Dans le traitement de l’hépatite C chronique
Expertise
Nouvelle molécule
Auteur(s) : YOLANDE GAUTHIER
INDICATION
Traitement de l’hépatite C chronique chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans.
POSOLOGIE
Un comprimé une fois par jour, à prendre avec ou sans nourriture. En raison de son goût amer, ne pas croquer ni écraser le comprimé.
La durée de traitement recommandée est de 12 ou 24 semaines selon le génotype du virus, la présence d’une cirrhose, le statut vis-à-vis d’une transplantation hépatique, la co-administration de ribavirine ou l’échec d’un précédent traitement.
CONTRE-INDICATIONS
Hypersensibilté à l’un des composants. Harvoni contient un colorant azoïque (E110) qui peut provoquer des réactions allergiques. Il contient également du lactose contre-indiquant son emploi chez les patients qui présentent une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose/galactose.
Co-administration avec la rosuvastatine : risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse lié à l’augmentation significative de la concentration de la statine.
Co-administration avec des médicaments inducteurs puissants de la P-gp (rifampicine, millepertuis, carbamazépine, phénobarbital...) : risque de perte d’efficacité d’Harvoni.
GROSSESSE ET ALLAITEMENT
L’utilisation d’Harvoni pendant la grossesse est à éviter.
Harvoni ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
En cas d’association à la ribavirine, les patientes en âge de procréer ou leurs partenaires masculins doivent utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement et les 4 mois qui suivent son arrêt. Les patients masculins ou leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par ribavirine et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt.
EFFETS INDÉSIRABLES
Une fatigue et des maux de tête sont très souvent observés pendant le traitement. Un rash cutané a aussi été fréquemment rapporté.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
L’amiodarone sera utilisé avec Harvoni seulement en cas d’intolérance ou de contre-indication aux autres traitements anti-arythmiques (risque de bradycardie sévère et de troubles de la conduction, nécessitant une surveillance étroite).
La co-administration avec des inducteurs modérés de la P-gp (oxcarbazépine) n’est pas recommandée (risque de diminution des concentrations plasmatiques d’Harvoni).
Les inhibiteurs de la pompe à protons à des doses comparables à 20 mg d’oméprazole peuvent être pris en même temps qu’Harvoni, mais pas avant.
SURVEILLANCE PARTICULIÈRE
Le dépistage du virus de l’hépatite B (VHB) doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement, en raison du risque de réactivation du VHB chez les personnes coinfectées par le VHB/VHC.
DITES-LE AU PATIENT
- En cas d’oubli d’une dose datant de moins de 18 heures, prendre le comprimé oublié le plus tôt possible et prendre la dose suivante comme prévu. Si l’oubli date de plus de 18 heures, attendre et prendre la dose suivante comme prévu.
- Une surveillance étroite de l’INR est recommandée chez les patients traités par AVK, en raison de modifications de la fonction hépatique.
FICHE TECHNIQUE
Gilead : 01 46 09 41 00
Les prix sont mentionnés hors honoraires de dispensation.
L’AVIS DE LA HAS
- Amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV)
- Population cible estimée à 114 000 patients
DÉLIVRANCE
• Liste I
• Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en gastro-entérologie et hépatologie, en médecine interne ou en infectiologie.
L’HÉPATITE C
Qu’est-ce que c’est ?
L’hépatite C est une maladie virale dont la transmission se fait essentiellement par voie sanguine. Le mode de contamination le plus fréquent est la toxicomanie intraveineuse et nasale, les autres voies de transmission (sexuelle, materno-fœtale lors de l’accouchement ou l’exposition accidentelle au sang) étant plus rares. En dehors de ces comportements, différents facteurs de risque sont identifiés : pays d’origine à forte prévalence du virus de l’hépatite C, infection par le VIH et précarité sociale. L’infection aiguë, le plus souvent asymptomatique, évolue soit vers une guérison spontanée dans un délai de six mois (15 à 35 % des cas), soit vers la chronicité (65 à 85 % des cas). L’infection chronique se manifeste par des symptômes : - hépatiques allant de la fibrose à la cirrhose, avec un risque de cirrhose compris entre 15 et 30 % après 20 ans d’évolution de la maladie ; - extrahépatiques (fatigue, syndrome sec…).
Quels sont les différents génotypes du VHC ?
Le virus de l’hépatite C, dont le génome est un ARN, présente une grande variabilité génétique. Les fréquences des 7 génotypes majeurs identifiés varient en fonction de la localisation géographique. En France, les génotypes 1a et 1b sont les plus fréquents, représentant 61 % des cas. Le génotype 3 qui concerne 19 % des patients en France est associé à un risque plus élevé de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire. Les autres génotypes, 2 (9 %), 4, (9 %), 5 (2 %) et 6 (moins de 1 %) sont plus rares en France.
PHARMACOLOGIE
1 COMMENT AGIT LE MÉDICAMENT ?
Le sofosbuvir est un inhibiteur pangénotypique de l'ARN polymérase ARN-dépendante NS5B du virus de l’hépatite C (VHC), essentielle à sa réplication. Cette prodrogue d'un nucléotide subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l'uridine triphosphate qui peut être incorporé dans l'ARN viral par la polymérase NS5B et agit comme « terminateur » de chaîne, bloquant donc son élongation.Le lédipasvir est un inhibiteur du complexe de réplication virale NS5A.
2 SON ACTION EST-ELLE ORIGINALE ?
Le sofosbuvir est également commercialisé isolément (Sovaldi). D’autres anti-VHC partagent son mode d’action, comme le dasabuvir (Exviera).Il existe désormais de nombreux autres inhibiteurs NS5A, très généralement inclus dans une association fixe, comme par exemple le daclatasvir (Daklinza), l'elbasvir (in Zepatier), l'ombitasvir (in Viekirax), le pibrentasvir (in Maviret) ou le velpatasvir (in Epclusa).
3 QUEL EST LE VERDICT DES ÉTUDES CLINIQUES ?
L’efficacité et la tolérance de l’association sofosbuvir + lédipasvir (Harvoni) ont été évaluées par la Haute Autorité de santé (2015) au vu de 3 études cliniques de phase III non contrôlées, ouvertes, réalisées chez des patients infectés par un VHC de génotype 1 avec une maladie hépatique compensée. Dans tous les cas, le critère principal de jugement était la réponse virologique soutenue (RVS) définie par un ARN du VHC < 25UI/ml, 12 semaines après la fin du traitement.L’étude ION-1, sur 865 sujets non cirrhotiques et cirrhotiques naïfs de traitement, a montré que la réponse au traitement par sofosbuvir + lédipasvir ± ribavirine était identique, que les patients bénéficient de 12 ou de 24 semaines de traitement, avec un taux de rechute très faible et sans que la réponse soit influencée par l’utilisation de la ribavirine.
L’étude ION-3 a inclus 647 patients non-cirrhotiques également naïfs suivis 8 semaines (avec ou sans ribavirine) versus 12 semaines (sans ribavirine) : ici aussi, la réponse a été comparable, mais avec un taux de rechute supérieur lorsque la durée du traitement était abaissée à 8 semaines, indépendamment de l’adjonction ou non de ribavirine.
L’étude ION-2, chez 440 sujets cirrhotiques ou non-cirrhotiques en échec d’un précédent traitement (peginterféron + ribavirine ± inhibiteurs de la protéase du VHC : bocéprévir/télaprévir), a montré qu’un traitement court (12 semaines) est associé à une moindre réponse virologique qu’un traitement prolongé sur 24 semaines. Tous les sujets ont quasi atteint une RVS 12 à 24 semaines, y compris les cirrhotiques compensés.
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