Dans la polykystose rénale - Le Moniteur des Pharmacies n° 3141 du 03/09/2016 - Revues - Le Moniteur des pharmacies.fr
 
Le Moniteur des pharmacies n° 3141 du 03/09/2016
 
JINARC

Expertise

Nouvelle molécule

Médicament d’exception, le tolvaptan est indiqué dans la polykystose rénale autosomique dominante authentifiée. Ses effets indésirables impliquent la mise en place d’un plan de minimisation des risques imposant une formation préalable du prescripteur. Ainsi, le néphrologue prescripteur doit être inscrit sur la liste des prescripteurs certifiés (la vérification sera effectuée par le dépositaire du laboratoire).

INDICATION

Jinarc est indiqué dans le traitement de la polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) chez l’adulte atteint d’une maladie rénale chronique de stade 1 à 3 à l’initiation du traitement, avec des signes d’évolution rapide de la maladie. Il est utilisé pour ralentir la progression du développement des kystes et de l’insuffisance rénale. Jinarc doit être prescrit par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la PKRAD afin d’appréhender correctement les risques d’hépatotoxicité.

POSOLOGIE

Jinarc est administré 2 fois par jour, fractionné en 45 + 15 mg, 60 + 30 mg ou 90 + 30 mg. La dose du matin doit être prise au réveil, au moins 30 minutes avant le petit-déjeuner. La seconde dose est administrée 8 heures plus tard, avec ou sans nourriture. Une titration est nécessaire. Elle a pour but de bloquer l’action de la vasopressine au niveau du récepteur V2 rénal de façon aussi constante et complète que possible.

La dose totale initiale est de 60 mg par jour. Elle est progressivement augmentée à la dose de 90 mg puis, si elle est tolérée, à 120 mg par jour, avec un intervalle d’au moins une semaine entre chaque augmentation de dose.

CONTRE-INDICATIONS

L’hypersensibilité au tolvaptan ou à un excipient (présence de lactose), la déplétion volémique et l’hypernatrémie contre-indiquent l’utilisation de Jinarc. D’autres situations contre-indiquent son usage : patients ne pouvant ressentir ou satisfaire la soif, augmentation des enzymes hépatiques et/ou symptômes d’atteinte hépatique avant l’initiation et répondant aux critères d’arrêt définitif du tolvaptan.

GROSSESSE ET ALLAITEMENT

Jinarc est contre-indiqué pendant l’allaitement et la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception adéquates pendant le traitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

Jinarc provoque très fréquemment vertiges, céphalées, diarrhées, sécheresse buccale, polydipsie, nycturie, pollakiurie, polyurie, fatigue et soif.

Le tolvaptan peut aussi fréquemment provoquer une augmentation des transaminases, une perte de poids, des spasmes musculaires, une éruption cutanée, un prurit, des insomnies, des palpitations, une dyspnée et des troubles gastro-intestinaux.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

L’administration d’inducteurs puissants du CYP3A doit être évitée.

Eviter l’administration de médicament augmentant la natrémie (formes effervescentes salées, solutions hypertoniques de NaCl…) et entraînant donc un risque d’hypernatrémie.

L’administration de Jinarc avec des analogues de la vasopressine, comme la desmopressine utilisée pour prévenir ou contrôler des hémorragies, n’est pas recommandée. Le tolvaptan peut, en effet, diminuer leur efficacité.

En cas d’association à des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A, le traitement par Jinarc doit être réalisé avec prudence, et une réduction de la dose de tolvaptan est recommandée.

SURVEILLANCE PARTICULIÈRE

Dosage sanguin des transaminases hépatiques et de la bilirubine avant l’initiation du traitement, puis mensuellement pendant 18 mois, enfin tous les 3 mois.

Surveillance concomitante des symptômes évoquant une atteinte hépatique.

Evaluation de la créatinine sérique, des électrolytes et des symptômes de déséquilibre électrolytique avant et après l’initiation du traitement par tolvaptan.

Dosage du taux d’acide urique avant l’initiation et si nécessaire pendant le traitement en fonction des symptômes.§

DITES-LE AU PATIENT

- En cas d’incapacité à boire ou si l’accès à l’eau est limité, le traitement doit être interrompu.
- Ne pas prendre de jus de pamplemousse.
- Boire de l’eau ou d’autres liquides aqueux en quantités suffisantes dès les premiers signes de soif afin d’éviter la soif excessive et la déshydratation.
- Boire 1 à 2 verres de liquide avant le coucher même en l’absence de soif et la nuit à chaque épisode de nycturie.
- La seconde prise moins dosée (pour limiter les épisodes de nycturie) doit être prise 8 heures après la première, soit au début de l’après-midi environ.
- Contacter un médecin en cas de signes d’atteinte hépatique (fatigue, anorexie, nausées, vomissement, fièvre, prurit, urines foncées, jaunisse…).

FICHE TECHNIQUE

Tolvaptan, remb. SS à 30 %
15 mg, boîte de 7 comprimés, 323,68 €, AMM : 34009 300 134 3 4
30 mg, boîte de 7 comprimés, 323,68 €, AMM : 34009 300 134 5 8
15 mg + 45 mg, boîte de 56 comprimés, 1 228,48 €, AMM : 34009 300 160 6 0
30 mg + 60 mg, boîte de 56 comprimés, 1 228,48 €, AMM : 34009 300 160 9 1
30 mg + 90 mg, boîte de 56 comprimés, 1 228,48 €, AMM : 34009 300 161 1 4
Otsuka Pharmaceutical France SAS : 01 47 08 00 00
Commande direct auprès du dépositaire Arvato : 0 800 91 92 63
Les prix sont mentionnés hors honoraires de dispensation.

L’AVIS DE LA HAS


• Service médical rendu modéré uniquement chez les patients adultes atteints de PKRAD authentifiée et progresseurs

• Amélioration du service médical rendu mineure (niveau IV)

• Population cible estimée à environ 500 patients

DÉLIVRANCE


• Liste I

• Médicament d’exception

• Prescription initiale hospitalière semestrielle

• Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en néphrologie

• Surveillance particulière durant le traitement

LA POLYKYSTOSE RÉNALE AUTOSOMIQUE DOMINANTE


QU’EST-CE QUE C’EST ?

La polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) est une maladie héréditaire qui se transmet selon le mode autosomique dominant et qui est caractérisée par le développement de kystes multiples dans les deux reins. Sa prévalence est estimée à 1/1 000. La PKRAD résulte d’une mutation du gène PKD1 du chromosome 16 dans 85 % des cas, et du gène PKD2 du chromosome 4 dans le reste des cas. L’âge du diagnostic dépend du condiv. En effet, une échographie de dépistage chez les sujets à risque est généralement proposée à l’âge de 18 ans. Lorsque le diagnostic est posé suite à une manifestation rénale ou fortuitement à l’occasion d’une échographie rénale, l’âge du diagnostic est généralement plus tardif.

COMMENT SE MANIFESTE-ELLE ?

La PKRAD se manifeste dans 60 % des cas par des douleurs lombaires ou abdominales. Une hématurie survient fréquemment suite à une hémorragie intrakystique, une infection ou une lithiase. L’hypertension artérielle concerne la moitié des patients de 20-30 ans. L’insuffisance rénale est la complication grave la plus fréquente de la PKRAD, une insuffisance rénale terminale survenant généralement à l’âge de 45-55 ans en présence de la mutation PKD1. L’atteinte rénale est plus tardive et moins marquée en présence de la mutation PKD2. Une atteinte d’autres organes est également possible, notamment le foie et plus rarement le cerveau, le cœur, le tube digestif et les organes génitaux chez l’homme.
Delphine Guilloux

PHARMACOLOGIE


1 COMMENT AGIT LE MÉDICAMENT ?

Le tolvaptan (Jinarc) est un antagoniste de la vasopressine (= hormone antidiurétique ou ADH), un peptide de 9 acides aminés synthétisé dans l'hypothalamus qui agit sur trois types de récepteurs membranaires : V1a, V1b et V2.
Il bloque spécifiquement la liaison de la vasopressine au récepteur V2 (avec une affinité pour ce récepteur 1,8 fois supérieure à celle de l’hormone endogène). Situé sur la face interne du tube collecteur rénal, ce récepteur stimule la synthèse et l'insertion d’une protéine membranaire particulière : l'aquaporine 2. Cette dernière permet une réabsorption d'eau dans le tube collecteur, contribuant ainsi à l'effet antidiurétique.
L’action de la vasopressine est associée à la formation de kystes dans les reins des patients atteints de polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) : en bloquant localement ce récepteur, le tolvaptan ralentit le développement de ces kystes qui augmentent considérablement le volume rénal total et perturbent sévèrement le fonctionnement de ces organes.


2 SON ACTION EST-ELLE ORIGINALE ?

Oui : le tolvaptan est le premier médicament infléchissant le développement des kystes et l'insuffisance rénale dans la PKRAD.
En l’absence d’un tel traitement, la prise en charge thérapeutique de cette affection reposait sur la prévention et le traitement de ses complications jusqu’au stade d'insuffisance rénale terminale, observée chez 50 % des malades et imposant dialyse ou greffe.

3 QUEL EST LE VERDICT DES ÉTUDES CLINIQUES ?

L'évaluation de l'efficacité et de la tolérance du tolvaptan repose sur une étude de phase III versus placebo (TEMPO 3:4), conduite chez 1 445 patients atteints de PKRAD, suivis pendant 3 ans.
Ses résultats prouvent son efficacité vs placebo en termes de volume rénal total évalué par IRM après 3 ans de traitement (critère de jugement principal) : l’augmentation de volume, du fait du développement des kystes, a été significativement moindre dans le bras tolvaptan que dans le bras placebo (2,78 % vs 5,61 %).
Une réduction de la survenue d'un premier événement lié à la progression clinique de la PKRAD (dégradation de la fonction rénale, douleurs rénales, apparition ou dégradation d’une hypertension, etc.) a également été observée.
Mode d’action du tolvaptan
Le tolvaptan est un antagoniste sélectif de l’un des deux groupes de récepteurs à la vasopressine : les récepteurs V2 exprimés sur le segment distal du néphron. Sa liaison à ces récepteurs empêche l’hormone de s’y fixer à son tour et d’y induire une augmentation de l’activité de la phosphokinase A qui joue un rôle important dans la formation, puis la croissance des kystes. Il reste en revanche sans action sur la composante hépatique de la PKRAD car le récepteur V2 n’est pas exprimé sur le foie.

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