à un effet « quinidine-like », notamment lors de surdosage. La réalisation d’un électrocardiogramme est recommandée avant de démarrer le traitement chez les patients de plus de 50 ans ou ayant des facteurs de risque cardiaque (source : Haute Autorité de santé).

→ Ils peuvent être responsables d’une prise de poids (l’amitriptyline, en particulier) liée au blocage des récepteurs H1.

Contre-indications

Glaucome à angle fermé

→ En raison de leur effet atropinique, les antidépresseurs tricycliques ne doivent pas être utilisés s’il existe un risque de glaucome par fermeture de l’angle et de troubles urétroprostatiques.

→ Du fait de leurs effets indésirables cardiaques, ils sont aussi contre-indiqués en cas d’infarctus du myocarde récent.

Interactions

Avec les IMAO

→ Du fait d’un risque de syndrome sérotoninergique (associant troubles digestifs, tremblements, rigidité, sueurs, hyperthermie, hypo ou hypertension, tachycardie, confusion, voire coma) potentiellement létal, les antidépresseurs tricycliques sont contre-indiqués avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) irréversibles (iproniazide) et déconseillés avec les IMAO A (moclobémide). Un délai de 2 semaines entre l’arrêt de l’IMAO et la prise de l’imipraminique et d’au moins 1 semaine entre l’arrêt de l’imipraminique et le début d’un traitement par IMAO doit être respecté. De même, l’association aux autres médicaments sérotoninergiques (ISRS, antidépresseurs d’action duale, tramadol, etc.) majore le risque de survenue de syndrome sérotoninergique.

→ L’association aux antihypertenseurs d’action centrale (comme la clonidine) est déconseillée en raison de l’inhibition de l’effet antihypertenseur par l’antidépresseur (par antagonisme réciproque au niveau des récepteurs adrénergiques). Inversement, l’association aux autres médicaments hypotenseurs doit prendre en compte la majoration du risque d’hypotension orthostatique.

→ L’association à l’alcool est déconseillée (majoration de l’effet sédatif).

Sources : « Médicaments à impact adrénergique et dopaminergique », pharmacorama.com ; « Imipraminiques », pharmacomedicale.org ; « Antidépresseurs », chups.jussieu.fr ; guide Prescrire des interactions médicamenteuses ; « Thésaurus des interactions médicamenteuses », septembre 2019, Agence nationale de sécurité du médicament ; « Episode dépressif caractérisé de l’adulte : prise en charge en premier recours », HAS 2017.