Dans le cancer du poumon non à petites cellules - Le Moniteur des Pharmacies n° 3158 du 08/01/2017 - Revues - Le Moniteur des pharmacies.fr
 
Le Moniteur des pharmacies n° 3158 du 08/01/2017
 
ZYKADIA

Expertise

Nouvelle molécule

Auteur(s) : YOLANDE GAUTHIER 

Disponible depuis 2013 à l’hôpital en ATU (Autorisation temporaire d’utilisation), le céritinib est à présent accessible en ville. C’est un inhibiteur de protéine kinase puissant ciblant sélectivement l’ALK. Zykadia est indiqué en troisième ligne de traitement dans certains cancers du poumon.

INDICATION

Traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé avec réaménagement du gène ALK (anaplastic lymphoma kinase) positif. Zykadia est un traitement de troisième ligne. Il est réservé aux patients adultes préalablement traités par crizotinib (Xalkori).

POSOLOGIE

La posologie recommandée est de 750 mg, soit 5 gélules, à prendre en une fois chaque jour, toujours à la même heure. Les gélules doivent être avalées à jeun avec de l’eau.

Une réduction de la posologie est parfois nécessaire du fait des effets indésirables du céritinib. Elle s’effectue alors par paliers de 150 mg.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au céritinib ou à l’un des excipients.

GROSSESSE ET ALLAITEMENT

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant toute la durée du traitement et la poursuivre au moins 3 mois après son arrêt.

Zykadia ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si la situation clinique de la femme justifie le traitement.

L’allaitement ou le traitement par Zykadia sera interrompu, en tenant compte des bénéfices pour la mère ou pour l’enfant.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les principaux effets secondaires observés sont : diarrhées, nausées, vomissements, fatigue, douleurs abdominales, diminution de l’appétit, constipation, rash et troubles œsophagiens.

Des anomalies du bilan hépatique, une augmentation de la créatininémie et une anémie sont également très souvent rapportées.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A (kétoconazole, voriconazole, ritonavir, télithromycine...) doit être évitée car ceux-ci peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de céritinib.

Les médicaments inhibiteurs de la P-gp (inhibiteurs calciques, macrolides, amiodarone, quinidine...) sont également susceptibles d’augmenter l’exposition au céritinib.

A l’inverse, les inducteurs puissants du CYP3A et de la P-gp (carbamazépine, rifampicine, rifabutine, millepertuis...) diminuent les concentrations plasmatiques de céritinib.

Eviter l’administration concomitante de substrats du CYP3A (ciclosporine, fentanyl, tacrolimus, pimozide...) ou du CYP2C9 (phénytoïne, warfarine...) à marge thérapeutique étroite.

L’efficacité des contraceptifs oraux peut être diminuée.

Prudence lors de l’association concomitante aux substrats de la BCRP (rosuvastatine, sulfasalazine...) ou de la P-gp (digoxine, dabigatran, colchicine, pravastatine...).

Le céritinib peut entraîner un allongement de l’intervalle QT. Son utilisation doit donc être prudente chez les patients qui prennent des antiarythmiques ou des médicaments allongeant l’intervalle QT.

SURVEILLANCE PARTICULIÈRE

Confirmation du statut ALK+ par un laboratoire compétent avant l’instauration du traitement.

Bilan hépatique avant le traitement, toutes les deux semaines le premier mois, puis une fois par mois.

Surveillance de tout symptôme pulmonaire évocateur d’une pneumopathie.

Surveillance régulière de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle.

Mesure de la glycémie à jeun, de la lipasémie et de l’amylasémie avant le traitement puis de manière périodique si besoin.

DITES-LE AU PATIENT

- Ne pas consommer de nourriture au minimum pendant les 2 heures qui précèdent et les 2 heures qui suivent la prise des gélules, pour ne pas augmenter la biodisponibilité du médicament.
- Eviter la consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse qui pourrait augmenter la biodisponibilité de Zykadia.
- En cas d’oubli d’une dose, prendre immédiatement la dose oubliée, sauf si la prise suivante est prévue dans moins de 12 heures.
- Prudence en cas de conduite de véhicules ou d’utilisation de machines (risque de fatigue et de troubles visuels).

FICHE TECHNIQUE

Céritinib 150 mg pour une gélule blanche et bleue, boîte de 3 x 50 gélules, 5 270,62 €, remb. SS à 100 %, AMM : 34009 300 156 9 8
Commande directe via CSP : 0800 002 787
Les prix sont mentionnés hors honoraires de dispensation.

L’AVIS DE LA HAS


•   Liste I.

•   Service médical rendu important

•   Amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV)

•   Population cible estimée à 400 patients environ

DÉLIVRANCE


•   Médicament à prescription hospitalière, réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie

•   Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement

LE CANCER DU POUMON

Le cancer du poumon représente la première cause de décès par cancer en France et dans le monde. Son pronostic est mauvais puisque la survie à 5 ans n’est que d’environ 15   %, notamment en raison d’un diagnostic souvent tardif. Le cancer du poumon, généralement diagnostiqué autour de 65 ans, est plus fréquent chez l’homme que chez la femme, même s’il est en forte augmentation chez la femme du fait du tabagisme. Qu’est-ce que c’est ? Le cancer primitif du poumon, cancer bronchique, ou cancer bronchopulmonaire, débute le plus souvent au niveau des cellules des bronches. Selon la nature des cellules atteintes (aspect au microscope et origine cellulaire, sensibilité aux traitements…), on distingue les cancers «   à petites cellules   » et les cancers «   non à petites cellules   ». Les cancers «   non à petites cellules   » sont les plus fréquents (environ 80   % des cancers du poumon) et sont eux-mêmes divisés en 3 sous-groupes : le carcinome épidermoïde (40   %), l’adénocarcinome bronchique (20   %) et le carcinome à grandes cellules (20   %). Les cancers «   à petites cellules   » représentent environ 20   % des cancers bronchiques et sont dits «   agressifs   » (risque important de métastases). La mutation ALK La mutation ALK est présente chez environ 3,5   % des patients atteints de cancer du poumon «   non à petites cellules   », ALK étant un récepteur à tyrosine kinase. La mutation ALK, qui favorise la prolifération tumorale, est surtout retrouvée chez des patients plutôt jeunes, non fumeurs ou fumant peu (moins de 10 paquets-année) ayant un adénocarcinome. Delphine Guilloux

PHARMACOLOGIE

1 Comment agit le médicament ? Le récepteur ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase ) fait partie de la vaste famille des récepteurs de l’insuline. Son expression est restreinte aux cellules du système nerveux central. En présence de son ligand, il transmet un signal de prolifération et de différenciation cellulaire, mais, en son absence, il transmet inversement un signal de mort cellulaire par apoptose. La voie de signalisation ALK joue donc un rôle majeur dans les voies de prolifération cellulaire, de différenciation et d’anti-apoptose. Une translocation particulière a été détectée en 2007 dans certains cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC ALK+) : cette mutation caractérisée par l’échange réciproque de matériel génétique entre des chromosomes n’appartenant pas à la même paire produit un gène de fusion appelé EML4-ALK (EML4 = Echinoderm Microtubule-Like protein 4) . Ce gène est à l’origine de la production de la protéine chimérique EML4-ALK. Elle conserve l’activité tyrosine-kinase de la protéine ALK mais sa régulation transcriptionnelle (c’est-à-dire sa synthèse) est en revanche placée sous la dépendance de la portion du gène EML4 insérée dans le chromosome. La production de cette tyrosine-kinase aberrante n’étant plus soumise à sa régulation normale, son activité est constitutivement activée, sans régulation, par ses ligands naturels : elle entraîne ainsi la prolifération cellulaire et la résistance à l’apoptose. Le céritinib (Zykadia) agit en inhibant de façon sélective l’activité de cette tyrosine-kinase, et en empêchant la multiplication des cellules tumorales ALK+. 2 Son action est-elle originale ? Non. Le céritinib a une action analogue à celle du crizotinib (Xalkori). 3 Quel est le verdict des études cliniques ? Le dossier de Transparence du céritinib repose sur deux études non comparatives. L’efficacité a été évaluée principalement sur l’étude de phase II non comparative ASCEND 2, ayant inclus 140 patients. Avec un suivi médian de 7,4 mois, le taux de réponse objective a été de 37,1   % selon les investigateurs, avec une durée médiane de réponse de 9,2 mois. Ces résultats ne peuvent, du fait même de l’organisation de l’étude, être comparés avec d’autres. L’intérêt de cette molécule gagnera à être réévalué lorsque seront publiés les résultats d’une étude comparative versus chimiothérapie (monothérapie par docétaxel ou pémétrexed en 3 e ligne) : ils permettront alors de positionner le céritinib par rapport au crizotinib (Xalkori) dans cette situation. Denis Richard

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