Les antibiotiques - Le Moniteur des Pharmacies n° 3224 du 05/05/2018 - Revues - Le Moniteur des pharmacies.fr
 
Le Moniteur des pharmacies n° 3224 du 05/05/2018
 

Cahiers Formation du Moniteur

Iatrogénie

Auteur(s) :

PAR GRÉGORY ARPINO, PHARMACIEN.

CAHIER COORDONNÉ PAR ALEXANDRA BLANC, PHARMACIENNE, SOUS LA RESPONSABILITÉ DE FLORENCE BONTEMPS, DIRECTRICE SCIENTIFIQUE.

CAS  1 EFFETS INDÉSIRABLES  

A QUI LA FAUTE ?

A la suite de soins dentaires ce mardi matin, Nathalie, 37 ans, est sous Birodogyl, tramadol et paracétamol. Elle a commencé son traitement dès le mardi midi. Mercredi, elle revient à la pharmacie : « Hier soir, en rentrant d’une fête chez des amis, j’ai commencé à me sentir mal. J’ai eu des fourmillements, une sensation de chaleur et des palpitations. J’ai lu sur la notice les effets indésirables du tramadol. Ça pourrait être lui le responsable ? Je vais arrêter d’en prendre… ». Le pharmacien l’interroge sur sa consommation d’alcool au cours de la fête. « J’ai bu à peine un verre », annonce-t-elle.

ANALYSE DU CAS

Birodogyl contient une association d’antibiotiques : un macrolide, la spiramycine, et un antibiotique de la famille des nitro-imidazolés, le métronidazole.
Les nitro-imidazolés (métronidazole, secnidazole) exposent à une manifestation iatrogène avec l'alcool nommée « effet antabuse » en référence au nom d’une spécialité américaine de disulfirame, utilisée dans le maintien du sevrage alcoolique (Esperal, en France).
Ces antibiotiques sont à l’origine d'une inhibition de l'ALDH (acétaldéhyde déshydrogénase), une enzyme hépatique responsable de l'élimination d'un métabolite toxique de l'alcool, l’acétaldéhyde. L'accumulation d'acétaldéhyde peut entraîner un malaise général avec des rougeurs au visage, fourmillements, céphalées, une asthénie, tachycardie, hypotension artérielle pouvant aller jusqu’au collapsus.
L'association des nitro-imidazolés avec l'alcool est déconseillée.
Chez un patient dont la consommation d'alcool n'est pas contrôlée, cette famille d'antibiotiques est à éviter.
L’effet antabuse apparaît 10 minutes à 1 heure après l’ingestion d’alcool, même en faible quantité. Les symptômes persistent tant qu'il reste une concentration plasmatique suffisante de substance à effet antabuse.
On considère usuellement que le médicament est éliminé à 95 % au bout de 5 demi-vies. Le métronidazole a une demi-vie d’environ 8 heures donc l’effet antabuse peut persister 2 jours.
Plusieurs médicaments peuvent être à l’origine d’un effet antabuse mais également certains champignons, mal cuits, comme le coprin noir d’encre.

ATTITUDE À ADOPTER

Le pharmacien alerte Nathalie sur l’interaction entre son traitement antibiotique et l'alcool.
La consommation d'alcool doit être évitée jusqu'à 48 heures après la dernière prise de métronidazole.
Le pharmacien indique que la prise d’alcool est par ailleurs déconseillée avec le tramadol.
à retenir
La consommation d'alcool est déconseillée pendant un traitement par nitro-imidazolés qui expose à un effet antabuse, et pendant les jours qui suivent la dernière prise (en moyenne 5 demi-vies)

EXEMPLE DE MÉDICAMENTS À EFFET ANTABUSE

Exemple de médicaments à effet antabuse
DC
Spécialités
Demi-vie
Antibiotiques nitro-imidazolés
Métronidazole
Flagyl, Birodogyl
8 à 10 heures
Secnidazole
Secnol
24 heures
Antifongiques
Griséofulvine
Griséfuline
10 à 15 heures
Sulfamides hypoglycémiants
Glibenclamide
Daonil Hémi-Daonil
4 à 11 heures

CAS  2  EFFETS INDÉSIRABLES 

RÉACTIONS CROISÉES

John, 3 ans, a une angine bactérienne. Le pédiatre n’étant pas disponible, sa nounou l’a amené chez le médecin généraliste cet après-midi. Celui-ci a prescrit Orelox (cefpodoxime). En fin de journée, la maman de John appelle, un peu anxieuse, la pharmacienne. Elle a oublié de faire rappeler à son médecin que son fils a fait, précédemment, « une mauvaise réaction » avec de la pénicilline. La pharmacienne retrouve effectivement dans le dossier informatique de l’enfant un antécédent d’urticaire superficiel après la prise d’amoxicilline. La maman de John s’inquiète de savoir si elle peut donner l’antibiotique à son fils.

ANALYSE DU CAS

L'amoxicilline appartient à la famille des pénicillines, et la cefpodoxime à celle des céphalosporines de 3e génération. Bien que de familles différentes, ces deux molécules ont en commun un noyau bêta-lactame.
Les molécules à noyau bêta-lactame, les bêta-lactamines, exposent à des manifestations allergiques liées à la structure du noyau potentiellement graves.
Il existe des réactions croisées chez des patients allergiques aux pénicillines se voyant administrer des céphalosporines. Pour autant, cette potentielle réaction croisée ne contre-indique pas obligatoirement l'usage de céphalosporine.
L’allergie aux bêta-lactamines est souvent surestimée : 80-90 % des patients qui se disent allergiques ne le sont pas. Dans l’idéal, tout tableau suspect d’allergie doit faire l’objet d’une consultation d’allergologie comportant des explorations par tests cutanés afin d’affirmer l’allergie, sa nature et préciser les molécules concernées.
Les céphalosporines sont des antibiotiques bien tolérés. Le risque faible de réactions croisées (principalement avec les céphalosporines de 3e génération) invite à continuer de les utiliser en cas d'antécédent de réaction allergique non sévère avec les pénicillines, afin d'éviter le recours à des alternatives plus à risque comme les fluoroquinolones.
Les patients avec une allergie sévère à la pénicilline ne doivent recevoir ni pénicilline, ni céphalosporine, ni aucune autre bêta-lactamine.
Pour les patients chez qui la prise de bêta-lactamines est contre-indiquée, les macrolides sont souvent utilisés en alternative.
A l’officine, il convient de rechercher les antécédents d'allergie aux antibiotiques, en particulier à la pénicilline lors de la délivrance d'un antibiotique.

ATTITUDE À ADOPTER

La pharmacienne rassure la maman de John. La prescription du médecin semble tenir compte de la précédente réaction de son fils aux pénicillines.
La prescription de cefpodoxime, une alternative à l’amoxicilline, est conforme aux recommandations dans ce condiv.
Elle incite cependant la maman de John à être attentive à la survenue de toute réaction suspecte et d’en avertir immédiatement le médecin.
à retenir
Des réactions croisées avec les céphalosporines sont documentées chez des patients ayant des antécédents d'allergie aux pénicillines. Toute réaction allergique après la prise de pénicillines ne contre-indique pas obligatoirement la prise de céphalosporines.

RÉACTIONS ALLERGIQUES LIÉES À LA PRISE DE BÊTA-LACTAMINES

Réactions allergiques liées à la prise de bêta-lactamines
Cutanées
Délais
Symptômes
Réaction immédiate
Dans les minutes ou premières heures qui suivent la prise du médicament
Urticaire (accompagné ou non de prurit généralisé), évolution vers des œdèmes mous généralisés, ou localisés à la face et au cou (œdème de Quincke) ou de la glotte, exposant au risque d’asphyxie.
Réaction retardée
A partir du 3e jour
Manifestations cutanées pouvant évoluer (rarement) jusqu’à une éruption bulleuse (syndrome de Lyell et de Stevens-Johnson)
Générales
Délais
Symptômes
Choc anaphylactique
Dans les minutes qui suivent l’administration
Choc anaphylactique rare (1 à 4/10 000) mais avec 10 % de mortalité, traité par adrénaline et corticothérapie IV

CAS  3  EFFETS INDÉSIRABLES 

UN TRAITEMENT DIFFICILE

Christophe, 27 ans, se présente au comptoir après avoir pris une boîte de diosmectite, de lopéramide et de phloroglucinol dans le rayon libre accès. Il se plaint d’une diarrhée liquide, abondante, ayant débuté la veille. Interrogé par Karen, l’étudiante en pharmacie, Christophe dit avoir également des douleurs abdominales et une fièvre. La lecture du dossier pharmaceutique indique une délivrance récente de Dalacine (clindamycine) 300 mg. En effet, Christophe a été pris en charge à l'hôpital il y a quelques jours pour un abcès cutané. Il poursuit son traitement à domicile depuis trois jours.

ANALYSE DU CAS

Un abcès cutané est une complication d’une infection bactérienne d’un follicule pilosébacé. Il est surtout attribuable à Staphylococcus aureus sensible à la méthicilline. Cependant, le S. aureus méthicillinorésistant est récemment devenu une cause courante d’abcès cutanés. Ce type de S. aureus résiste à toutes les bêta-lactamines.
La clindamycine (Dalacine) est un macrolide, utilisé dans le traitement des abcès cutanés.
Pendant ou au décours proche (6 à 8 semaines) d'une antibiothérapie, des colites associées aux antibiotiques peuvent survenir.
Ces infections peuvent se manifester par des diarrhées de sévérité variée. Dans la majorité des cas, il s’agit de diarrhées sans gravité. En revanche, des colites pseudomembraneuses peuvent évoluer vers des formes compliquées.
Les formes les plus sévères sont dues à la bactérie Clostridium difficile qui profite du déséquilibre de la flore intestinale dû à l’antibiothérapie pour se développer à partir d’un portage chronique sain ou lors d'une contamination hospitalière.
Plusieurs centaines de cas de colites mortelles sont imputées chaque année à C. difficile. La clinique d'une colite pseudomembraneuse associe fréquemment une abondante diarrhée liquide de début brutal avec une fièvre et des douleurs abdominales.
Chez Christophe, ces signes associés à une antibiothérapie et une hospitalisation sont évocateurs.
D'autres facteurs à l'origine de perturbation de la flore ou de la motilité intestinale doivent également interpeller dans ce condiv : prise d’antiacides, d’inhibiteurs de la pompe à protons, de ralentisseurs du transit ou au contraire de laxatifs…
Le diagnostic est confirmé par un examen microbiologique des selles (recherche de C. difficile toxinogène), et dans certains cas une coloscopie avec biopsie mettant en évidence des pseudo-membranes.
La prise en charge repose sur l’arrêt de l’antibiotique en cause si possible, la correction d’une éventuelle déshydratation ainsi que la prescription de métronidazole.
Dans tous les cas, une diarrhée survenant quelques jours après le début d’une antibiothérapie ou dans les jours suivant son arrêt impose la prudence.

ATTITUDE À ADOPTER

La délivrance de traitements symptomatiques pour une diarrhée sous antibiotiques risque de masquer les symptômes d'une infection grave ou de l'empirer. Le lopéramide, ralentisseur du transit, est notamment à éviter car il retarde l’élimination des germes et favorise l’absorption des toxines éventuellement sécrétées.
Le condiv d'exposition à la clindamycine, la diarrhée de début brutal et fébrile amène Karen à contacter le prescripteur hospitalier puis le généraliste. En coordination, il est décidé que le patient consulte le généraliste en urgence.
Attention !
L'hypothèse de Clostridium difficile doit être évoquée devant toute diarrhée sous antibiotiques s’accompagnant de fièvre. Déconseiller la prise de ralentisseur du transit car il risque de rassurer à tort le patient et retarder la prise en charge d’une infection grave. Orienter le patient vers une consultation médicale.

RISQUE DE COLITE EN FONCTION DES AGENTS PATHOGÈNES ET DES CLASSES ANTIBIOTIQUES

Risque de colite en fonction des agents pathogènes et des classes antibiotiques
Risque
Clostridium difficile
Klebsiella oxytoca
Risque élevé
Ampicilline, amoxicilline, céphalosporines, clindamycine, fluoroquinolones
Ampicilline, amoxicilline, céphalosporines, pristinamycine
Risque intermédiaire
Tétracyclines, sulfamides, macrolides, chloramphénicol

Risque faible
Vancomycine, métronidazole, bacitracine
Erythromycine, quinolones
Source : 27es Journées francophones d’hépato gastro entérologie et oncologie digestive (JFHOD), 2009.

CAS  4  EFFETS INDÉSIRABLES 

« J’AI UNE LÉGÈRE DOULEUR À LA CHEVILLE »

Madame G., 48 ans, vient acheter une poche de froid et un tube d'ibuprofène en gel : « Je ne me souviens pas avoir fait de faux mouvement mais j’ai pourtant une légère douleur au niveau de la cheville depuis hier », indique-t-elle. La lecture du dossier de Mme G. révèle qu'elle a terminé il y a quatre jours un traitement par loméfloxacine (Logiflox) de 3 jours pour traiter une infection urinaire.

ANALYSE DU CAS

La loméfloxacine est une fluoroquinolone. Arthralgie, myalgie et tendinopathies sont des effets indésirables très rares (< 1/10 000) des fluoroquinolones, mais potentiellement graves (rupture du tendon). L'évolution demeure le plus souvent favorable mais les fluoroquinolones peuvent être à l’origine de handicaps fonctionnels longs.
L'atteinte la plus fréquente est celle du tendon d'Achille mais d'autres localisations sont possibles.
Il existe une latence entre l'introduction de l’antibiotique et l'apparition de la douleur tendineuse. En moyenne, cette latence est de 3 à 5 jours. Mais des délais d’apparition de 12 heures à 2 mois ont été rapportés aux doses habituelles.
La guérison peut être lente et s’accompagner parfois de séquelles. Le risque peut être accru chez les personnes âgées, en cas de corticothérapie concomitante, en cas d’activité sportive intense ou encore de reprise de la marche après un alitement prolongé.
En outre, la prescription d’une fluoroquinolone dans la cystite simple n’est pas conforme aux dernières recommandations (SPILF, 2017). La fosfomycine et le pivmécillinam (Séléxid) sont désormais les deux seules molécules recommandées.

ATTITUDE À ADOPTER

Le pharmacien oriente Mme G. vers son médecin généraliste pour évaluer l'atteinte et décider des mesures à mettre en place.
Si la tendinopathie est confirmée, la contre-indication de prise de fluoroquinolones chez cette patiente devra être inscrite dans son dossier.
à retenir
Prévenir les patients du risque de tendinopathies sous fluoroquinolones et déconseiller l'activité physique, sans pour autant les inquiéter. Inciter le patient à prendre rapidement contact avec le médecin en cas de douleurs tendineuses inhabituelles.

CAS  5  EFFETS INDÉSIRABLES 

C’EST INTERNET QUI LE DIT !

Camille, 20 ans, a la poisse ! Ce week-end, une angine très douloureuse, avec 39 °C de fièvre, l'a amenée à aller consulter son médecin généraliste. Sous amoxicilline depuis, elle passe ce mercredi à la pharmacie car des plaques rouges sont apparues sur le tronc et la racine des membres. Elle a regardé sur internet et pense qu'il pourrait s'agir d'une scarlatine ou alors d’une allergie à l’antibiotique.

ANALYSE DU CAS

N'en déplaise à internet, il se peut que le diagnostic évoqué par Camille soit tout autre !
La mononucléose infectieuse peut se manifester par une angine douloureuse avec dysphagie qui peut mener, lorsque le test rapide d’orientation diagnostique des angines à streptocoque A n’est pas réalisé, à la prescription inappropriée d’amoxicilline.
L’amoxicilline est connue pour induire, au cours de la mononucléose infectieuse, une hausse brusque de la réplication du virus Epstein-Barr. Il en résulte un rash localisé au tronc et à la racine des jambes et des bras. Son mécanisme reste mal compris.
Dans la majorité des cas, cette réaction à l’amoxicilline n’est pas une allergie et autorise la reprise de l’antibiotique à distance de l’épisode de mononucléose infectieuse.

ATTITUDE À ADOPTER

La pharmacienne suggère à Camille qu’il pourrait également s’agir d’une réaction non allergique à l’antibiotique si son angine s’avère être un symptôme d’une mononucléose.
Elle l’incite à prendre contact rapidement avec son médecin.
À retenir
La prise d’amoxicilline durant une phase aiguë d’infection au virus Epstein-Barr (mononucléose infectieuse) peut entraîner une éruption cutanée maculopapuleuse.

CAS  6 EFFETS INDÉSIRABLES 

ALERTE ROUGE

Il y a 3 semaines, une infection urinaire a été diagnostiquée chez Jacques, 79 ans. A la suite des résultats de l’ECBU, un traitement par Bactrim (cotrimoxazole) lui a été prescrit sur 14 jours. Jacques se rend à la pharmacie une semaine après l’introduction de l’antibiotique car il présente de larges plaques rouges sur tout le corps avec 39 °C de fièvre et une légère dyspnée.

ANALYSE DU CAS

Le cotrimoxazole contient notamment du sulfaméthoxazole, un antibiotique de la famille des sulfamides antibactériens. Comme tous les sulfamides, il est associé à de nombreuses manifestations cutanées.
Parmi les allergies aux antibiotiques, l’allergie aux sulfamides est la seconde en fréquence après celle aux bêta-lactamines.
Les symptômes les plus fréquents sont habituellement bénins et d’évolution favorable (urticaires, photosensibilisation…). Plus rarement, on retrouve des réactions graves pouvant être fatales : syndrome de Stevens-Johnson, de Lyell, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS). Les données montrent des réactions plutôt tardives survenant sous une à deux semaines après l’introduction.
L’allergie aux sulfamides antibactériens semble être croisée avec les autres sulfamides, les diurétiques de l’anse et thiazidiques, les coxibs, le topiramate...
En revanche, si le risque d’allergie aux sulfamides paraît plus important en cas d’antécédents d’allergie aux bêta-lactamines, il s’agirait plus d’une prédisposition que d’une réactivité croisée avec les sulfamides.

ATTITUDE À ADOPTER

L’ampleur des lésions et le condiv dyspnéique inquiète le pharmacien. Ce dernier téléphone donc au 15 pour avoir un avis médical immédiat sur la situation.
À retenir
Le cotrimoxazole est l’un des principaux agents responsables de réactions cutanées graves en France.

CAS  7 EFFETS INDÉSIRABLES 

MATHILDE A DES DÉMANGEAISONS

Mathilde, 25 ans, est gênée depuis quelques jours par des démangeaisons génitales et des pertes blanches. Interrogée par la pharmacienne, elle indique qu’elle a reçu un traitement antibiotique pour un abcès dentaire il y a deux semaines. La consultation de son dossier pharmaceutique montre en effet la dispensation d'une association de spiramycine et de métronidazole (Rodogyl).

ANALYSE DU CAS

Les antibiotiques sont susceptibles de provoquer des vulvovaginites. En effet, ils altérent l'équilibre de l'écosystème vaginal au profit du développement de souches pathogènes habituellement sous contrôle.
L'agent pathogène le plus souvent incriminé est Candida albicans.
La vulvovaginite simple, qu'elle apparaisse au décours d'un traitement antibiotique ou non, peut être prise en charge à l'officine. Le traitement comprend l'association d’antimycosiques sous forme d’ovule en prise unique le soir et d'une crème en application biquotidienne sur 7 jours.
En cas de fièvre, de douleurs pelviennes ou d’absence d’amélioration après 3 jours de traitement, une consultation médicale s’impose. Attitude à adopter
La pharmacienne explique à Mathilde que sa mycose est peut-être une conséquence de son traitement antibiotique.
Elle lui conseille les produits antimycosiques adaptés et lui rappelle les règles d'hygiène à suivre : pas de douches vaginales, savon adapté à pH neutre ou alcalin, port de sous vêtements en coton…
À retenir
Les vulvovaginites sont des conséquences fréquentes, inconfortables mais bénignes de l'antibiothérapie. Leur prise en charge initiale à l'officine est possible.

CAS  8 EFFETS INDÉSIRABLES 

CYSTITE ET RANDONNÉE

En vacances à La Réunion pour découvrir l’Île et prendre des couleurs, Laura oublie de s’hydrater suffisamment et présente des signes d’infection urinaire à cinq jours de la fin de son séjour. Coutumière du fait, avec un antécédent récent de pyélonéphrite, son médecin généraliste lui a préparé une ordonnance d’ofloxacine monodose (Monoflocet). La pharmacienne fronce les sourcils.

ANALYSE DU CAS

Bien que fréquemment prescrits, les fluroquinolones ne font plus partie des traitements recommandés dans la prise en charge des infections urinaires.
De nombreux médicaments exposent à un risque de photodermatose. Cette photosensibilisation aux UV naturels ou artificiels concerne presque tous les traitements de l'acné, l’amiodarone, les AINS, les neuroleptiques et plusieurs anti-infectieux comme la terbinafine, la griséofulvine, les cyclines et les fluoroquinolones comme l’ofloxacine.
Les principaux aspects cliniques, réversibles à l’arrêt du traitement, sont : brûlures sur les zones découvertes, éruptions eczématiformes, urticaires et onycholyses. Une pigmentation anormale peut persister.

ATTITUDE À ADOPTER

Le cabinet médical du prescripteur est fermé pendant les vacances. Impossible donc de faire changer l'antibiotique, et Laura ne souhaite pas consulter un médecin sur place.
Le pharmacien lui conseille d’éviter l’exposition solaire directe et indirecte et de porter un chapeau et des vêtements foncés. L’application de crème solaire à indice élevé est recommandée mais ne doit pas inciter à moins se protéger. Cette protection renforcée doit être mise en place durant le traitement et poursuivie 48 heures suivant son arrêt.
à retenir
Les fluoroquinolones exposent à un risque de photodermatose. Si l'usage d'un médicament photosensibilisant ne peut être évité, l'exposition au soleil doit être limitée. Les écrans solaires sont utiles en complément mais ne doivent pas faire augmenter la durée de l'exposition.

CAS  9 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES 

« C’EST SÛREMENT UNE GASTRO »

Depuis hier, madame L., 23 ans, est traitée pour une sinusite : lévofloxacine matin et soir, 7 jours, et paracétamol. Elle vient à la pharmacie demander conseil : « J’ai pique-niqué ce week-end, et là j’ai des douleurs au dos, au ventre et j’ai vomi. C’est sûrement une gastro. » Interrogée par le pharmacien, Mme L. indique avoir pris de l’ibuprofène qu’elle juge plus efficace que le paracétamol.

ANALYSE DU CAS

La lévofloxacine est une fluroroquinolone. Cette famille d’antibiotique peut exposer à une altération de la fonction rénale. Cette insuffisance rénale aiguë, due à une toxicité au niveau du parenchyme rénal, est un effet indésirable très rare (< 1/10 000).
Dans le cas de Mme L., plusieurs indices peuvent alerter : les symptômes sont peu spécifiques mais la présence de fluoroquinolones dans un condiv de déshydratation (le week-end au soleil) doit attirer l'attention. L'association avec un AINS a pu aggraver la situation, ces derniers pouvant être à l’origine d’une insuffisance rénale fonctionnelle.
D’autres antibiotiques peuvent être à l’origine d’une insuffisance rénale aiguë : les aminosides, les polymyxines (colistine), les sulfamides et notamment l’association sulfaméthoxazole et triméthoprime (cotrimoxazole). Attitude à adopter
Le pharmacien décide de joindre le médecin prescripteur de l’antibiothérapie pour faire valider rapidement la poursuite du traitement.
Il est convenu que la patiente soit orientée vers le service des urgences.
Les vomissements pouvant aggraver sa déshydratation et la situation rénale, il est conseillé à Mme L. de s'hydrater suffisamment en attendant sa consultation.
À retenir
Les fluoroquinolones, ainsi que les aminosides et les sulfamides antibactériens, exposent à un risque d’insuffisance rénale. Eviter les associations avec d'autres médicaments à risque et prévenir les patients de maintenir une bonne hydratation pendant le traitement.

CAS  10 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES 

UN ÉQUILIBRE INSTABLE

Monsieur L., 54 ans, présente un érythème migrant à la suite d’une piqûre de tique, évocateur d’une maladie de Lyme. Son médecin traitant étant absent, c’est son remplaçant qui lui a prescrit trois semaines de doxycycline 100 mg, 2 fois par jour pendant 21 jours. Le dossier pharmaceutique de monsieur L. montre qu’il est sous Previscan (fluindione).

ANALYSE DU CAS

La majeure partie de la vitamine K nécessaire au bon fonctionnement des facteurs de la coagulation X, IX, VII et II est d'origine intestinale, produite par les bactéries commensales colonisant l'intestin.
La prise prolongée d'antibiotiques expose à une altération de la flore commensale pouvant perturber l'équilibre du traitement antivitamine K (AVK).
Outre les effets sur la flore, de nombreux antibiotiques peuvent augmenter l’effet des AVK et majorer le risque hémorragique : métronidazole, macrolides, association sulfaméthoxazole et triméthoprime (cotrimoxazole).
Pour toutes ces raisons, il est nécessaire d'être particulièrement vigilant aux suivis de l'INR lors de l'antibiothérapie d'un patient sous AVK en cas de prise concomitante avec un antibiotique, à plus forte raison si, comme c'est le cas ici, le traitement est prévu sur une longue durée. Attitude à adopter
La pharmacienne alerte M. L. sur le risque de déséquilibre de son traitement AVK. Elle contacte le médecin traitant de M. L. pour lui faire part de la situation et instaurer un suivi de l'INR rapproché pendant et après le traitement antibiotique.
Elle rappelle au patient les signes d’hémorragie (saignements de nez, gingivaux et urinaires…), et s’assure qu’il possède bien un carnet de suivi du traitement AVK.
À retenir
Les antibiotiques peuvent perturber l'équilibre thérapeutique des antivitamines K. Un suivi de l'INR rapproché est nécessaire.

CAS  11 CONTRE-INDICATIONS 

LÉANA EN A PLEIN LES OREILLES

Monsieur B. arrive à la pharmacie avec une ordonnance de paracétamol et d’Antibio Synalar (fluocinolone, polymyxine B, néomycine) pour l'otite externe diagnostiquée ce matin à sa fille, Léana, 7 ans. Il demande également une poche réfrigérante et un antidouleur car, en traversant le jardin, sa fille par malchance a reçu un ballon sur la tête, au niveau de l'oreille. Le pharmacien alerte M. B.

ANALYSE DU CAS

La voie auriculaire ne pause habituellement pas problème pour les antibiotiques sous réserve que le tympan soit intact.
En cas de perforation tympanique, les aminosides peuvent entrer en contact avec les structures de l’oreille moyenne et interne et provoquer des effets ototoxiques (troubles de l’équilibre et surdité) irréversibles. Les gouttes auriculaires à base d’aminosides (néomycine : Antibio Synalar, Panotile, Polydexa ; framycétine : Framyxone) sont contre-indiquées en cas de perforation tympanique.
Les aminosides présentent une ototoxicité quelle que soit la voie d’administration. De la même façon, des pertes d’audition bilatérales, souvent réversibles, ont été rapportées avec l’érythromycine, surtout à fortes doses. La prescription de gouttes auriculaires contenant de la polymyxine requiert une vérification de l’état tympanique.
Les antibiotiques utilisables en cas de tympan perforé ou sur aérateur transtympanique sont les fluoroquinolones (Ciloxan et Oflocet) et la rifamycine (Otofa).

ATTITUDE À ADOPTER

Le pharmacien joint le médecin prescripteur pour l’informer de la situation. Le médecin propose de revoir Léana dans l’après-midi pour vérifier l’état du tympan et éventuellement adapter la prescription.
Attention !
Certains antibiotiques sont ototoxiques, notamment les aminosides et l’érythromycine. Ils ne doivent pas être utilisés sur un tympan perforé. Tout signe d’atteinte doit alerter (vertiges, surdité…).

CAS  12 CONTRE-INDICATIONS 

PAS DE CYCLINE POUR THOMAS !

Thomas, 6 ans, a un chalazion qui ne s'améliore pas malgré l'application de compresses chaudes et un massage de la paupière biquotidien depuis deux semaines. Inquiets, ses parents l'ont emmené chez un médecin généraliste qui lui a prescrit Sterdex (oxytétracycline/dexaméthasone) sur 10 jours. Alexis, le préparateur, demande conseil au pharmacien car il lui semble que la prescription n’est pas adaptée.

ANALYSE DU CAS

Les médicaments administrés par voie ophtalmique peuvent avoir des effets systémiques non négligeables. C'est le cas des cyclines chez les enfants de moins de 8 ans. En effet, les tétracyclines (dont l’oxytétracycline) sont des antibiotiques connus pour provoquer des colorations dentaires permanentes des dents de lait lors de l’odontogenèse.
A ce titre, l’autorisation de mise sur le marché (AMM) de Sterdex indique que la spécialité est réservée aux adultes et aux enfants de plus de 8 ans.
Patients et prescripteurs sont parfois circonspects sur les risques encourus avec les cyclines par voie ophtalmique. Mais sans AMM chez l'enfant, avec des effets indésirables dans cette population et en présence d'alternatives, il n'y a aucune raison de maintenir la prescription.
Les spécialités utilisables chez l'enfant sont Maxidrol (néomycine + polymyxine + dexaméthasone) et Frakidex (framycétine + dexaméthasone).

ATTITUDE À ADOPTER

Le pharmacien explique aux parents les effets indésirables des cyclines chez l’enfant de moins de 8 ans.
Il propose de contacter le médecin pour lui indiquer que la prescription est non-conforme à l’AMM et suggérer des alternatives adaptées à l’âge de l’enfant.
Le prescripteur n’étant pas disponible dans l’immédiat, le pharmacien propose d’appeler les parents de Thomas dès que l’échange téléphonique aura eu lieu.
Attention !
Les cyclines sont contre-indiquées chez l'enfant de moins de 8 ans en raison du risque de coloration permanente des dents de lait et de l'hypoplasie de l'émail dentaire. La forme ophtalmique ne fait pas exception.

CAS  13 PROFILS PARTICULIERS 

UTILISER LES RESTES… OU PAS

Pierrick, 68 ans, vient demander conseil car il est très grippé, le comble étant, dit-il, qu’il est déjà sous antibiotique ! Son dossier pharmaceutique ne révèle pourtant pas de dispensation. « Comme je pensais que j’avais à nouveau une infection urinaire, j’ai utilisé le reste d’une boîte de Bactrim prescrit il y a quelques mois pour des symptômes similaires », indique-t-il. La pharmacienne s’alerte.

ANALYSE DU CAS

Le cotrimoxazole (Bactim) expose à de nombreux effets indésirables. L'un d'eux, l’agranulocytose (polynucléaires neutrophiles < 0,5 g/l), nécessite de la réactivité au comptoir.
Cet effet indésirable rare peut se manifester avec diverses molécules (colchicine, carbamazépine, clozapine, antithyroïdiens, terbinafine).
Les patients sous médicaments à risque d'agranulocytose doivent être informés de la nécessité de consulter en cas de fièvre ou d'autres signes d'infection (malaises, ulcérations des muqueuses oropharyngées ou anorectales).
L’automédication de Pierrick pose plusieurs problèmes : le patient ne se souvient probablement plus des conseils donnés lors d’une dispensation datant de plusieurs mois. Sans consultation, le diagnostic reste incertain et le choix de l’antibiotique potentiellement inadapté.

ATTITUDE À ADOPTER

La pharmacienne explique le risque potentiel lié à la prise de l’antibiotique en automédication.
Elle contacte le prescripteur pour prévoir une consultation et un examen biologique (NFS et ECBU).
À retenir
Informer les patients sous traitements à risque de neutropénie, tel que le cotrimoxazole, que la fièvre ou d'autres signes d’infection doivent amener à consulter sans délai.

CAS  14  

ATTENTION, CHAT MÉCHANT

Madame C., 34 ans, a été mordue chez une amie par son chat effrayé par des feux d'artifices. Après avoir fait appel à SOS Médecins à la suite d’une adénopathie, elle se rend à la pharmacie de garde pour recevoir le traitement qui lui a été prescrit : doxycycline 100 mg à prendre 2 fois par jour pendant 10 jours. Elle demande au pharmacien si ce médicament n'est pas dangereux pour son bébé, elle est enceinte de 4 mois. Elle ne l’a pas dit au médecin, qui, débordé, n’est resté que très peu de temps.

ANALYSE DU CAS

La grossesse est un terrain particulier qui nécessite parfois des adaptations de la stratégie de prise en charge thérapeutique en raison du risque tératogène ou fœto-toxique de certains médicaments.
La vigilance s'impose à chaque dispensation de produits à une femme en âge de procréer car près d'une grossesse sur trois est non planifiée et les deux tiers de ces grossesses surviennent chez une femme déclarant utiliser un moyen de contraception.
Il est primordial d'évaluer le risque des médicaments prescrits en fonction de l'avancée de la grossesse et de décider de la conduite à tenir en collaboration avec le prescripteur.
Outre le résumé des caractéristiques du produit (RCP), l'information sur la toxicité des médicaments chez la femme enceinte peut être complétée par une consultation de la base de données du Centre de référence sur les agents tératogènes (le CRAT : lecrat.org).
Concernant madame C., l’antibiothérapie a été prescrite pour prévenir le risque de surinfection bactérienne. La toxoplasmose, transmise par le chat et à craindre au cours de la grossesse, ne se transmet pas par morsure ou griffure.
D’après les RCP, l'usage de la doxycycline est contre-indiqué après le premier trimestre de grossesse. Le CRAT indique que dans les situations où les cyclines présentent un réel avantage, leur utilisation est néanmoins envisageable même au-delà du 1er trimestre. Pour madame C., l'amoxicilline-acide clavulanique est une alternative possible à la doxycycline.
Au cours de la grossesse, les cyclines sont susceptibles de colorer les dents de lait du futur enfant. Ce risque ne concerne pas les dents définitives.
De même, l’utilisation de certaines fluoroquinolones est contre-indiquée (d’après les RCP) par prudence, en raison d'un risque de lésion du cartilage des articulations suggéré par des données expérimentales.

ATTITUDE À ADOPTER

Le pharmacien contacte le prescripteur pour lui faire part de la grossesse en cours de madame C. et lui proposer une alternative telle que l'association amoxicilline-acide clavulanique.
Il insiste auprès de la patiente de toujours indiquer sa condition à tous les professionnels de santé.
À retenir
La prescription de cyclines doit éveiller la vigilance chez une femme en âge de procréer. Elles exposent à un risque de coloration des dents de lait du fœtus exposé.

ANTIBIOTIQUES ET GROSSESSE

Antibiotiques et grossesse
On parle d'effet tératogène lorsqu'il existe un risque de malformations chez l’embryon lors de son développement in utero liés à l'exposition à un xénobiotique. Le risque est maximal lors du premier trimestre.
On parle d'effet fœtotoxique si la prise d'un xénobiotique expose à une atteinte de la croissance, de la maturation histologique ou de la fonction des organes en place (la période pendant laquelle le risque est maximal débute au deuxième trimestre de la grossesse).
La sensibilisation des femmes aux dangers potentiels des médicaments pour le fœtus est accrue par la création de deux nouveaux pictogrammes d'avertissement, officialisés par la publication d'un arrêté au Journal officiel du 11 mai 2017.

PHARMACOLOGIE 

USAGE DES ANTIBIOTIQUES

Entre 2011 et 2016, la consommation d’antibiotiques en ville a augmenté de 5,6 %. Cette progression est principalement due à l’utilisation des pénicillines (surtout amoxicilline seule), alors que l’utilisation de nombreuses classes ou familles d’antibiotiques diminue (macrolides, céphalosporines…). Les antibiotiques à fort risque de résistance, dits « critiques », représentent 35 % de la consommation totale d’antibiotiques en France en 2016 (en légère baisse par rapport à 2015). Parmi eux, l’utilisation de l’association amoxicilline-acide clavulanique semble stabilisée, tandis que l’utilisation des fluoroquinolones et celle des céphalosporines de 3e génération a significativement diminué.


ANTIBIORÉSISTANCE

La lutte contre la résistance aux antibiotiques est devenue un enjeu majeur de santé publique au niveau mondial, tant en santé humaine qu’en santé animale.
Certaines bactéries ne sont pas sensibles naturellement à tous les antibiotiques. D’autres, initialement sensibles, vont se doter, au hasard d’une mutation spontanée, de nouvelles caractéristiques qui leur confèrent une résistance à certains antibiotiques : acquisition d’une enzyme (bétalactamase), modification de la perméabilité de leur membrane, altération de la cible de l’antibiotique…
La consommation élevée d’antibiotiques favorise l’apparition et la diffusion de bactéries de plus en plus résistantes. En effet, la pression de sélection qu’exercent les antibiotiques permet à ces souches mutantes de prendre une part plus importante dans l’écosystème microbiologique, au détriment des souches naturellement sensibles.
La prévention repose en premier lieu sur le bon usage des antibiotiques, l’hygiène des mains et la prise en charge des facteurs favorisant les infections.
Dans ce condiv, il est important de rappeler aux patients qu’un traitement antibiotique ne doit être pris que sur avis médical, en respectant la posologie et la durée du traitement.

LES PRINCIPAUX ANTIBIOTIQUES

Les principaux antibiotiques

LES BÊTA-LACTAMINES

Il s’agit des pénicillines et des céphalosporines (identifiées respectivement par le suffixe -cilline et le préfixe cef- de leur DCI).
La courte demi-vie d’élimination des bêta-lactamines (exceptée la ceftriaxone) impose 2 à 6 administrations par jour selon les molécules, la voie d’administration et les indications thérapeutiques. Leur élimination rénale nécessite une adaptation de posologie en cas d’insuffisance rénale, chez le prématuré et
chez le sujet âgé.
Les céphalosporines sont habituellement classées en fonction de caractéristiques, spectre d’activité, résistance aux bêtalactamases, ainsi que de la date de leur commercialisation, en céphalosporines de première (C1G), de deuxième (C2G) et de troisième (C3G) générations. Les C3G sont à l’origine de l’émergence de bactéries résistantes productrices de bêtalactamase à spectre élargi (BLSE).

PRINCIPAUX EFFETS INDÉSIRABLES

-  Manifestations allergiques : urticaire, œdème de Quincke, choc anaphylactique.
-  Syndromes d’hypersensibilité cutanée (type Lyell ou Stevens-Johnson) parfois associés à des signes viscéraux (DRESS).
-  Troubles gastro-intestinaux plus fréquents avec les céphalosporines et lorsque l’amoxicilline est associée à l’acide clavulanique.

PRINCIPALES INTERACTIONS

-  Les pénicillines majorent la toxicité hématologique du méthotrexate par diminution de son élimination urinaire (association déconseillée).
-  Le risque de réactions cutanées sous amoxicilline est accru si le patient est traité par l’allopurinol (interaction à prendre en compte).
-  Certaines céphalosporines diminuent le métabolisme des AVK (renforcer les contrôles d’INR).


LES CYCLINES

Les cyclines, pour lesquelles de nombreuses bactéries ont développé des mécanismes de résistance, restent néanmoins des molécules présentant un intérêt pour les infections à Chlamydiae, les borrélioses, les spirochétoses, l’acné, le paludisme.

PRINCIPAUX EFFETS INDÉSIRABLES

-  Photosensibilisation.
-  Œsophagites.
-  Dépôts dentaires qui fragilisent l’émail et peuvent provoquer une dyschromie chez l’enfant (d’où une contre-indication chez la femme enceinte et l’enfant avant l’âge de 8 ans).

PRINCIPALES INTERACTIONS

-  L’association des cyclines aux rétinoïdes est contre-indiquée (risque d’hypertension intracrânienne).
-  La prise simultanée de sels de Fe, Ca, Zn diminuent l’absorption intestinale des cyclines par chélation (produits laitiers, topiques gastro-intestinaux...).
-  La doxycycline est inactivée par les anticonvulsivants inducteurs enzymatiques.
-  Les anticoagulants oraux peuvent voir leur effet augmenté (renforcer la surveillance).


LES FLUOROQUINOLONES

L’adjonction d’un atome de fluor aux quinolones a permis d'augmenter l'activité antibactérienne. Les fluoroquinolones diffusent dans tous les tissus et présentent un spectre d’activité très large. Elles ont été très longtemps largement utilisées et sont devenues à l’origine de l’émergence de résistance.

PRINCIPAUX EFFETS INDÉSIRABLES

-  Photosensibilisation.
-  Arthropathies et tendinites (voire rupture du tendon d’Achille), imposant l’arrêt du traitement.
-  Troubles psychiatriques, baisse du seuil épileptogène.
-  Allongement de l’intervalle QT avec un risque d’arythmie (principalement avec la moxifloxacine).

PRINCIPALES INTERACTIONS

-  Interaction avec les cations métalliques (sels de Fe, Zn, Mg, Ca) qui diminuent l’absorption digestive des fluoroquinolones.
-  La moxifloxacine et la ciprofloxacine interagissent avec les médicaments hypokaliémiants et torsadogènes.
-  Diminution du métabolisme des AVK (renforcer les contrôles d’INR).


LES MACROLIDES ET APPARENTÉS

Ils sont identifiés par leur DCI en –mycine. Ils sont métabolisés par voie hépatique. Tous les macrolides, sauf la spiramycine, sont inhibiteurs du cytochrome P450 3A4, principalement la clarithromycine, l’érythromycine.

PRINCIPAUX EFFETS INDÉSIRABLES

Hormis de fréquents troubles digestifs et un risque d’atteintes hépatiques réversibles, les macrolides font partie des antibiotiques les mieux tolérés.
-  Allongement de l’espace QT.

PRINCIPALES INTERACTIONS

A l’exception de la spiramycine, les macrolides interfèrent sur le métabolisme de nombreux médicaments (dérivés ergotés, statines et colchicine, AVK…). Eviter l’association aux médicaments torsadogènes (association contre-indiquée notamment avec la clarithromycine, la spiramycine, la josamycine et l’érythromycine IV).


LES NITRO-IMIDAZOLÉS

Les dérivés imidazolés possèdent uniquement une activité antifongique ou antiparasitaire. L'addition d'un substituant nitro confère une activité antibactérienne ciblée spécifiquement sur les bactéries anaérobies.

PRINCIPAUX EFFETS INDÉSIRABLES

-  Effet antabuse.
-  Nausées, diarrhées, glossite et dysgueusie.
-  Coloration brune des urines.
-  Vertiges et troubles visuels transitoires.

PRINCIPALES INTERACTIONS

-  L’association du métronidazole au disulfirame est déconseillée (risque de bouffées délirantes).
-  Le métronidazole diminue le métabolisme des AVK (renforcer les contrôles d’INR).


LES SULFAMIDES

Ils sont identifiés par le préfixe sulfa- de leur DCI. Le sulfaméthoxazole est toujours associé à un autre antibiotique, le triméthoprime, pour une action synergique sur la synthèse des folates.

PRINCIPAUX EFFETS INDÉSIRABLES

-  Troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhées.
-  Manifestations cutanées : photosensibilisation, rash cutané, syndrome de Lyell ou de Stevens-Johnson.
Le risque d’allergie est croisé avec les sulfamides hypoglycémiants.
-  Hématotoxicité : leuconeutropénie et thrombopénie.
-  Atteintes rénales du fait d’une cristallurie, nécessitant une bonne hydratation pendant le traitement.
-  Le cotrimoxazole passe dans le lait maternel et peut provoquer une carence en acide folique chez le nourrisson.

PRINCIPALES INTERACTIONS

-  Les sulfamides sont des médicaments à forte affinité pour les protéines plasmatiques, susceptibles de déplacer les AVK (risque hémorragique) et la phénytoïne de leurs liaisons à l’albumine.
-  L’association du cotrimoxazole (sulfaméthoxazole + triméthoprime) au méthotrexate est contre-indiquée en raison d’un risque d’augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate par diminution de son élimination rénale et addition d’effets inhibiteurs sur la synthèse d’acide folique.


LES AMINOSIDES

Les aminosides ont une DCI se terminant en –micine ou –mycine. Leur biodisponibilité après administration orale étant très faible, ils sont principalement utilisés par voie injectable ou locale. Ils sont éliminés par voie rénale.

PRINCIPAUX EFFETS INDÉSIRABLES

-  Ototoxicité, dose-dépendante, avec atteinte vestibulaire réversible et cochléaire irréversible, provoquant une baisse de l’audition.
-  Par voie systémique (streptomycine à l’hôpital), néphrotoxicité pouvant mener à une insuffisance rénale aiguë.

PRINCIPALES INTERACTIONS

Le risque d’effets indésirables est majoré par l’association à d’autres ototoxiques (amphotéricine B intraveineuse, ciclosporine, cisplatine).

PRÉVENIR L’IATROGÉNIE

Les questions à se poser lors de la dispensation d’antibiotiques

QUEL EST LE PROFIL DU PATIENT ?

Quel est le profil du patient ?
Enfants : les cyclines (< 8 ans) et les fluoroquinolones (en période de croissance) ne doivent pas être utilisées.
Femmes enceintes ou allaitantes : les cyclines sont contre-indiquées à partir du 2e trimestre. Vérifier la sécurité d’emploi des antibiotiques au cours de la grossesse et de l’allaitement sur les RCP et auprès du CRAT (lecrat.fr).
Patient insuffisant rénal : les posologies doivent être adaptées en particulier sous bêta-lactamines, sulfamides antibactériens et fluoroquinolones.
Patients ayant des antécédents d’effets indésirables : rechercher un antécédent d’allergie en particulier aux bêta-lactamines et aux sulfamides ou d’une tendinopathie sous quinolones.

LE PATIENT EST-IL SENSIBILISÉ AUX PRINCIPAUX EFFETS INDÉSIRABLES ?

Le patient est-il sensibilisé aux principaux effets indésirables ?
– Une diarrhée est fréquente sous antibiotique. Consulter si elle devient gênante ou dure longtemps. Ne pas stopper la diarrhée par un ralentisseur du transit.
– Rester vigilant à l’apparition de douleurs musculaires inhabituelles sous fluoroquinolones pendant le traitement et plusieurs semaines après.
– Pour éviter tout risque de photosensibilisation, se protéger du soleil sous cyclines, quinolones et sulfamides.
– La survenue de toute éruption cutanée sous antibiotiques , faisant évoquer une allergie ou une hypersensibilité médicamenteuse, doit être signalée au médecin.

&NDASH;  LES ANTIBIOTIQUES PEUVENT DÉSÉQUILIBRER LA FLORE VAGINALE ET ÊTRE À L’ORIGINE DE VALVULOVAGINITES.

– Les antibiotiques peuvent déséquilibrer la flore vaginale et être à l’origine de valvulovaginites.
- Une baisse de l’audition et des vertiges peuvent survenir après la prise d’aminosides ou d’érythromycine, ototoxiques.
- En raison d’un risque d’agranulocytose sous cotrimoxazole, consulter sans délai en cas de fièvre ou de tout signe infectieux.

LES ANTIBIOTIQUES INTERAGISSENT-ILS AVEC LES AUTRES TRAITEMENTS DU PATIENT ?

Les antibiotiques interagissent-ils avec les autres traitements du patient ?
– La prise d’AINS et de tout médicament exposant à un risque d’insuffisance rénale doit être évitée avec les fluoroquinolones, les aminosides et les sulfamides antibactériens.
– Les antibiotiques peuvent perturber l’équilibre thérapeutique des antivitamines K. Un suivi de l’INR rapproché est nécessaire.
– L’association des cyclines aux rétinoïdes est contre-indiquée (risque d’hypertension intracrânienne).
– Les topiques intestinaux diminuent l’absorption intestinale des cyclines et fluoroquinolones.
– Hormis la spiramycine, les macrolides peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de certains médicaments, par inhibition du cytochrome P450 3A4.
– Les macrolides (notamment la clarithromycine, la spiramycine, la josamycine et l’érythromycine IV) sont contre-indiqués ou déconseillés avec les médicaments torsadogènes.

À DIRE AUX PATIENTS

À dire aux patients
– Un antibiotique ne doit pas être pris sans un avis médical. Bien respecter la posologie et la durée du traitement.
– Signaler au médecin la survenue d’éruption cutanée ou d’œdème au cours d’un traitement antibiotique. Appeler les urgences en cas d’œdème des voies respiratoires.
– Ne pas consommer d’alcool sous nitro-imidazolés et pendant environ 5 demi-vies (effet antabuse).
– Limiter la pratique du sport sous quinolones.
– Eviter les produits laitiers avec les cyclines et les fluoroquinolones. S’hydrater suffisamment sous pénicilline pour éviter les cristalluries. Prendre les cyclines au milieu d’un repas avec un grand verre d’eau, au moins une heure avant le coucher pour limiter le risque d’œsophagite.

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