Les dyslipidémies - Le Moniteur des Pharmacies n° 3177 du 13/05/2017 - Revues - Le Moniteur des pharmacies.fr
 
Le Moniteur des pharmacies n° 3177 du 13/05/2017
 

Cahiers Formation du Moniteur

Ordonnance

Auteur(s) : CAHIER COORDONNÉ PAR  MAÏTENA TEKNETZIAN  ET  ALEXANDRA BLANC , PHARMACIENNES, SOUS LA RESPONSABILITÉ DE  FLORENCE BONTEMPS , DIRECTRICE SCIENTIFIQUE.  

ANALYSE D’ORDONNANCE 

UN ANTÉCÉDENT DE DOULEURS MUSCULAIRES SOUS STATINE

Le cas : Mme L., d’origine asiatique, est traitée depuis 10 ans par de l’énalapril 20 mg pour une HTA, et depuis quelques mois, par de la simvastatine 20 mg pour une hypercholestérolémie. Suite à des douleurs musculaires, le médecin a interrompu la statine puis l’a réintroduite à demi-dose. Deux mois après, la cible de LDL-c (low density lipoprotein) n’étant pas atteinte, le médecin ajoute à son traitement de l’ézétimibe.

RÉCEPTION DE L’ORDONNANCE


POUR QUI ?

Véronique L., âgée de 56 ans, pesant 50 kg.


PAR QUEL MÉDECIN ?

Le cardiologue qui suit Mme L., en ville.


L’ORDONNANCE EST-ELLE CONFORME À LA RÉGLEMENTATION ?

Oui. Mme L. présente par ailleurs au pharmacien la demande d’accord de prise en charge par l’Assurance maladie, requis lors de l’initiation de traitement. En l’absence de notification de refus dans un délai de 15 jours suivant la demande, la patiente peut considérer que le remboursement lui est accordé.


QUEL EST LE CONdiv DE L’ORDONNANCE ?


QUE SAVEZ-VOUS DE LA PATIENTE ?

Mme L. fume depuis longtemps et n’arrive pas à arrêter, malgré les conseils réitérés de son médecin et de son pharmacien. En parallèle au traitement hypocholestérolémiant, Mme L. suit un régime diététique. Six semaines environ après l’introduction de la simvastatine 20 mg, elle avait signalé des douleurs musculaires au pharmacien qui l’avait alors orientée vers son cardiologue. Au vu des résultats des CPK, celui-ci a décidé d’interrompre la simvastatine pendant 15 jours et l’a ensuite réintroduite à demi-dose, soit 10 mg.


QUEL ÉTAIT LE MOTIF DE LA CONSULTATION ?

Le rendez-vous chez le cardiologue était programmé par ce dernier à l’issue de la dernière consultation pour vérifier la bonne tolérance au nouveau dosage de statine et contrôler le bilan lipidique.


QUE LUI A DIT LE CARDIOLOGUE ?

Le médecin a vérifié qu’elle n’avait plus de douleurs musculaires. Mais le dosage de statine revu à la baisse n’a pas permis d’atteindre la valeur cible espérée. Le cardiologue ajoute donc l’ézétimibe.


VÉRIFICATION DE L’HISTORIQUE PATIENT ?

L’énalapril et la statine sont dispensés régulièrement.


LA PRESCRIPTION EST-ELLE COHÉRENTE ?


QUE COMPORTE LA PRESCRIPTION ?

Enalapril : il s’agit d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) qui exerce un effet vasodilatateur artériel permettant d’abaisser la résistance et la pression artérielles.
Simvastatine : il s’agit d’un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase, enzyme qui participe à la biosynthèse du cholestérol.
Ezétimibe : il inhibe de façon sélective l’absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols.


EST-ELLE CONFORME À LA STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE DE RÉFÉRENCE ?

Oui. Mme L., qui présente deux facteurs de risque cardiovasculaire (tabagisme et HTA), est traitée dans le cadre d’une prévention primaire. Les mesures hygiénodiététiques font partie intégrante du traitement d’une hypercholestérolémie. Les statines constituent bien le traitement de première intention de l’hypercholestérolémie, avec ajout d’ézétimibe en cas de diminution insuffisante du LDL-c.


Y A-T-IL DES MÉDICAMENTS À MARGE THÉRAPEUTIQUE ÉTROITE ?

Non.


Y A-T-IL DES CONTRE-INDICATIONS ?

Non, Mme L. ne souffre pas d’affection hépatique évolutive ni d’élévation prolongée inexpliquée des transaminases sériques qui contre-indiquerait l’utilisation de simvastatine.
Elle n’est plus en âge de procréer, la grossesse constituant une autre contre-indication à l’association ézétimibe/statine et aux IEC (2e et 3e trimestres).


LES POSOLOGIES SONT-ELLES COHÉRENTES ?

La dose usuelle d’énalapril est de 20 mg.
La dose initiale usuelle de simvastatine est de 10 à 20 mg/j, voire de 20 à 40 mg/j. Dans le cas de Mme L., elle a d’abord été initiée à la posologie de 20 mg par jour, puis diminuée de moitié en raison des douleurs musculaires. Le traitement a été interrompu pendant 2 semaines (phase de washout) avant la reprise à demi-dose. Ce qui correspond aux recommandations.
La posologie recommandée d’ézétimibe est de 10 mg par jour.


Y A-T-IL DES INTERACTIONS ?

Non.


LE TRAITEMENT NÉCESSITE-T-IL UNE SURVEILLANCE PARTICULIÈRE ?

Le bilan lipidique doit être contrôlé 2 à 3 mois après l’adaptation du traitement.
La statine et l’ézétimibe pouvant induire une augmentation des transaminases, un bilan hépatique doit être réalisé 2 mois après leur introduction, puis annuellement. Un dosage des CPK est recommandé en cas de douleurs musculaires.


QUELS CONSEILS DE PRISE DONNER ?


CONCERNANT L’ÉNALAPRIL ET LA SIMVASTATINE

L’énalapril et la simvastatine sont des médicaments que Mme L. a déjà pris. La simvastatine ayant déjà induit des myalgies chez Mme L., il faut la rassurer quant au fait que les effets indésirables qu’elle a subis ne devraient pas survenir à cette nouvelle dose, et insister sur l’importance de l’observance.

EFFICACITÉ DU TRAITEMENT

La prise régulière de la tension chez le médecin montre que les objectifs tensionnels (pression systolique comprise entre 130 et 139 mmHg et pression diastolique < 90 mmHg) sont atteints avec l’énalapril. La tension bien équilibrée prouve la bonne observance du traitement.
Un bilan lipidique, à 2 ou 3 mois (puis à 6 mois et annuellement, en cas de bonne tolérance et de poursuite du traitement), permettra d’évaluer l’efficacité du traitement hypocholestérolémiant.

RECHERCHE D’EFFETS INDÉSIRABLES

Mme L. supporte bien son IEC. Interrogée par le pharmacien, elle ne se plaint ni de toux ni de troubles digestifs, ni de dysgueusies, ni de céphalées ou d’éruptions cutanées.
L’effet indésirable le plus fréquent sous statine est la survenue de douleurs musculaires. Elles surviennent généralement rapidement après l’instauration du traitement (4 à 6 semaines après), mais peuvent également apparaître des années après. Un dosage des CPK est nécessaire en cas de douleurs musculaires pour écarter une myopathie (rare), et une rhabdomyolyse (encore plus rare), et pour déterminer la démarche à suivre quant à la poursuite du traitement.
Les principaux facteurs de risque à leur apparition étant l’âge supérieur à 70 ans, le sexe féminin, un faible indice de masse corporelle, une origine asiatique, une hypothyroïdie, une insuffisance rénale et hépatique, un diabète, une activité physique importante et une consommation excessive d’alcool. Mme L. a trois facteurs de risques identifiés (son origine, son sexe, un IMC à 17,7), qui peuvent expliquer la survenue des troubles musculaires quelques semaines après l’introduction de la simvastatine à la dose de 20 mg. Il faut aujourd’hui rassurer Mme L., car c’est un effet dose-dépendant.

MODALITÉS DE PRISE

Mme L. peut continuer à prendre son comprimé d’énalapril le matin comme elle en a l’habitude. Son absorption n’est pas affectée par la prise d’aliments.
L’activité de la HMG-Co A réductase étant plus importante la nuit, il est préconisé de prendre la statine le soir.

SIGNES D’ALERTE

L’accumulation de bradykinine provoquée par l’IEC peut être à l’origine d’une toux sèche, de survenue imprévisible, et rebelle aux antitussifs, qui doit être signalée au médecin en vue d’un remplacement de l’IEC par un ARA II. Les IEC peuvent aussi, bien que très rarement, induire un angio-œdème bradykinique. Il se manifeste par un œdème des tissus sous-cutanés et sous-muqueux des viscères et/ou des voies aériennes supérieures, et contre-indique la prise d’IEC et d’ARA II.
La réapparition de douleurs musculaires nécessiterait également de contacter le médecin.


CONCERNANT L’ÉZÉTIMIBE


UTILISATION DU MÉDICAMENT

L’ézétimibe peut être pris à n’importe quel moment de la journée, indépendamment des repas. Le pharmacien conseille à Mme L. de le prendre au même moment qu’un autre de ses traitements, elle sera ainsi plus certaine de ne pas l’oublier. Le comprimé doit être avalé avec un verre d’eau.

QUAND COMMENCER LE TRAITEMENT ?

Mme L. peut prendre son comprimé d’ézétimibe dès le lendemain matin.

QUE FAIRE EN CAS D’OUBLI ?

Il ne faut pas rattraper l’oubli, mais prendre le prochain comprimé à l’heure habituelle.

LA PATIENTE POURRA-T-ELLE JUGER DE L’EFFICACITÉ DU TRAITEMENT ?

Non, seul le bilan lipidique permettra de surveiller l’efficacité du traitement.

QUELS SONT LES PRINCIPAUX EFFETS INDÉSIRABLES ?

L’ézétimibe peut induire des troubles gastro-intestinaux (douleurs abdominales, diarrhée, flatulences) et de la fatigue. Les effets indésirables les plus fréquents lorsque l’ézétimibe est associé à une statine, sont les maux de tête, les douleurs musculaires et la fatigue. Une augmentation des enzymes hépatiques (ASAT et/ou ALAT) est également plus fréquente.

QUELS SONT CEUX GÉRABLES À L’OFFICINE ?

Les troubles gastro-intestinaux sont généralement transitoires et les maux de tête peuvent être gérés par du paracétamol tant qu’ils ne sont pas trop fréquents. Les patients doivent toutefois en parler à leur médecin.

QUELS SIGNES NÉCESSITERAIENT D’APPELER LE MÉDECIN ?

Les douleurs musculaires doivent être signalées pour doser les CPK.


CONSEILS COMPLÉMENTAIRES

Privilégier les acides gras polyinsaturés et éviter les acides gras saturés : préférer l’huile d’olive au beurre, privilégier les poissons, les légumes, le fromage blanc à 0 % et bannir les jaunes d’œufs, la charcuterie, les viennoiseries.
Augmenter la quantité de fibres et ne pas dépasser 2 unités d’alcool par jour.
Enfin, le pharmacien rappelle encore à Mme L. de ne pas consommer de jus de pamplemousse, et l’importance d’un sevrage tabagique. 
Créatine phospho-kinases (CPK)
Encore appelée créatine kinases (CK), enzymes présentes dans de nombreux tissus. Et en particulier dans les muscles squelettiques et le muscle cardiaque où elles interviennent dans la contraction musculaire.
Phase de washout
Interruption de la statine pour confirmer l’imputabilité des douleurs musculaires à la statine.
Rhabdo-myolyse
Destruction du tissu musculaire se manifestant cliniquement par une faiblesse musculaire et des douleurs importantes, et biologiquement par une augmentation importante des CPK.
Unité d’alcool
Une unité d’alcool correspondant à 10 grammes d’alcool pur, cela représente 10 cl de vin, 25 cl de bière ou 3 cl d’alcool fort.

 Par Delphine Guilloux , pharmacienne, en collaboration avec le D r Anne-Laure Madika , cardiologue, service d’hypertension artérielle et médecine vasculaire, CHU de Lille (Nord).

qu’en pensez-vous ?

Des troubles musculaires sous statine sont systématiquement corrélés à une augmentation des CPK.

1) Vrai

2) Faux

Réponse : le dosage des CPK sous statine, même en présence de douleurs musculaires, est le plus souvent normal, et tous les patients présentant des douleurs ne devront pas forcément arrêter leur statine (voir page 9). Il fallait donc choisir la seconde proposition.

PATHOLOGIE 

LES DYSLIPIDÉMIES EN 6 QUESTIONS

Après le cancer, les maladies cardiovasculaires constituent aujourd’hui la première cause de mortalité en France chez la femme et la deuxième chez l’homme. Or, les dyslipidémies constituent un facteur de risque de maladies cardiovasculaires majeur.

1 QUELLES SONT LES DIFFÉRENTES DYSLIPIDÉMIES ?

Selon les paramètres biologiques anormaux, on distingue dans la classification française simplifiée de De Gennes :
- les hypercholestérolémies pures ;
- les dyslipidémies mixtes ;
- les hypertriglycéridémies.
La classification internationale de Frederickson classe quant à elle les dyslipidémies en 6 types, selon les lipoprotéines dont la concentration est augmentée.


2 QUELS SONT LES SIGNES CLINIQUES ?

On peut inconstamment observer des dépôts lipidiques cutanés jaunâtres extravasculaires appelés xanthomes. Ces derniers se forment au niveau des tendons d’Achille, des tendons extenseurs des doigts, de la cornée et au niveau de l’angle interne des paupières (xanthelasma).
Mais les dyslipidémies sont souvent asymptomatiques jusqu’à l’apparition des complications de l’athérosclérose. Elles sont diagnostiquées par un bilan biologique lipidique réalisé en routine ou au décours d’une complication.


3 QUELLES SONT LES ÉTIOLOGIES ?

On distingue d’une part les dyslipidémies primitives et d’autre part les dyslipidémies secondaires à une pathologie ou à un traitement.


DYSLIPIDÉMIES PRIMITIVES

La dyslipidémie primitive est une pathologie plurifactorielle qui comporte à la fois une origine génétique, surtout concernant les hypercholestérolémies, et une origine nutritionnelle (consommation excessive de sucres simples et d’alcool favorisant les hyper-triglycéridémies, ou d’acides gras saturés, responsables d’hypercholestérolémies).


DYSLIPIDÉMIES SECONDAIRES

Certaines pathologies peuvent être responsables d’une hypercholestérolémie (hypothyroïdie, cholestases), d’une hypertriglycéridémie (diabètes, insuffisance rénale), ou d’une hyperlipidémie mixte intense (syndrome néphrotique).
Quant aux traitements, les principaux responsables d’une augmentation du taux de triglycérides et/ou de cholestérol lié aux lipoprotéines de basse densité sont la ciclosporine, les rétinoïdes, les corticoïdes, l’éthinylestradiol par voie orale, certains antirétroviraux, les neuroleptiques et certains traitements anticancéreux.


4 QUELS SONT LES FACTEURS DE RISQUE ?

Le tabagisme, en plus de favoriser la déstabilisation des plaques d’athérome, diminue le HDL-c.
D’autres facteurs de risque existent : le surpoids et l’obésité sont surtout à risque d’une hypertriglycéridémie et d’une diminution du taux de HDL. La grossesse peut induire à la fois une hypercholestérolémie et une hypertriglycéridémie.


5 COMMENT LE DIAGNOSTIC EST-IL POSÉ ?

L’interrogatoire recherche des antécédents familiaux, notamment pour les hypercholestérolémies familiales et enquête sur les habitudes de vie (alimentation, activité physique…).
Le diagnostic de dyslipidémie est posé suite à la réalisation d’une exploration d’une anomalie lipidique (EAL). L’EAL comporte le dosage du cholestérol total, du HDL-c et des triglycérides (TG).
Les triglycérides et le HDL-c sont dosés directement.
Le LDL-c est, en fonction de la valeur des triglycérides, soit dosé directement, soit calculé à partir du cholestérol total, du HDL-c et des triglycérides.
Chez un patient sans facteur de risque, le bilan lipidique est considéré comme normal lorsque le taux de LDL-c est inférieur à 1,6 g/l (4,1 mmol/l), celui de TG est inférieur à 1,5 g/l (1,7 mmol/l) et le taux de HDL-c est supérieur à 0,4 g/l (1 mmol/l).
Même si le HDL-c est remis en cause comme facteur de protection cardiovasculaire, son dosage reste utile dans l’estimation du risque cardiovasculaire. Un taux > 0,6 g/l est en effet toujours considéré comme un facteur protecteur.
Le dosage des apolipoprotéines B et (a) peut présenter un intérêt dans les hypercholestérolémies familiales.
Il faut également éliminer une dyslipidémie secondaire en recherchant un diabète, en analysant les fonctions rénale, hépatique et thyroïdienne.
En plus des dosages réalisés, le bilan du patient prend en compte son risque cardiovasculaire afin d’évaluer son risque global. Le calcul SCORE (voir encadré p.6) permet d’évaluer le risque de décès cardiovasculaire à 10 ans, ce qui permet d’adapter le traitement.


6 QUELLES SONT LES COMPLICATIONS ?

Les complications des dyslipidémies sont représentées par la formation de plaques d’athérome dont les conséquences peuvent être l’infarctus du myocarde, l’AVC, l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs ou la sténose de l’artère rénale. Ces pathologies résultent soit de la réduction du diamètre des artères en raison de plaque(s) d’athérome, soit de la rupture de la plaque d’athérome. 
Cholestase
Diminution de la sécrétion de la bile, responsable du transport des acides biliaires qui participent à la digestion des lipides.
Syndrome néphrotique
Il associe une protéinurie abondante et une hypoalbuminémie. Ses complications sont les thromboses veineuses et artérielles, l’insuffisance rénale aiguë, les infections bactériennes et virales (forme grave de varicelle) et les hyperlipidémies.
Apolipo-protéines
Protéines qui se lient aux lipides pour les transporter.

 Par Delphine Guilloux en collaboration avec le D r Anne-Laure Madika .

en chiffres

En France, 1 adulte sur 2 présente une dyslipidémie.

L’hyper-cholestérolémie pure est la plus fréquente (27,5 % des cas).

L’hyper-triglycéridémie pure représente 2,4 % des cas.

Les 4 niveaux de risque cardiovasculaire


•En fonction de l’âge, du sexe, du tabagisme, de la pression artérielle systolique et des concentrations de cholestérol total, le SCORE (Systemic Coronary Risk Estimation) définit un pourcentage de risque de décès cardiovasculaire à 10 ans. Cette table n’est pas adaptée en cas d’HTA sévère, de diabète, d’insuffisance rénale ou d’hypercholestérolémie familiale. Dans ces cas de figure, il faut dénombrer les facteurs de risque conventionnels et prendre en compte des critères cliniques spécifiques.


•Quatre niveaux de risque sont ainsi définis :

- très élevé : SCORE ≥ 10 %. Prévention secondaire ; diabétiques de plus de 40 ans avec au moins un facteur de risque cardiovasculaire ou atteinte d’organe cible ; insuffisance rénale sévère.

- élevé : 5 % ≤ SCORE < 10 %. Diabétiques de moins de 40 ans avec au moins un facteur de risque cardiovasculaire ou atteinte d’organe cible, ou de plus de 40 ans sans facteur de risque ni atteinte organique ; insuffisance rénale modérée ; TA ≥ 180 mmHg ; LDL-c > 3,1 g/L.

- modéré : 1 % ≤ SCORE < 5%. Diabétiques de moins de 40 ans sans facteur de risque ni atteinte organique.

- faible risque : SCORE < 1 %.

THÉRAPEUTIQUE 

COMMENT TRAITER LES DYSLIPIDÉMIES ?

Les statines constituent le traitement médicamenteux de première intention des hypercholestérolémies et des dyslipidémies mixtes. L’objectif principal est une diminution du taux de LDL-c, lui-même corrélé à la réduction des complications liées à l’athérosclérose.

STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

La prise en charge inclut dans tous les cas des règles hygiénodiététiques et, si besoin, un traitement hypolipémiant.


RÈGLES HYGIÉNODIÉTÉTIQUES

Les mesures hygiénodiététiques sont recommandées systématiquement en prévention secondaire, mais également en prévention primaire dès lors que le LDL-c est supérieur à 1,3 g/l (même si la cible est plus élevée), ou que les triglycérides sont supérieurs à 1,5 g/l. Elles constituent le traitement de première intention recommandé pendant 3 mois chez la plupart des patients (sauf en cas de risque cardiovasculaire élevé ou prévention secondaire ou hypercholestérolémie familiale autosomique dominante, justifiant d’emblée l’instauration d’un hypolipémiant), et doivent être poursuivies sous traitement.


HYPERCHOLESTÉROLÉMIES


VALEURS CIBLES DU LDL-C

L’objectif est la réduction du LDL-c jusqu’à une valeur cible à atteindre, en fonction du nombre de facteurs de risque cardiovasculaires. Ces valeurs cibles, récemment actualisées , correspondent au seuil d’instauration ou d’intensification d’un traitement.
Ces taux sont des objectifs, mais il n’est pas recommandé de s’acharner à les atteindre si le traitement à mettre en œuvre est excessif et/ou mal toléré.
Ces valeurs cibles ne s’appliquent pas aux patients souffrant d’une hypercholestérolémie familiale, patients à haut risque pour lesquels une prise en charge adaptée avec prescription précoce d’un traitement hypolipémiant est nécessaire.

INSTAURATION D’UN TRAITEMENT

Les statines constituent le traitement de première intention. En prévention secondaire, le bénéfice des statines est reconnu et le traitement peut être instauré à forte dose d’emblée, sauf en cas de LDL-c initial peu élevé. En prévention primaire, le bénéfice du traitement est d’autant plus important que le risque cardiovasculaire augmente.
Généralement, le traitement est commencé à faible dose, progressivement augmentée jusqu’à atteindre l’objectif cible. Si la cible de LDL-c n’est pas atteinte sous monothérapie à dose maximale tolérée, ou en cas de mauvaise tolérance, le recours à l’ézétimibe, en association à la statine ou seul, est envisagé. La colestyramine peut être utilisée, mais elle est moins bien tolérée sur le plan digestif et son efficacité est moins bien démontrée.
Certaines statines disposent d'une AMM pédiatrique : atorvastatine (≥ 10 ans), fluvastatine (≥ 9 ans), pravastatine (≥ 8 ans), rosuvastatine (≥ 6 ans). L’ézétimibe est indiqué à partir de 6 ans en cas de mauvaise tolérance ou contre-indication aux statines. La colestyramine peut aussi être utilisée mais l’observance est médiocre (goût désagréable).
Chez les patients de plus de 80 ans, l’instauration d’un traitement n’est pas recommandé en prévention primaire.


DYSLIPIDÉMIES MIXTES ET HYPERTRIGLYCÉRIDÉMIES

Les données les plus récentes suggèrent que l’hypertriglycéridémie a une action pro-athérogène indépendante, même si celle-ci est globalement moins élevée que celle des hypercholestérolémies.
Tant que les triglycérides sont inférieurs à 5 g/l, la réduction du LDL-c jusqu’à sa valeur cible est l’objectif principal. Une statine est prescrite en première intention. En cas d’échec, elle sera associée à l’ézétimibe. Chez les patients à risque vasculaire élevé ou très élevé, la prescription d’un fibrate se justifie.
Si les triglycérides sont supérieurs à 5 g/l (risque potentiel de pancréatite aiguë), l’usage d’un fibrate est recommandé en première intention. Les oméga-3 polyinsaturés (Omacor, Ysoméga) peuvent être associés si l’hypertriglycéridémie n’est pas contrôlée sous fibrate, seul mais leur efficacité est mal démontrée.
Une bithérapie, statine-fénofibrate (seul fibrate ayant l’AMM en association à une statine) n’est envisagée que chez des patients à haut risque cardiovasculaire (HDL-c ≤ 0,4 g/l notamment), après avis spécialisé.


SUIVI

Le bilan lipidique est contrôlé tous les 8 à 12 semaines jusqu’à obtention de l’objectif cible, puis tous les ans une fois l’objectif atteint. Un dosage des transaminases (surveillance de la tolérance hépatique) et de la glycémie est réalisé après 2 mois de traitement.


TRAITEMENTS


STATINES

Les statines les plus efficaces sont l’atorvastatine et la rosuvastatine (réduction du LDL-c de 35 à 55 % en moyenne) puis la simvastatine. La HAS recommande en première intention l’atorvastatine et la simvastatine.
La prise des statines est recommandée le soir pour optimiser leur efficacité car l’activité de l’HMG-CoA réductase est plus importante la nuit. La rosuvastatine et l’atorvastatine sont moins concernées car elles ont une longue durée d’action.
Effets indésirables : les plus fréquents sont les troubles digestifs, les céphalées et les myalgies, ces dernières étant la première cause d’interruption du traitement. Ces effets indésirables sont dose-dépendants. La survenue d’une rhabdomyolyse est rare. Un dosage de créatine phosphokinase (CPK) est recommandé avant l’instauration du traitement chez des patients à risque (insuffisance rénale ou hépatique, hypothyroïdie, antécédents familiaux de maladie musculaire génétique, antécédents d'effets indésirables musculaires avec un fibrate ou une statine, abus d'alcool, origine asiatique, âge > 70 ans). En cours de traitement, il doit être réalisé en cas de symptôme musculaire inexpliqué. Selon la HAS, le traitement est interrompu en cas d’élévation importante desCPK (> 5 fois la normale) ou en cas de symptômes importants. La Société européenne de cardiologie et l’Association européenne d’athérosclérose proposent quant à elles un algorithme sur la conduite à tenir en cas d’élévation des CPK à plus de 4 fois la normale.
Par ailleurs, plusieurs études ont montré une augmentation du risque de diabète de type II sous statine, justifiant une surveillance de la glycémie.
Interactions :l’association des statines aux fibrates est déconseillée (sauf cas particulier, voir ci-dessous) ; leur association à l’ézétimibe augmente le risque d’effets indésirables musculaires. La ciclosporine augmente les concentrations plasmatiques des statines (association contre-indiquée pour la simvastatine et la rosuvastatine). Les inhibiteurs du CYP 3A4 (jus de pamplemousse, azolés, certains macrolides, inhibiteurs de protéase) majorent le risque d’effets indésirables de la simvastatine et de l’atorvastatine. La rosuvastatine, la pravastatine et la fluvastatine, ont un moindre risque d’interactions avec les inhibiteurs du CYP3A4. Les inducteurs enzymatiques (millepertuis, carbamazépine, rifampicine…) peuvent diminuer l’action des statines. Leur association à un AVK nécessite des contrôles plus fréquents de l’INR (augmentation possible de l’effet anticoagulant).


FIBRATES

Ils sont indiqués dans les hypertriglycéridémies sévères voire dans les dyslipidémies mixtes. Le fénofibrate a une AMM, en association à une statine en cas d’hyperlipidémie mixte, chez des patients à risque cardiovasculaire élevé, non contrôlés par une monothérapie. Cette association nécessite un avis spécialisé car elle majore les effets indésirables (surveillance régulière des enzymes hépatiques et musculaires).
Effets indésirables : principalement troubles digestifs, augmentation des transaminases, douleurs musculaires, rarement photosensibilisation, exceptionnellement rhabdomyolyse. Tout signe musculaire inexpliqué doit conduire à un dosage de CPK.
Interactions : l’association aux statines est généralement déconseillée voire contre-indiquée, de même que l’association de deux fibrates. L’association à l’ézétimibe augmente les effets indésirables musculaires. L’association aux AVK peut augmenter le risque hémorragique.

EZÉTIMIBE

Il est recommandé en cas d’hypercholestérolémie en seconde intention, en association à une statine si celle-ci est insuffisante ou en remplacement en cas d'intolérance à cette dernière.
Effets indésirables : douleurs abdominales, arthralgies, crampes musculaires, augmentation des transaminases. Les atteintes musculaires sont plus fréquentes en cas d’association à une statine.
Interactions : l’association à la ciclosporine est déconseillée (majoration du risque de rhabdomyolyse et/ou augmentation possible des concentrations en ciclosporine), de même que l’association au fénofibrate (risque de lithiase biliaire).


COLESTYRAMINE

Elle est indiquée dans les hypercholestérolémies en cas d’intolérance à une statine ou en association à cette dernière en cas d’efficacité insuffisante. Elle ne doit pas être utilisée dans les dyslipidémies mixtes car elle aggrave l’hypertriglycéridémie (augmentation de la production des triglycérides par le foie).
Effets indésirables : principalement des troubles digestifs et un risque de carence en vitamines A, D, E, K.
Interactions : l’association aux acides biliaires est déconseillée (diminution de leur efficacité). La colestyramine est susceptible de diminuer la biodisponibilité de nombreux médicaments, en particulier celle des anticoagulants oraux, hormones thyroidiennes et digitaliques. Elle doit être prise à distance de ceux-ci.

ACIDES GRAS OMÉGA-3

Indiqués dans les hypertriglycéridémies, leur efficacité est modeste. Ils inhiberaient la synthèse des VLDL d’où une baisse des triglycérides.
Effets indésirables : nausées et dyspepsies.
Interactions : ils peuvent allonger le temps de saignement (surveillance attentive des patients sous anticoagulant oraux).


PERSPECTIVES

L’évolocumab (Repatha) et l’alirocumab (Praluent), anticorps monoclonaux dirigés contre la PCSK9, ont une AMM européenne dans le traitement des hypercholestérolémies primaires et des dyslipidémies mixtes. Ils s’administrent en injection sous-cutanée, toutes les 2 semaines. 
SCORE (Systemic Coronary Risk Estimation)
Exprime le risque de faire un événement cardiovasculaire fatal dans les 10 ans. Modèle employant plusieurs tables d’équation (en fonction du sexe, de l’âge, de la pression artérielle, du statut tabagique…). Il existe une version pour les pays européens à faible risque (dont la France) et une pour les pays à haut risque.
PCSK9
Enzyme impliquée dans la régulation des récepteurs hépatiques du LDL-cholestérol.
Par Nathalie Belin , pharmacienne, en collaboration avec le P r Bruno Vergès, chef du service endocrinologie-diabétologie, CHU de Dijon (Côte-d’Or).

CE QUI A CHANGÉ

Depuis novembre 2014, la prise en charge d’un traitement par rosuvastatine ou ézétimibe (seul ou associé à la simvastatine) doit faire l’objet d’une demande d’accord préalable par l’Assurance maladie, au moment de l’initiation, pour améliorer le bon usage de ces molécules et maîtriser les dépenses de santé.

Apparu

Liptruzet (ézétimibe + atorvastatine) en novembre 2015.

Disparus


•  Pravadual (pravastatine + aspirine) en 2014.


•  Triglistab (triglycérides d’acides oméga-3) en 2013.

vigilance !

Les principales contre-indications sont les suivantes :


•  Statines : élévation prolongée des transaminases sériques, grossesse* et allaitement. Pour la rosuvastatine : insuffisance rénale, hypothyroïdie, consommation excessive d’alcool, patients asiatiques (facteurs prédisposant au risque de myopathie ou rhabdomyolyse), antécédents personnels d’atteinte musculaire avec une autre statine ou un fibrate.


•  Fibrates : insuffisance rénale sévère, pancréatite, réactions connues de phototoxicité ou de photoallergie à un fibrate ou au kétoprofène, allaitement.


•  Colestyramine : constipation chronique, obstruction complète des voies biliaires.

*Selon les RCP, la grossesse est une contre-indication aux statines, cependant selon le Centre de référence des agents tératogènes (CRAT), leur utilisation est possible. En cas d’allaitement, préférer la pravastatine.

Pointdevue

Pr Bruno Vergès, chef du service endocrinologie-diabétologie du CHU de Dijon (Côte-d’Or), directeur de l’unité Inserm PADYS (LNC-UMR 1231)

« Les statines ont le plus haut niveau de preuve d’efficacité  »

Les statines ont-elles un intérêt en prévention primaire ?

Par rapport à l’absence de traitement, en prévention primaire, les statines ont un intérêt démontré par plusieurs études, dans les populations à risque cardiovasculaire augmenté : diabétiques, fumeurs, hypertendus, ou personnes ayant des antécédents familiaux d’accidents vasculaires à un jeune âge. Chez ces patients, les statines sont bénéfiques sur le risque cardiovasculaire car elles baissent le LDL-c.

Que répondre à un patient craignant les effets indésirables des statines ?

La crainte des patients est liée à la médiatisation des propos de certains professionnels, totalement erronés. Ces propos sont extrêmement dommageables, conduisant à l’arrêt spontané du traitement par les patients, même les plus instruits. Face aux inquiétudes d’un patient, un pharmacien doit répondre que les statines sont les médicaments pour lesquels on a vraiment le plus haut niveau de preuve d’efficacité en termes de réduction de mortalité et d’accidents cardiovasculaires. Elles diminuent de 33 % en moyenne le risque d’accident cardiovasculaire en prévention primaire, et de 30 à 50 % le risque de récidive en prévention secondaire. Il n’y a pas d’effets délétères majeurs. Il y a certes des effets indésirables musculaires, mais ils peuvent tout à fait être contrôlés.

Justement, quelle attitude adoptez-vous en cas de troubles musculaires ?

En première intention, je change la statine, ou je baisse la dose. On peut également envisager une administration un jour sur deux. Si malgré tout, le patient ne tolère pas son traitement, je remplace la statine par l’ézétimibe, qui réduit aussi le LDL-c et présente beaucoup moins d’effets indésirables. Je prescris la colestyramine en ultime recours, car son mode d’administration en sachet est plus complexe et elle est moins bien tolérée sur le plan digestif.

ACCOMPAGNER LE PATIENT 

GÉRARD, 72 ANS, RETRAITÉ DU BÂTIMENT

Ma mère est décédée à l’âge de 65 ans des suites de son diabète. L’ayant vu souffrir, je fais moi-même attention à contrôler ma glycémie, grâce à un régime alimentaire strict et une activité physique régulière. Quand le médecin m’a dit que mon taux de cholestérol était trop élevé, cela me semblait beaucoup plus « abstrait » et j’ai eu du mal à adapter mon alimentation. Finalement, je fais davantage de golf et j’ai accepté mon nouveau régime. Je suis aussi traité par simvastatine. Mes analyses sont bonnes, mais je suis toujours stressé en attendant les résultats.

LES DYSLIPIDÉMIES VUES PAR LES PATIENTS


IMPACT PSYCHOLOGIQUE

Les dyslipidémies étant le plus souvent asymptomatiques, il est parfois difficile pour le patient d’intégrer le fait que leur prise en charge est essentielle et qu’un régime alimentaire et un traitement sont indispensables.
A l’inverse parfois, certains patients dramatisent et sont inquiets des complications cardiovasculaires. Il faut dans ce cas les rassurer tout en les confortant dans l’importance d’être observant.


IMPACT SUR LA VIE QUOTIDIENNE

Les contraintes imposées par le régime peuvent perturber la vie sociale des patients qui sont souvent de « bons vivants ». Ils préfèrent parfois se renfermer en refusant des invitations pour éviter de se laisser tenter.
Une activité physique régulière et adaptée (encadrée par un médecin en cas d’antécédent cardiovasculaire) doit être intégrée à l’emploi du temps, et elle est souvent vécue comme une contrainte par des patients plutôt sédentaires. Or, le manque d’activité physique régulière multiplie par 2 le risque de maladie cardiaque.


À DIRE AUX PATIENTS


A PROPOS DES DYSLIPIDÉMIES

En cas de dyslipidémies, il est indispensable de modifier son mode de vie et son alimentation.
La prise en charge du risque cardiovasculaire inclut aussi le sevrage tabagique, la correction d’une surcharge pondérale éventuelle, le traitement de l’hypertension artérielle et celui du diabète.


A PROPOS DU TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX


OBSERVANCE

Le traitement médicamenteux est donné en complément des mesures hygiénodiététiques et il est important d’expliquer d’une part, qu’une bonne observance est indispensable à la réduction du risque cardiovasculaire, et d’autre part, que ce n’est pas parce que le patient est sous médicament qu’il peut cesser d’appliquer les mesures hygiénodiététiques.

MODE D’ADMINISTRATION

Conseiller l’administration des statines le soir (l’activité de l’HMG-CoA réductase étant plus importante la nuit).
En raison de possibles troubles digestifs, conseiller une prise des fibrates au moment d’un repas.

GESTION DES EFFETS INDÉSIRABLES

Les statines surtout, et les fibrates, peuvent entrainer des myalgies qui représentent la première cause d’interruption de traitement. La rhabdomyolyse, effet indésirable rare mais grave, impose la réalisation d’un dosage des CPK en cas de douleurs musculaires. Déconseiller la consommation de jus de pamplemousse, susceptible d’augmenter les concentrations et la toxicité des statines.
Les fibrates peuvent provoquer des réactions de photosensibilité. En informer le patient qui devra utiliser des mesures de protection solaire adaptées.


A PROPOS DES RÈGLES HYGIÉNODIÉTÉTIQUES

Conseiller au moins 30 minutes d’activité physique par jour, comme la marche rapide. La modification de certaines habitudes permet d’éviter la sédentarité : prendre l’escalier au lieu de l’ascenseur ou de l’escalator, descendre du métro ou du bus une station avant l’arrêt programmé, préférer la marche à la voiture pour les petites courses, promener plus longtemps son chien…
Le régime alimentaire doit être adapté pour prévenir le risque cardiovasculaire. Recommander une alimentation de type régime méditerranéen (consommer du poisson 2 ou 3 fois par semaine, des aliments riches en polyphénols, en vitamines et en caroténoides à effet antioxydant, comme les fruits et les légumes, l’huile d’olive vierge). Réduire la consommation de sel. Augmenter la consommation des aliments riches en fibres (céréales complètes, légumes secs, fruits et légumes), notamment en fibres solubles (fruits riches en pectines comme les pommes, poires, fraises...). Modérer la consommation de viande rouge (associée à une augmentation du risque cardiovasculaire).
L’apport lipidique doit représenter entre 25 et 35 % des apports caloriques totaux.
Les acides gras saturés (beurre, crème, huile de palme…), solides à température ambiante, doivent autant que possible être remplacés par des oméga 9 (huile d’olive) et des oméga 6 et 3 (poissons, huiles de colza, soja, noix).
En pratique, il faut préférer les modes de cuisson limitant l’ajout de matières grasses : grillades, papillote, four, vapeur… et, en cas d’ajout de matières grasses, privilégier les huiles d’olive ou de tournesol qui supportent bien les hautes températures. Pour l’assaisonnement en revanche, préférer les huiles de soja ou de colza.

CONTRE LE CHOLESTÉROL

La Société française de cardiologie classe les aliments en 4 catégories : bénéfique (poissons, légumes, fromage blanc à 0 %...), sans risque (volaille sans peau, laitages aromatisés, sucrés ou aux fruits, riz, pâtes…), à consommer avec modération (jambon maigre, fromage frais, œufs de poisson, mayonnaise…) et à éviter (jaune d’œuf, charcuterie grasse, frites, beurre, viennoiseries…).
S’il est important de limiter les aliments riches en cholestérol, les études montrent toutefois que la modulation de la composition des acides gras est un élément essentiel du régime alimentaire.

CONTRE LES TRIGLYCÉRIDES

Réduire l’apport calorique en cas de surcharge pondérale.
Les glucides doivent représenter moins de 50 % de l’apport énergétique total. Déconseiller la consommation de boissons sucrées, alcoolisées et limiter les aliments d’index glycémique élevé (pain blanc, pommes de terre...).
Consommer des poissons gras (sardine, maquereau, hareng...). 
 Par Delphine Guilloux en collaboration avec le D r Anne-Laure Madika .

question de patient Est-il possible de remplacer ma statine par de la levure de riz rouge ?

«L’utilisation de la levure de riz rouge équivaut à utiliser une faible dose de statine sans garantie de la pureté du contenu. Des effets indésirables tels que des atteintes musculaires et hépatiques vraisemblablement liés à la levure de riz rouge ayant été signalés, l’Anses ne considère pas les compléments alimentaires à base de levure de riz rouge comme une alternative au traitement médicamenteux. Ils ne doivent pas non plus être utilisés en complément. »

question de patient La consommation d’aliments riches en phytostérols comme certaines margarines, permet-elle de réduire le taux de cholestérol ?

«Oui, la consommation de produits riches en phytostérols permet en moyenne une réduction de 10 % du taux de LDL-c, mais il existe une grande variabilité individuelle. Et chez environ 30 % des sujets, ce n’est pas le cas. En outre, il n’existe pas d’études prouvant un lien avec une réduction des accidents cardiovasculaires.»

EN SAVOIR PLUS

La Société et la Fédération françaises de cardiologieproposent différentes brochures aux patients sur le risque cardiovasculaire et les mesures hygiénodiététiques à adopter : « Santé du cœur », « Le guide des bons aliments pour lutter contre le cholestérol », « Cholestérol », « Activité physique ». Elles sont disponibles sur cespharm.fr.

DÉLIVRERIEZ-VOUS CES ORDONNANCES   ? 

MÉMO DÉLIVRANCE


LE PATIENT A-T-IL COMPRIS L’INTÉRÊT DU TRAITEMENT ?

Même si les dyslipidémies sont souvent asymptomatiques, elles doivent être prises en charge car elles constituent un facteur de risque cardiovasculaire. Le LDL-c en excès se dépose sur les parois des artères et expose au risque d’infarctus du myocarde, d’AVC et d’artérite.

LA PRESCRIPTION EST-ELLE CONFORME À LA STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE ?

Les statines constituent le traitement médicamenteux de première intention des hypercholestérolémies pures ou des dyslipidémies mixtes, pour faire baisser le risque cardiovasculaire. Un fibrate peut être prescrit dans certains cas d’hypertriglycéridémie et de dyslipidémie mixte.
L’association fibrate/simvastatine est indiquée seulement en cas d’hyperlipidémie mixte et requiert un avis spécialisé.

LES CONDITIONS DE REMBOURSEMENT SONT-ELLES RESPECTÉES ?

Une initiation d’ézétimibe ou de rosuvastatine doit faire l’objet d’un accord préalable.

LE PATIENT SAIT-IL QUAND ET COMMENT PRENDRE SON TRAITEMENT ?

Les statines doivent être prises le soir.
Les fibrates s’administrent au cours d’un repas (bézafibrate, fénofibrate) ou dans la demi-heure précédente (gemfibrozil).
La prise de l’ézétimibe est indifférente des repas.
La colestyramine doit être versée à la surface d’un verre de liquide. Laisser reposer 1 minute avant de remuer. La colestyramine doit être prise à distance des autres médicaments.
Les acides gras oméga-3 doivent être pris au cours des repas.

QUELS CONSEILS HYGIÉNODIÉTÉTIQUES DONNER AU PATIENT ?

Lui expliquer que les mesures hygiénodiététiques constituent la base de la prise en charge, et qu’un traitement médicamenteux ne le dispense pas de les suivre.
Pour diminuer le risque cardiovasculaire : encourager impérativement l’arrêt du tabac, contrôler le diabète et l’HTA, encourager la perte de poids en cas de surcharge pondérale et la pratique d’une activité physique minimale régulière.
En cas d’hypercholestérolémie : limiter les acides gras saturés (viandes grasses, charcuterie, beurre, viennoiseries, jaune d’œuf ) et privilégier les acides gras insaturés (poissons, huile d’olive, de noix…). Augmenter la consommation de fibres.
En cas d’hypertriglycéridémie : réduire le sucre et l’alcool.

COMMENT PRÉVENIR L’IATROGÉNIE DES STATINES ?

Etre vigilant vis-à-vis des interactions avec les inhibiteurs de CYP 3A4, et déconseiller la consommation de jus de pamplemousse.
Eduquer le patient à signaler au médecin toute douleur musculaire en vue d’un dosage des CPK et d’une éventuelle adaptation du traitement.
Déconseiller l’utilisation de la levure de riz rouge, en association ou en substitution à une statine.
OUI , chez un patient sous inhibiteurs de protéase (IP) nécessitant un traitement par statine, il faut privilégier la pravastatine ou la fluvastatine. En effet, certaines statines interagissent avec les IP, inhibiteurs enzymatiques, qui majorent le risque de rhabdomyolyse. C’est notamment le cas de la simvastatine et de l’atorvastatine, dont l’association aux IP est respectivement contre-indiquée et déconseillée.
oui , mais il faut donner certains conseils à M me F. , car la colestyramine est susceptible de diminuer la biodisponibilité des hormones thyroïdiennes (qui doivent être administrées 1 heure à 2 heures avant la colestyramine, ou 4 heures après). Levothyrox s’administrant classiquement le matin à jeun, il faut conseiller à M me F. de prendre le premier sachet de Questran en milieu de matinée.

Sources : medicaments.gouv.fr et Thesaurus ANSM, septembre 2016.

* Voir partie « Pathologie », p.6. Source : « Principales dyslipidémies : stratégies de prise en charge », HAS, février 2017.

Sources : medicaments.gouv.fr. – s : substituable.

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