Dans le traitement de l’hépatite C
Expertise
Nouvelle molécule
Auteur(s) : ANNE DROUADAINE
INDICATION
Maviret est indiqué chez l’adulte dans le traitement de l’infection chronique par le virus de l’hépatite C.
Posologie
La dose recommandée est de 3 comprimés une fois par jour avec de la nourriture, soit une dose de 300 mg de glécaprévir et 120 mg de pibrentasvir. Les comprimés doivent être avalés entiers. Ne pas les mâcher, les écraser ou les casser avant l’administration.
La durée du traitement varie de 8 à 16 semaines selon le génotype, l’échec à un précédent traitement et la présence ou non d’une cirrhose.
L’utilisation de Maviret n’est ni recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ni chez les patients préalablement traités par un inhibiteur de la protéine NS3/4A et/ou un inhibiteur de la NS5A (cf page 20).
CONTRE-INDICATIONS
Hypersensibilité au glécaprévir, au pibrentasvir ou à un excipient (présence de lactose contre-indiquant Maviret en cas d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose).
Insuffisance hépatique sévère.
Coadministration avec des spécialités contenant de l’atazanavir, avec l’atorvastatine, la simvastatine, le dabigatran étexilate, les médicaments contenant de l’éthinylestradiol (contraceptifs, y compris anneaux vaginaux et comprimés), les inducteurs puissants de la glycoprotéine P (P-gp) et du CYP3A (rifampicine, carbamazépine, millepertuis, phénobarbital…).
GROSSESSE ET ALLAITEMENT
Maviret n’est pas recommandé pendant la grossesse.
Concernant l’allaitement, la décision doit être prise entre une interruption de celui-ci ou du traitement par Maviret en évaluant le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
EFFETS INDÉSIRABLES
Céphalées et fatigue ont été très fréquemment rapportées.
Des nausées, des diarrhées et une asthénie sont également fréquentes.
Fatigue et prurit ont été les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Le glécaprévir et le pibrentasvir sont des substrats et des inhibiteurs de la P-gp, de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) et du polypeptide de transport des anions organiques (OATP) 1B1/3. Un ajustement de la posologie peut être nécessaire en cas d’administration concomitante de substrats de la P-gp, BCRP ou OATP 1B1/3.
Les inducteurs puissants de la P-gp et du CYP3A sont contre-indiqués en raison du risque de réduction de l’effet thérapeutique de Maviret. La co-administration d’inducteurs modérés (oxcarbazépine, eslicarbazépine, crizotinib) n’est pas recommandée.
L'administration concomitante de Maviret avec des produits contenant de l'éthinylestradiol ou l’atazanavir est contre-indiquée, en raison du risque d'élévation du taux d'ALAT.
SURVEILLANCE
Un dépistage du virus de l’hépatite B doit être réalisé avant l’initiation du traitement en raison d’un risque de réactivation du VHB. Une surveillance doit particulièrement être effectuée pour les patients co-infectés par le VHB et le VHC.§
DITES-LE AU PATIENT
- En cas de vomissements dans les 3 heures suivant la prise, une dose supplémentaire de Maviret doit être administrée. Si les vomissements surviennent plus de 3 heures après la prise, aucune dose supplémentaire n’est nécessaire.
- La prise d’oméprazole pendant le traitement n’est pas recommandée (risque de réduction de l’effet de Maviret).
- Une surveillance étroite de l’INR est recommandée chez les patients traités par AVK.
L’HÉPATITE C
Qu’est-ce que c’est ?
L’hépatite C est une maladie virale dont la transmission se fait essentiellement par voie sanguine. Le mode de contamination le plus fréquent est la toxicomanie intraveineuse et nasale, les autres voies de transmission (sexuelle, materno-fœtale lors de l’accouchement ou l’exposition accidentelle au sang) étant plus rares. En dehors de ces comportements, différents facteurs de risque sont identifiés : pays d’origine à forte prévalence du virus de l’hépatite C, infection par le VIH et précarité sociale. L’infection aiguë, le plus souvent asymptomatique, évolue soit vers une guérison spontanée dans un délai de six mois (15 à 35 % des cas), soit vers la chronicité (65 à 85 % des cas). L’infection chronique se manifeste par des symptômes hépatiques allant de la fibrose à la cirrhose, avec un risque de cirrhose compris entre 15 et 30 % après 20 ans d’évolution de la maladie, et extrahépatiques (fatigue, syndrome sec…).
Quels sont les différents génotypes du VHC ?
Le virus de l’hépatite C, dont le génome est un ARN, présente une grande variabilité génétique. Les fréquences des 7 génotypes majeurs identifiés varient en fonction de la localisation géographique. En France, les génotypes 1a et 1b sont les plus fréquents, représentant 61 % des cas. Le génotype 3 qui concerne 19 % des patients en France est associé à un risque plus élevé de cirrhose et de carcinome hépatocellulaire. Les autres génotypes, 2 (9 %), 4, (9 %), 5 (2 %) et 6 (moins de 1 %) sont plus rares en France.
FICHE TECHNIQUE
Abbvie : 01 45 60 13 00
Les prix sont mentionnés hors honoraires de dispensation.
L’AVIS DE LA HAS
• Service médical rendu important
• Amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV)
• Population cible estimée à 50 000 personnes
DÉLIVRANCE
- Médicament d’exception (en attente de parution au Journal officiel)
- Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en gastro-entérologie et hépatologie, en médecine interne ou en infectiologie
PHARMACOLOGIE
Denis Richard
1 COMMENT AGIT LE MÉDICAMENT ?
Maviret associe le glécaprévir au pibrentasvir, deux antiviraux d’action directe (AAD) pangénotypiques (actifs sur tous les génotypes du virus), ciblant deux étapes essentielles du cycle du virus de l’hépatite C (VHC).Le glécaprévir est un inhibiteur pangénotypique de la protéase NS3/4A du VHC, une enzyme nécessaire au clivage protéolytique de la polyprotéine codée du VHC.
Le pibrentasvir est un inhibiteur pangénotypique de la polymérase NS5A du VHC, une enzyme essentielle à la réplication de l'ARN viral et à l'assemblage des virions.
2 SON ACTION EST-ELLE ORIGINALE ?
Non, Maviret associe deux antiviraux dont le mécanisme d’action est commun à plusieurs médicaments déjà commercialisés à l’hôpital, tels notamment :- les inhibiteurs de la polymérase NS5A : daclatasvir (Daklinza), lédipasvir (dans Harvoni), velpatasvir (dans Epclusa), ombitasvir (dans Viekirax), elbasvir (dans Zepatier) ;
- inhibiteurs de la protéase NS3/4A : siméprévir (Olysio), paritaprévir (dans Viekirax), grazoprévir (dans Zepatier).
3 QUEL EST LE VERDICT DES ÉTUDES CLINIQUES ?
L’efficacité et la tolérance de Maviret ont été évaluées dans 4 études de phase III réalisées chez des patients atteints d’hépatite chronique C de génotypes 1 à 6, naïfs ou préalablement traités par interféron pégylé ± ribavirine (RBV) ou sofosbuvir + RBV ± interféron pégylé, avec ou sans cirrhose compensée :– une étude comparative (versus données historiques Viekirax + Exviera ± ribavirine ou Harvoni administrés pendant 12 semaines) chez des sujets de génotype 1 sans cirrhose (ENDURANCE 1), visant aussi à montrer la non-infériorité de Maviret administré pendant 8 semaines versus une administration sur 12 semaines ;
– une étude non comparative chez des sujets de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6, avec cirrhose compensée (EXPEDITION 1) ;
– une étude comparative chez des sujets de génotype 3, naïfs et sans cirrhose, versus sofosbuvir + daclatasvir (ENDURANCE 3) ;
– une étude non comparative chez des sujets de génotypes 1 à 6, ayant une insuffisance rénale sévère (EXPEDITION 4).
Le critère principal de jugement a été une réponse virologique soutenue définie par un ARN viral inférieur à la limite inférieure de quantification 12 semaines après la fin du traitement. Les taux de guérison virologique ont été supérieurs à 90 % dans toutes les études pour les divers groupes de traitement, avec 8 à 16 semaines de traitement et sans adjonction de RBV.
Outre son action puissante et pangénotypique, l’intérêt de Maviret est de réduire, sans adjonction de ribavirine, la durée du traitement à 8 semaines chez le sujet naïf et sans cirrhose, notamment de génotypes 2, 3, 4, 5 et 6 pour lequel la durée de traitement était d’au moins 12 semaines.
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