Les génériques

Ellie E., 73 ans, vient renouveler une ordonnance de fumarate de bisoprolol (Cardensiel) 10 mg émanant de son cardiologue. Elle en profite pour faire part de son inquiétude au pharmacien. Elle se demande si elle a eu le bon médicament le mois dernier, pendant ses vacances en Normandie. En effet, alors qu’elle était jusqu’alors réticente à la substitution, le pharmacien normand l’a convaincue de prendre le générique de son médicament. Mais en rentrant chez elle, elle a réalisé qu’il était indiqué « hémifumarate » et non « fumarate » de bisoprolol. Elle voudrait maintenant avoir son « vrai » médicament. Le pharmacien rassure la patiente.

ANALYSE DU CAS

Dans la composition des médicaments à base de bisoprolol, on trouve deux esters d’acide fumarique, quasi-identiques : le fumarate et l’hémifumarate. La différence vient de la proportion moléculaire d’acide fumarique et de bisoprolol engagée dans l’estérification. Il n’existe pas de différence de biodisponibilité entre le fumarate et l’hémifumarate de bisoprolol. La substitution entre les deux sels est donc possible.
Par ailleurs, deux groupes génériques existent pour le bisoprolol 10 mg : l’un pour la spécialité Cardensiel et l’autre pour la spécialité Détensiel. Cardensiel et Détensiel contiennent du fumarate de bisoprolol tandis que les spécialités génériques contiennent de l’hémifumarate ou du fumarate de bisoprolol.
Cardensiel et Détensiel diffèrent par leur indication et leur condition de prescription. Cette différence n’est pas justifiée par des particularités pharmacologiques, mais par des raisons réglementaires liées aux autorisations de mise sur le marché.
Cardensiel est indiqué dans le traitement de l’insuffisance cardiaque et doit être initialement prescrit par un spécialiste en cardiologie ou en médecine interne, en raison du risque de décompensation cardiaque en début de traitement. La prescription initiale doit ensuite être présentée à chaque délivrance.
Détensiel est indiqué dans l'hypertension artérielle et dans la prophylaxie des crises d'angor d'effort. Il peut être prescrit par tout médecin.
Un groupe générique a ainsi été créé pour chaque princeps correspondant à une indication spécifique. Il n’est donc pas possible de substituer de façon croisée les deux princeps. Les notices des spécialités et des génériques sont par ailleurs spécifiques de leur indication.
A noter cependant, le générique bisoprolol hémifumarate Sandoz appartient aux groupes génériques de Cardensiel et de Détensiel. Il peut être délivré quelle que soit l’indication.

ATTITUDE À ADOPTER

Le pharmacien indique à M^me E. que la différence chimique entre les deux sels de bisoprolol est mineure et que l’efficacité du traitement est identique. Il vérifie dans le dossier pharmaceutique de la patiente que le générique qui a été dispensé est bien dans le groupe générique du Cardensiel.
Il lui propose de lui délivrer un générique contenant du fumarate de bisoprolol afin de ne pas la troubler davantage.
Attention !
Lors de la dispensation de bisoprolol 10 mg, vérifier, en fonction de l’indication, dans quel groupe générique il doit être choisi (Cardensiel ou Détensiel).

Angelica, 73 ans, diabétique de type 2, est allée consulter son médecin pour une toux grasse. Elle vient à la pharmacie avec une ordonnance contenant notamment Rhinathiol (carbocistéine 5 %), sirop sans sucre, spécialité non remboursée. Le pharmacien lui propose un générique, moins cher, également indiqué « sans sucre ». Elle revient 2 heures plus tard. Après avoir lu la notice, elle a constaté que ce générique contient du saccharose et du glucose et s’en étonne…

ANALYSE DU CAS

Certaines spécialités contiennent un ou plusieurs excipients à effet notoire. On entend par excipient à effet notoire, tout excipient dont la présence peut nécessiter des précautions d’emploi pour certaines catégories de patients.
La liste des excipients à effet notoire et de leurs effets est mentionnée en annexe du Répertoire des génériques (sur le site de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé : ansm.sante.fr)
Concernant les excipients à effet notoire (EEN), les règles de substitution sont :
– En l’absence d’EEN dans le princeps, il est recommandé de choisir une spécialité générique dépourvue de tout EEN.
– Pour un princeps contenant un ou plusieurs EEN, il est recommandé de choisir une spécialité générique contenant le ou les mêmes EEN ou une spécialité partiellement ou totalement dépourvue de ces EEN.
– Cependant, la substitution d’un princeps par un générique, contenant un ou plusieurs EEN absent du princeps, est possible après interrogation du patient et vérification de l’absence de risque de survenue d’effets indésirables liés aux EEN.
Or, le générique pourtant indiqué « sans sucre » proposé à Angelica, diabétique, indique contenir du saccharose et du glucose, à éviter dans son cas.
Comme le princeps, la formulation du générique est bien sans sucre. Celui-ci est remplacé par de la saccharine sodique. Cependant, l’arôme caramel vanille est fabriqué avec du glucose, du fructose et du saccharose imposant la mention en tant qu’excipients à effet notoire sur l’emballage. Ces excipients se trouvent cependant en quantités infinitésimales et ne nécessitent aucune précaution d’emploi chez les patients diabétiques (voir page 10). Attitude à adopter
Après avoir pris des renseignements auprès du service d’information médicale du laboratoire commercialisant le générique, le pharmacien rassure la patiente.
Pour éviter tout problème ultérieur, le pharmacien en informe l’ensemble de l’équipe officinale.
Attention !
La présence d’excipients à effet notoire différents de ceux présents dans le princeps doit alerter et nécessite une vérification de l’absence de risques de survenue d’effets indésirables chez le patient.

Pamela E., 63 ans, hypertendue, débute un traitement par Coversyl (périndopril) 5 mg. La veille, elle est venue chercher son médicament. Un membre de l’équipe lui a délivré un générique. M^me E. revient ce matin : « Votre collègue a fait un peu vite hier et le générique qu’il m’a donné ne correspond pas à l’ordonnance : le dosage est à 4 mg alors que mon médecin m’a prescrit du 5 mg ».

ANALYSE DU CAS

Les spécialités actuellement commercialisées à base de périndopril, un inhibiteur de l’enzyme de conversion, contiennent différents sels de périndopril : arginine (dans Coversyl notamment), tert-butylamine et tosilate.
Le dosage du médicament peut être différent en fonction du sel utilisé, mais correspond à la même quantité de périndopril actif. Ainsi, les dosages à 2,5 mg, 5 mg et 10 mg de périndopril arginine ou tosilate correspondent respectivement à 2 mg, 4 mg et 8 mg de périndopril tert-butylamine.
Au moment de sa commercialisation, Coversyl était composé de périndopril tert-butylamine. En 2009, une nouvelle formulation de Coversyl a été mise sur le marché à base de périndopril arginine, améliorant la stabilité du produit. Ce changement a induit une modification des dosages. Cependant, la substitution de Coversyl par des génériques contenant du périndopril tert-butylamine reste possible.
Par ailleurs, le groupe générique de Coversyl est soumis au tarif forfaitaire de responsabilité (TFR). Le prix du princeps a été aligné sur le TFR et est donc identique au prix des génériques.

ATTITUDE À ADOPTER

Le pharmacien rassure M^me E. Si elle le souhaite, un générique au même dosage que Coversyl pourra lui être délivré le mois prochain.
À retenir
Le dosage des spécialités à base de périndopril peut être différent en fonction du sel utilisé (arginine, tosilate et tert-butylamine), mais il correspond à la même quantité de périndopril actif. Les spécialités sont donc substituables.

Elena, préparatrice de retour de congé maternité, est chargée ce matin de ranger la commande. Par habitude, elle place les boîtes de collyre Xalatan, latanoprost, au réfrigérateur à côté de ses génériques. L’après-midi, elle se rend compte que Xalatan a été déplacé dans un tiroir. Elle interroge ses collègues.

ANALYSE DU CAS

Depuis novembre 2016, la spécialité Xalatan, collyre à base de latanoprost, ne nécessite plus d’être conservée au réfrigérateur avant ouverture et peut être stockée à température ambiante (< 25° C). Cette modification est liée à un changement du pH de la solution.
La réfrigération accidentelle de la nouvelle formulation de Xalatan est sans conséquence sur la qualité, l’efficacité ou la tolérance du produit.
Les génériques de latanoprost ne sont pas concernés par cette modification des conditions de conservation et doivent être placés au réfrigérateur avant ouverture, puis, après ouverture, à température ambiante pendant 4 semaines maximum.
Des divergences dans les conditions de conservation entre princeps et génériques existent et peuvent parfois conduire à une dégradation du produit. De la même façon, la durée de conservation de produits au sein d’un même groupe générique peut varier. Par exemple, la poudre pour suspension buvable d’amoxicilline se conserve 7 jours après reconstitution pour Clamoxyl ou amoxicilline Cristers et 14 jours pour amoxicilline Biogaran.

ATTITUDE À ADOPTER

Les collègues d’Elena lui expliquent les modifications dans le mode de conservation du collyre. Ils conviennent de rédiger une procédure sur ce point.
à retenir
Les médicaments au sein d’un même groupe générique peuvent avoir des conditions et une durée de conservation différentes. En alerter les patients pour éviter tout risque de dégradation du produit.

Sue, 42 ans, est traitée à l’hôpital depuis 2 mois pour un cancer du sein et doit commencer une nouvelle cure de chimiothérapie. Pour prévenir les nausées et vomissements, le médecin a prescrit Zophren (ondansétron) 4 mg, lyophilisat oral. Le préparateur lui propose de substituer avec le générique Sétofilm. Sue s’étonne : « Ça ne ressemble pas du tout au Zophren. C’est la même chose ? »

ANALYSE DU CAS

Il est généralement admis que les différentes formes pharmaceutiques orales sont considérées comme une même forme pharmaceutique. Ceci à condition que la forme orale libère le principe actif immédiatement et non de façon prolongée.
Dans le cas présent, les deux formes d’ondansétron sont à libération immédiate et la substitution peut être réalisée. En outre, en cas de doute, le préparateur peut vérifier dans le Répertoire des génériques que les deux spécialités sont bien inscrites au sein du même groupe générique.
Les formes galéniques des génériques peuvent parfois présenter des avantages par rapport au princeps. Par exemple, l’ondansétron sous forme de film orodispersible est particulièrement adapté en cas de risque de fausse route et pour les patients ayant des difficultés à avaler (personnes âgées, enfants).

ATTITUDE À ADOPTER

Le préparateur rassure Sue sur l’équivalence des deux formes.
Il précise le mode d’utilisation : placer le film sur la langue, le laisser se désintègrer pendant quelques secondes dans la salive puis l’avaler.
à retenir
Les formes galéniques orales à libération immédiate sont considérées comme interchangeables dans le cadre de la substitution par des génériques.

Edgar R., 63 ans, souffre d’hypertrophie bénigne de la prostate traitée par Omexel comprimé LP 0,4 mg (tamsulosine). Il vient renouveler son traitement : « Durant mes vacances, on m’a délivré des gélules à la place des comprimés. J’avoue que je préfère ... ».

ANALYSE DU CAS

Les formes orales (comprimés, gélules...) d’un principe actif sont généralement considérées comme bioéquivalentes, si elles sont à libération immédiate.
Par ailleurs, la substitution ne peut avoir lieu que si les spécialités concernées sont inscrites au sein du même groupe générique.
Les gélules de tamsulosine (Omix, Josir et génériques) contiennent des microgranules qui libèrent de façon progressive la tamsulosine. L’absorption est diminuée au moment des repas, mais peut être rendue uniforme par la prise régulière à la fin du petit déjeuner.
Pour les comprimés à libération prolongée (Omexel, Mecir et génériques), la biodisponibilité du principe actif n’est pas affectée par la prise de nourriture.
Les deux formes galéniques présentent ainsi une biodisponibilité différente.
Ils figurent dans deux groupes génériques différents et ne sont donc pas substituables.

ATTITUDE À ADOPTER

Le pharmacien explique à M. R. que les gélules n’auraient pas dû lui être délivrées. Le tamsulosine contenu dans les comprimés et les gélules ne pénètre pas de la même façon dans l’organisme.
Il lui conseille d’en informer son médecin et de lui indiquer sa préférence pour les gélules, afin d’envisager une modification de prescription.
Attention !
Les comprimés et gélules de tamsulosine ne sont pas substituables. Leur biodisponibilité n’est pas équivalente.

John E., 55 ans, asthmatique et diabétique, vient pour un renouvellement de son ordonnance comprenant Ventoline 100 µg, Aerius 5 mg et Glucophage 850 mg. Se rapportant à la dernière dispensation, Max, l’étudiant en pharmacie, sort les produits : Ventoline, desloratadine et metformine. Monsieur E. l’interpelle : « Vous savez, vous pouvez me mettre aussi le générique pour la Ventoline. Il doit bien exister maintenant ! Ça fait au moins 20 ans que j’en prends ». Max va chercher un spray de salbutamol et demande une validation pour cette substitution au pharmacien.

ANALYSE DU CAS

Les médicaments administrés par voie inhalée à l’aide d’un dispositif ne sont pas inscrits au Répertoire des génériques et ne sont donc pas encore substituables en France.
La particularité de ces spécialités est d’être associées à un dispositif d’inhalation dont les caractéristiques peuvent avoir une incidence directe sur le traitement du patient.
Un amendement, déposé en 2014, vise à créer des règles spécifiques de substitution pour les médicaments administrés par voie inhalée à l’aide d’un dispositif ainsi que pour les médicaments biologiques. Elle définit les conditions de substitution : absence de mention « non substituable », en initiation de traitement ou en continuité d’un traitement déjà initié, et information du médecin prescripteur que le pharmacien réalise une substitution.
Les conditions de substitution de ces médicaments ainsi que les modalités d’information du prescripteur doivent être précisées par décret en Conseil d’Etat. Par ailleurs, ces médicaments administrés par voie inhalée à l’aide d’un dispositif et biologiques ne sont pas inscrits au Répertoire des génériques.
Ainsi, la substitution n’est actuellement pas réalisable par les pharmaciens.
Les conditions requises pour qu’un nouveau traitement inhalé puisse revendiquer une équivalence thérapeutique avec un produit de référence ont été fixées par l’Agence européenne du médicament. Ainsi, le nouveau médicament inhalé doit se présenter sous la forme d’un dispositif identique en ce qui concerne la manipulation. Il doit contenir le même principe actif, sous une forme identique au médicament de référence (poudre, suspension…) et ayant les mêmes propriétés de dissolution. La distribution de la taille des particules doit être équivalente, tout comme le ressenti du patient (goût, sensation…). Enfin, le volume nécessaire de l’inspiration pour un dépôt pulmonaire efficace ne doit pas varier de plus de 15 % entre le médicament générique et le médicament de référence.

ATTITUDE À ADOPTER

Le pharmacien explique à Monsieur E. que les médicaments inhalés, comme son traitement contre l’asthme, ne sont pas encore substituables en France.
Un laboratoire génériqueur commercialise des spécialités de dispositifs pour inhalation avec la même composition que les produits princeps mais ils ne sont pas actuellement considérés comme des génériques substituables.
Des discussions sont en cours au sein des autorités de santé pour envisager cette substitution.
À retenir
Les médicaments inhalés à l’aide d’un dispositif ne peuvent pas encore être substitués, mais cette possibilité est en cours de discussion. Elle pourrait alors être effectuée à l’initiation du traitement et après information du prescripteur.
lA problématique particulière des biosimilaires

• Un médicament biosimilaire est similaire à un médicament biologique (substance produite à partir d’une cellule ou d’un organisme vivant ou dérivée de ceux-ci comme par exemple les vaccins, les anticorps monoclonaux, les facteurs de croissance… ) de référence qui a déjà été autorisé en Europe.

• Dès lors que le brevet d’un médicament biologique tombe dans le domaine public, un médicament biosimilaire peut être créé.

• Cependant, les médicaments biosimilaires ne peuvent être considérés comme des médicaments génériques. En effet, les caractéristiques des procédés de fabrication, des matières premières utilisées, des caractéristiques moléculaires et des modes d’action thérapeutique peuvent différer entre un médicament biologique de référence et un biosimilaire. La comparaison entre le médicament de référence et son biosimilaire supposé porte sur une analyse comparée des propriétés physico-chimiques et biologiques (qualité), pharmacodynamiques, toxicologiques (sécurité) mais aussi cliniques (efficacité et tolérance).

• Les produits biosimilaires ne sont pas substituables actuellement, en l’absence de groupes biologiques similaires et de décret d’application correspondant à l’article L-5125-23-3 de la loi de financement de la Sécurité Sociale 2017.

• En mai 2016, 21 spécialités biosimilaires étaient autorisées en Europe dont Ovaleap et Bemfola (biosimilaires de Gonal-F), Abasaglar (biosimilaire de Lantus) ou encore Zarzio et Nivestim (biosimilaires de Neupogen).

Mandy W., 57 ans, commence un traitement contre l’hypertension par Avlocardyl. Lors de la délivrance, le pharmacien lui explique : « Je vous mets le générique propranolol. Je vous marque le nom correspondant sur la boîte, ainsi que la posologie ». M^me W. rétorque : « Ah non, je ne veux surtout pas du générique, ça vient de Chine ! Et je ne suis pas sûre que mon médecin soit d’accord ! ».

ANALYSE DU CAS

Les matières premières des médicaments génériques, comme celles des médicaments d’origine, peuvent être fabriqués en Chine ou en Inde. Elles peuvent également provenir d’Europe ou d’autres pays hors Europe.
L’adresse du fabricant du médicament est inscrite sur la notice d’information à l’intérieur de la boîte.
Quel que soit son lieu de fabrication et la provenance des matières premières, le médicament – générique ou non – est soumis à la réglementation européenne et fait l’objet de contrôles. L’ANSM procède chaque année à environ 200 inspections d’établissements pharmaceutiques en France et à l’étranger. Entre 600 et 800 contrôles sur la qualité de fabrication des médicaments génériques sont également réalisés.

ATTITUDE À ADOPTER

Le pharmacien rassure M^me W. à propos de la qualité des génériques. Le générique qui lui est proposé est par ailleurs fabriqué en France. De plus, il lui explique que le princeps Avlocardyl n’est plus commercialisé par le laboratoire et que seuls les génériques sont désormais disponibles. Il lui propose de noter dans son dossier la marque du générique délivré afin d’assurer une continuité dans son traitement.
Il lui propose d’aller consulter le site du ministère de la Santé consacré aux génériques et notamment la rubrique questions-réponses pour mieux comprendre les génériques.
Il lui remet la brochure « Médicament générique, un traitement sûr et efficace » élaborée par l’Assurance maladie dans le cadre de la campagne d’information nationale sur les médicaments génériques.
À retenir
Entre 600 et 800 contrôles sur la qualité de fabrication des médicaments génériques sont réalisés à la demande de l’ANSM en France et à l’étranger.

LES RÈGLES DE LA SUBSTITUTION

Les règles de la substitution
Depuis le 1^er janvier 2015, tout prescripteur (médecin, chirurgien-dentiste, sage-femme) a l’obligation de prescrire en dénomination commune. La prescription doit comporter :
• le(s) principes actif(s) désigné(s) par sa (leur) dénomination commune (sauf exceptions : spécialités comportant plus de trois principes actifs, produits radiopharmaceutiques, médicaments homéopathiques et de phytothérapie, produits d’origine biologique, spécialités dont la composition variée comme certains contraceptifs)
• le dosage en principe(s) actif(s)
• la forme pharmaceutique et la voie d'administration.
- Le droit de substitution peut s’exercer au sein d’un même groupe entre :
• spécialité de référence et spécialité générique
• spécialités génériques.
- Au moment de la substitution, le pharmacien doit :
• mentionner sur l’ordonnance le nom du générique correspondant au princeps
• indiquer sur la boîte générique le nom de spécialité du princeps correspondant.
- La mention « non substituable » doit rester exceptionnelle. Elle doit être manuscrite et écrite en toutes lettres avant la dénomination du médicament.Elle s'applique à un médicament donné. Elle n’est donc pas recevable si :
• elle est imprimée
• elle est indiquée par le sigle NS
• elle concerne toute l’ordonnance.

Amanda, étudiante en pharmacie récemment arrivée dans l’officine, interpelle le titulaire : «  J’ai vu sur la base de données publique des médicaments de l’ANSM que la suspension pour pulvérisation nasale Nasonex est indiquée à partir de 3 ans. Mais quand je regarde le générique Teva, il est indiqué uniquement à partir de 6 ans. C’est un peu compliqué pour la substitution, non ? ». Le pharmacien explique la situation à Amanda.

ANALYSE DU CAS

En réalité, toutes les spécialités à base de mométasone en suspension nasale sont indiquées chez l’enfant dès 3 ans dans la rhinite allergique.
Au moment de la commercialisation du générique Teva, il existait une différence d’indication chez l’enfant avec le princeps, liée à la procédure d’octroi d’autorisation de mise sur le marché (AMM).
Nasonex a une AMM issue d’une procédure nationale (à partir d’un dossier élaboré uniquement pour la France) tandis que le générique Teva a été approuvé via une procédure européenne décentralisée permettant d’obtenir une AMM simultanément dans plusieurs états. Or, dans certains états, l’indication chez l’enfant est restreinte à 6 ans. Cette restriction a été conservée pour l’ensemble des autres pays.
Le laboratoire Teva a déposé en France une demande de modification de cette indication chez l’enfant (à partir de 3 ans), approuvée le 11 décembre 2015.
En pratique, le résumé des caractéristiques des produits, la notice et les conditionnements ont été modifiés. Cependant, les informations figurant sur la base de données publique des médicaments et dans certains logiciels de pharmacie ne sont pas encore à jour.

ATTITUDE À ADOPTER

La substitution de Nasonex par le générique mométasone Teva comme Sandoz est possible chez l’enfant dès l’âge de 3 ans dans le traitement de la rhinite allergique.
Le titulaire propose de rédiger une procédure qualité et d’apposer une étiquette mentionnant l’information dans le tiroir de rangement.
À retenir
Contrairement à ce qui peut être indiqué sur certaines bases de données, tous les génériques à base de mométasone en suspension nasale sont indiquées chez l’enfant dès 3 ans dans la rhinite allergique.

Un médicament générique peut être commercialisé lorsque le brevet d’un médicament (princeps) est tombé dans le domaine public. La durée de ce brevet est de 20 ans à compter du jour de dépôt de la demande. En pratique, la nouvelle formulation faisant ensuite l’objet de recherches et d’essais, le médicament, une fois commercialisé, n’est protégé par le brevet qu’une dizaine d’années.
La composition qualitative et quantitative en principe actif d’un générique est identique à celle du princeps, tout comme sa forme pharmaceutique (gélule et comprimé à libération immédiate sont considérés comme une même forme pharmaceutique).
Les excipients contenus dans le médicament générique et les procédés de fabrication peuvent être différents de ceux du princeps.

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Comme pour tout médicament, une demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) est déposée pour les médicaments génériques. Elle contient des données pharmaceutiques et biopharmaceutiques. En revanche, les données des études précliniques et cliniques ne sont pas exigées, le principe actif ayant déjà fait l’objet d’études lors de la demande d’AMM du princeps.
Le dossier biopharmaceutique apporte la preuve de l’efficacité et de la sécurité du médicament générique et comprend notamment l’étude de bioéquivalence.
La réglementation européenne admet une variation de principe actif entre le générique et le princeps de plus ou moins 5 % dans le produit fini. Cette variabilité n’est pas spécifique aux médicaments génériques. Elle existe aussi entre différents lots de fabrication des médicaments de référence.

LA BIOÉQUIVALENCE

Les études de bioéquivalence consistent à démontrer que la biodisponibilité du médicament générique est équivalente à celle du médicament de référence.
Les essais de bioéquivalence sont réalisés chez des volontaires sains (12 à 36 sujets), issus d’un groupe homogène (âge, sexe, corpulence, tabagisme, consommation d’alcool). Chaque sujet reçoit successivement le médicament générique et le médicament de référence (dans un ordre aléatoire) en respectant un temps de latence entre les deux prises.
Plusieurs prélèvements sanguins sont effectués afin de déterminer la concentration plasmatique en substance active au cours du temps. Les analyses permettent de déterminer des paramètres pharmacocinétiques : la concentration maximale observée dans le plasma (Cmax), le temps nécessaire pour atteindre cette concentration (Tmax) et l’aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques en principe actif reflétant la dose totale ayant atteint la circulation générale.
On compare les données obtenues pour le médicament princeps et le médicament générique.
Pour chaque médicament (princeps et générique), on effectue le calcul des moyennes de Cmax et d’ASC de l’échantillon puis on calcule le ratio générique/princeps de ces moyennes. On peut alors, à l’aide d’une formule mathématique, définir l’intervalle dans lequel les valeurs du ratio générique/princeps ont 9 chances sur 10 de se trouver, appelé intervalle de confiance à 90 % (IC 90).
Pour conclure à la bioéquivalence entre deux médicaments, l’intervalle de confiance du ratio générique/princeps doit être entièrement compris dans l’intervalle de bioéquivalence [80 % ; 125 %].
Cet intervalle de bioéquivalence a été défini au niveau international en considérant qu’une variation du ratio des moyennes jusqu’à 20 % n’a que peu de conséquences cliniques.
Pour les médicaments à marge thérapeutique étroite, l’écart entre les concentrations efficaces et toxiques étant faible, l’intervalle d’acceptation de la bioéquivalence est plus étroit [90,00 % ; 111,11 %].
Depuis 1999, le pharmacien est autorisé à substituer un médicament à celui prescrit, s’il figure dans le même groupe générique et que le médecin n’a pas exclu cette possibilité par l’apposition de la mention manuscrite « non substituable ».
Dans le cadre de la convention nationale entre l’Assurance maladie et les pharmaciens, la substitution est encouragée et des objectifs sont fixés annuellement. L’objectif actuel de taux de substitution fixé par les pouvoirs publics est de 86 %. Il atteint 83,4 %, en 2016.
Afin d’encourager la substitution par le pharmacien, la marge officinale, pour les médicaments génériques hors TFR, est calculée sur la base du prix du princeps. Ainsi, en valeur absolue, le pharmacien gagne au minimum la même marge avec le générique qu’avec le princeps, avec en plus des remises plus importantes sur les génériques.
Le dispositif du tiers payant est réservé aux patients acceptant la dispensation de génériques lorsqu’il en existe. En cas de refus, une avance des frais est alors demandée.
Il existe des exceptions au dispositif « tiers payant contre générique ». Dans les cas suivants, en cas de délivrance d’un princeps, le pharmacien peut faire bénéficier le patient de la dispense d’avance des frais : – certaines molécules dites « sensibles » : certains antiépileptiques (lamotrigine, lévétiracétam, topiramate, valproate de sodium, prégabaline et zonisamide), une hormone thyroïdienne, la lévothyroxine, la buprénorphine à haut dosage et un immunosuppresseur, le mycophénolate mofétil.
– pour les médicaments princeps dont le prix est inférieur ou égal à celui du générique, en fonction des caisses régionales d’Assurance maladie.
Dans le cadre de la convention nationale, les pharmaciens se sont engagés à assurer la stabilité de la dispensation des médicaments génériques utilisés dans le traitement de pathologies chroniques, en gardant autant que faire se peut une même marque de médicament générique. Chez les personnes âgées et/ou polymédiquées, pour lesquelles un changement de marque peut engendrer un risque de confusion, une vigilance est préconisée. Une liste de molécules concernées a été définie qui comprend : atorvastatine, aripiprazole, quétiapine, pravastatine, clopidogrel, montelukast, simvastatine, olanzapine, lercanidipine, escitalopram, ramipril, metformine, nébivolol, irbésartan, duloxétine, gliclazide, irbésartan + hydrochlorothiazide, valsartan, répaglinide.

LES OUTILS POUR COMMUNIQUER SUR LES GÉNÉRIQUES

Les outils pour communiquer sur les génériques
Le ministère de la santé et l’Assurance maladie ont lancé en septembre 2016 une campagne d’information sur les génériques, mettant à disposition des professionnels de santé différents outils* :
Dix affiches déclinés autour de différentes thématiques : efficacité-sécurité, qualité, enjeux économiques et sociétaux, pratique au quotidien…
Des fiches mémos destinées aux professionnels de santé et aux patient.
Dix vidéos pédagogiques (deux formats : 20 secondes et 1 minute 20)

LE PRIX EN QUESTION AU COMPTOIR

Le prix en question au comptoir
Une des questions récurrentes des patients est relative aux prix des médicaments génériques : « Pourquoi sont-ils moins chers ? Est-ce parce qu’ils sont moins qualitatifs ? Fabriqués en Asie ? En quoi l’arrivée des génériques fait faire des économies à la Sécurité sociale ? ».
Voici quelques éléments à apporter aux patients :
- Les fabricants de médicaments génériques n’ont pas de frais de recherche à rentabiliser. Leur coût de production est donc moins élevé.
- D’autre part, la réglementation des prix des médicaments génériques est très réglementée et impacte également le prix des médicaments princeps. Ainsi, à l’arrivée de médicaments génériques sur le marché, le prix du générique est inférieur de 60 % au prix du médicament princeps et le médicament princeps subit également une baisse de prix de 20 %. Après 18 mois, une seconde décote est appliquée automatiquement (– 12,5 % pour le princeps et – 7 % pour le générique).
Le TFR ou tarif forfaitaire de responsabilité est destiné à prendre en charge sur la base d’un tarif unique le princeps et les génériques. Il est instauré lorsque le taux de substitution d’un médicament est jugé trop faible : moins de 60 %, 65 %, 70 % et 80 % de substitution après respectivement 12, 18, 24 et 36 mois de commercialisation.
Lorsqu’il existe un TFR pour un groupe générique, le médicament délivré (princeps ou générique) est remboursé sur la base du prix du TFR. Ainsi, si un laboratoire décide de ne pas aligner le prix du médicament sur ce tarif, la différence de prix est à la charge du patient.
En pratique, le TFR concerne actuellement environ 2 600 spécialités (sur un peu plus de 14 000 spécialités remboursables).

LE RÉPERTOIRE DES GÉNÉRIQUES

Le répertoire des génériques
Cet outil facilite la prescription par le médecin et la substitution par le pharmacien en identifiant le médicament d’origine et l’ensemble des génériques correspondants au sein d’un même groupe.
Tous les médicaments génériques autorisés par l’ANSM sont inscrits dans ce Répertoire. Pour autant, ils ne sont pas tous systématiquement commercialisés.
Le Repertoire des génériques est disponible sur le site ansm.sante.fr, rubrique « Publications » puis « Listes et répertoires ».

LA SPÉCIALITÉ EST-ELLE SUBSTITUABLE ET QUEL EST SON GROUPE GÉNÉRIQUE ?

La spécialité est-elle substituable et quel est son groupe générique ?
Les spécialités princeps ne sont substituables que si elles sont inscrites au Répertoire des génériques. Les spécialités figurant dans le Répertoire des génériques sont classées par groupes. Chaque groupe comporte une ou des spécialités de référence et ses génériques. Le pharmacien n’est autorisé à substituer entre elles que les spécialités inscrites dans un même groupe. Ainsi : – Cardensiel 10 mg (indiqué dans l’insuffisance cardiaque) et Détensiel 10 mg (indiqué dans l’hypertension artérielle et la prévention des crises d’angor d’effort), contenant tous deux du fumarate de bisoprolol, appartiennent à deux groupes génériques distincts ; – les comprimés et gélules de tamsulosine appartiennent à deux groupes différents ; – il n’existe actuellement pas de groupe générique pour les spécialités contenant du paracétamol seul ; – les médicaments inhalés à l’aide de dispositifs et les médicaments biologiques ne sont pas substituables.

QUELLE EST L’INDICATION ?

Quelle est l’indication ?
Un princeps n’est pas toujours substituable dans toutes ses indications, par exemple Lyrica (prégabaline), substituable dans l’épilepsie et les troubles anxieux mais pas pour les douleurs neuropathiques ou encore Glivec (imatinib) non substituable dans les tumeurs stromales gastro-intestinales.

QUEL ÂGE A LE PATIENT ?

Quel âge a le patient ?
Chez les patients âgés de plus de 75 ans traités pour une maladie au long cours, il est recommandé de conserver la même marque de générique tout au long du traitement afin d’éviter les risques de confusion. Pour 19 molécules, un objectif de stabilité de dispensation des génériques a été fixé par l’Assurance maladie : atorvastatine, aripiprazole, quétiapine, pravastatine, clopidogrel, montelukast, simvastatine, olanzapine, lercanidipine, escitalopram, ramipril, metformine, nébivolol, irbésartan, duloxétine, gliclazide, irbésartan/hydrocholorothiazide, valsartan, répaglinide.

COMMENT LA SUBSTITUTION PEUT AMÉLIORER L’OBSERVANCE ?

Comment la substitution peut améliorer l’observance ?
Au sein d’un même groupe, les génériques présentent parfois une forme pharmaceutique (forme orale) ou un goût différents du princeps qui peut faciliter la prise par le patient et donc permettre d’améliorer l’observance, notamment : – les différents goûts des antibiotiques en sirop destinés aux enfants ; – la forme film d’ondansétron, préférable à la forme lyophilisat en cas de risque de fausse route ou lorsque le patient a des difficultés à avaler.

Y A-T-IL DES EXCIPIENTS À EFFET NOTOIRE ?

Y a-t-il des excipients à effet notoire ?
Lors de la substitution, la présence d’excipients à effet notoire différents de ceux présents dans le médicament prescrit doit alerter et nécessite une vérification de l’absence de risque de survenue d’effets indésirables chez le patient. La liste des excipients à effet notoire et de leurs effets est mentionnée en annexe du répertoire des génériques (disponible sur le site ansm.sante.fr).

QUELLES SONT LES MODALITÉS D’UTILISATION ?

Quelles sont les modalités d’utilisation ?
Les médicaments au sein d’un même groupe générique peuvent avoir des conditions et une durée de conservation, un mode de reconstitution ou un dispositif de mesure de dose différents. En alerter les patients pour éviter tout risque de dégradation du produit et de mésusage.