Dans le mélanome - Le Moniteur des Pharmacies n° 3167 du 04/03/2017 - Revues - Le Moniteur des pharmacies.fr
 
Le Moniteur des pharmacies n° 3167 du 04/03/2017
 
COTELLIC

Expertise

Nouvelle molécule

Auteur(s) : ANNE DROUADAINE 

Avec un mécanisme d’action similaire à celui du tramétinib (Mekinist), le cobimetinib (Cotellic) constitue un traitement de première intention dans le mélanome.

INDICATION

Composé de cobimetinib, Cotellic est indiqué en association au vémurafénib (Zelboraf) dans le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique, porteurs d'une mutation BRAF V600.

POSOLOGIE

Avant l’initiation du traitement, la présence de la mutation BRAF V600 doit être confirmée.

La dose recommandée est de 60 mg (soit 3 comprimés à 20 mg), 1 fois par jour. Cotellic est pris sur un cycle de 28 jours : une prise par jour pendant 21 jours consécutifs, suivis d’une période sans traitement de 7 jours. Le cycle suivant doit commencer une fois cette pause écoulée.

Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l’eau, avec ou sans aliments.

Le traitement est poursuivi tant que le patient en tire un bénéfice ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.

Cotellic doit être utilisé avec prudence en cas d’insuffisance rénale sévère ou d’insuffisance hépatique.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au cobimetinib ou à un excipient (lactose).

GROSSESSE ET ALLAITEMENT

Cotellic ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si c’est vraiment nécessaire. Dans ce cas, une évaluation étroite du besoin pour la mère et des risques pour le fœtus doit être établie.

Cotellic ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement. Tenir compte des bénéfices et des risques afin de choisir l’arrêt du traitement ou de l’allaitement.

Les femmes en âge de procréer doivent être averties de la nécessité d’utiliser deux méthodes efficaces de contraception dont une méthode barrière, pendant le traitement et jusqu’à 3 mois après son arrêt.

EFFETS INDÉSIRABLES

Le traitement par Cotellic peut être à l’origine d’effets indésirables très fréquents tels qu’une anémie, une hypertension, une hémorragie, des troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhées), des troubles oculaires (vision trouble, rétinopathie séreuse : accumulation de liquide dans les couches de la rétine), des problèmes cutanés (photosensibilité, éruptions, éruption maculo-papuleuse, dermatite acnéiforme, hyperkératose), des frissons, de la fièvre. Sont également très fréquemment retrouvés : une élévation de la CPK sanguine, des transaminases, des gamma-glutamyltransférases et des phosphatases alcalines sanguines.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A (antifongiques azolés, certains macrolides, certains inhibiteurs de protéases, pamplemousse…) doit être évitée. Si elle est nécessaire, une surveillance étroite s’impose afin d’identifier les effets indésirables et d’adapter éventuellement la posologie. Une interruption du traitement par Cotellic peut être envisagée par le médecin pour un traitement par inhibiteurs puissants de courte durée (7 jours ou moins).

Prudence en cas d’administration d’inhibiteurs modérés du CYP3A (amiodarone, diltiazem, vérapamil…).

L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants ou modérés du CYP3A (carbamazépine, rifampicine, phénytoïne et millepertuis) doit être évitée : risque de réduction de l’exposition à Cotellic.

In vitro, le cobimetinib est un inducteur potentiel du CYP1A2 et un inhibiteur modéré de la BCRP. Il peut donc augmenter ou diminuer la concentration plasmatique des médicaments associés.

SURVEILLANCE

- La fonction d’éjection ventriculaire gauche doit être évaluée avant l’initiation du traitement, puis contrôlée après 1 mois de traitement et tous les 3 mois par la suite.

- La fonction hépatique est évaluée avant l’initiation du traitement puis tous les mois pendant le traitement.

- Une recherche de symptômes de troubles visuels ou d’aggravation de troubles existants est effectuée à chaque visite, afin d’identifier un début de rétinopathie séreuse. §

DITES-LE AU PATIENT

- En cas d’oubli, la dose peut être prise jusqu’à 12 heures avant la dose suivante.
- En cas de vomissements, ne pas prendre de dose supplémentaire.

LES MÉLANOMES

Dans 90 % des cas, les cancers de la peau sont des carcinomes cutanés, dont la majorité ne métastase jamais. Les 10 % restants sont des mélanomes dont le pronostic dépend du stade auquel ils sont diagnostiqués : survie à 5 ans proche de 100 % pour les mélanomes in situ alors que la survie à 5 ans d’un mélanome métastatique n’est que d’environ 15 %. La précocité du diagnostic et la sensibilisation des sujets à risque sont donc primordiales.

Qu’est ce que c’est ?
Un mélanome est une tumeur maligne qui apparaît de novo dans la majorité des cas (80 %) et, plus rarement, à la suite de la transformation d’un nævus. Une lésion typique de mélanome se caractérise par des signes regroupés sous le sigle ABCDE : Asymétrie, Bords irréguliers, Couleurs variables, Diamètre supérieur à 5 mm et Evolution dans le temps. On distingue 4 types de mélanomes : le mélanome superficiel extensif, le plus fréquent, le mélanome de Dubreuilh, le mélanome acrolentigineux et le mélanome nodulaire. Chez les femmes, les mélanomes se situent principalement au niveau des membres inférieurs alors que chez les hommes, ils prédominent au niveau du thorax. Le diagnostic de mélanome a lieu en moyenne entre 55 et 60 ans.

La mutation BRAF V600
Les mélanomes à un stade avancé, c’est-à-dire non résécables ou métastatiques, sont associés dans environ 40 % des cas à une mutation sur le gène BRAF. Cette mutation, appelée V600, est responsable d’une activation de la croissance tumorale. La plus fréquente est la mutation V600E. La mutation BRAF est généralement associée à des patients plus jeunes et à un mauvais pronostic. Delphine Guilloux

FICHE TECHNIQUE

Cobimetinib, 5643,29 €, remb. SS à 100 %
20 mg, boîte de 63 comprimés pelliculés, AMM : 34009 300 375 5 3
Roche : 01 47 61 40 00
Commande directe au 01 49 35 80 37
Les prix sont mentionnés hors honoraires de dispensation

L’AVIS DE LA HAS

- Service médical rendu important
- Amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III)
- Population cible estimée à 1097 patients

DÉLIVRANCE

- Liste I
- Prescription hospitalière
- Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie
- Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

PHARMACOLOGIE


1 COMMENT AGIT LE MÉDICAMENT ?

Le cobimetinib (Cotellic) est un inhibiteur allostérique, sélectif et réversible, qui bloque la voie de signalisation MAPK (mitogen-activated protein kinases) en ciblant les protéines MEK1 et MEK2 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinases). Celles-ci sont suractivées chez certains patients atteints de mélanome malin en raison d’une mutation affectant la protéine BRAF (BRAF V600).
Son action conduit ainsi in fine à une inhibition de la phosphorylation des protéines ERK1 et ERK2 (extracellular signal-related kinases) et bloque donc la prolifération cellulaire induite par la voie MAPK.
Dans des modèles précliniques, l'association du cobimetinib au vémurafénib (Zelboraf) a montré que cibler simultanément les protéines BRAF V600 mutées et les protéines MEK des cellules du mélanome renforçait l'inhibition du signal intracellulaire et réduisait la prolifération des cellules tumorales.


2 SON ACTION EST-ELLE ORIGINALE ?

Non. Le cobimetinib, associé au vémurafénib (Zelboraf), agit comme le tramétinib (Mekinist), associé, lui, au dabrafénib (Tafinlar), dans le traitement du mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF V600.


3 QUEL EST LE VERDICT DES ÉTUDES CLINIQUES ?

L’efficacité et la tolérance du cobimetinib ont été évaluées dans une étude de phase III, comparative, randomisée, en double-aveugle. Elle a inclus 495 patients atteints d’un mélanome localement avancé non résécable ou métastatique porteurs de la mutation BRAF V600.
Après un suivi médian de 7,3 mois, la médiane de survie sans progression a été de 9,9 mois dans le bras cobimetinib/vémurafénib vs 6,2 mois dans le bras vémurafénib.
L’association cobimetinib/vémurafénib s’est également montrée supérieure sur le pourcentage de réponse objective (67,6 % vs 44,8 %).
Après un suivi médian de 18,5 mois, la médiane de survie globale a été plus longue dans le bras cobimetinib/vémurafénib (22,3 mois vs 17,4 mois).
La qualité de vie n’a pas différé entre les deux bras traités mais il y a eu plus d’événements indésirables graves dans le bras cobimetinib/vémurafénib que dans le bras vémurafénib.
denis richard

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