Dans les infections fongiques - Le Moniteur des Pharmacies n° 3122 du 02/04/2016 - Revues - Le Moniteur des pharmacies.fr
 
Le Moniteur des Pharmacies n° 3122 du 02/04/2016
 
VFEND

Expertise

NOUVELLE MOLÉCULE

Auteur(s) : Anne drouadaine

Vfend (voriconazole), prescrit à l’hôpital depuis 2002, sortira de la réserve hospitalière courant avril. Son prix et son taux de remboursement ne sont pas encore connus. Un module de e-learning, accessible lors de la commande du médicament chez le grossiste-répartiteur, sera proposé.

INDICATION

• Vfend, à base de voriconazole, un antifongique à large spectre, est indiqué chez les adultes et les enfants de 2 ans et plus dans le traitement des aspergilloses invasives, des candidémies chez les patients non neutropéniques, des infections invasives graves à Candida résistant au fluconazole, des infections fongiques graves à Scedosporium spp. ou Fusarium spp.

Vfend est principalement administré aux patients atteints d’infections évolutives pouvant menacer le pronostic vital.

• Il est également indiqué en prophylaxie des infections fongiques invasives chez les receveurs d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques à haut risque.

POSOLOGIE

• Le traitement varie selon le poids du patient. Chez les patients de moins de 40 kg, la dose de charge pendant les 24 premières heures est de 200 mg (ou 5 ml de suspension buvable) toutes les 12 h, puis la dose d’entretien est de 100 mg (ou 2,5 ml de suspension buvable) 2 fois par jour.

Pour les patients de plus de 40 kg, la dose de charge est de 400 mg (ou 10 ml de suspension buvable) toutes les 12 h, puis en entretien 200 mg (ou 5 ml de suspension buvable) 2 fois par jour.

• Chez l’enfant, l’initiation par voie orale n’est pas recommandée. La dose d’entretien per os est envisagée après une amélioration clinique significative à 9 mg/kg, 2 fois par jour (dose maximale : 350 mg 2 fois par jour).

• En prophylaxie chez l’adulte et l’enfant, le traitement est instauré le jour de la greffe et peut être poursuivi jusqu’à 100 jours après celle-ci. La posologie est la même que ci-dessus.

CONTRE-INDICATIONS

L’hypersensibilité au voriconazole ou à un excipient (présence de lactose dans les comprimés et de saccharose dans la suspension buvable) contre-indique la prise de Vfend.

GROSSESSE ET ALLAITEMENT

• Vfend ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si les bénéfices escomptés pour la mère sont nettement supérieurs aux risques encourus par le fœtus.

• Pour les femmes en âge de procréer, une contraception efficace est obligatoire.

• L’allaitement doit être interrompu durant le traitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

Parmi les effets indésirables très fréquents, on note des signes généraux (pyrexie et céphalées), des signes gastro-intestinaux (diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, nausées) et des anomalies des tests de la fonction hépatique. Un œdème périphérique, des atteintes visuelles, une détresse respiratoire ou un rash peuvent aussi survenir très fréquemment.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

De nombreuses associations sont contre-indiquées :

• Cisapride, pimozide, quinidine : risque d’allongement de l’espace QTc et de survenue de torsades de pointes ;

• Rifampicine, carbamazépine, phénobarbital : diminution significative de la concentration de Vfend ;

• Efavirenz (dose supérieure ou égale à 400 mg une fois par jour), ritonavir à doses élevées (400 mg et plus 2 fois par jour) : diminution significative de la concentration de Vfend ;

• Alcaloïdes de l’ergot de seigle : risque d’ergotisme ;

• Sirolimus : risque d’augmentation significative de la concentration de sirolimus ;

• Millepertuis : diminution significative de la concentration de Vfend.

SURVEILLANCE PARTICULIÈRE

• Les valeurs des électrolytes doivent être surveillées avant et pendant le traitement par voriconazole afin de détecter et corriger une éventuelle hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie.

• Les patients atteints d’insuffisance hépatique font l’objet d’une surveillance attentive en raison de la toxicité du voriconazole.

Une surveillance de la toxicité hépatique est effectuée chez l’enfant et l’adulte (ALAT et ASAT) en début de traitement et au moins 1 fois par semaine le premier mois, puis une fois par mois si le traitement est poursuivi.

• La fonction rénale (créatinine sérique) est également particulièrement surveillée.

• Pour les patients présentant des facteurs de risque de pancréatite aiguë, notamment les enfants (chimiothérapie récente, greffe de cellules souches hématopoïétiques), la fonction pancréatique est étroitement surveillée avec mesure de l’amylase ou de la lipase sérique.

FICHE TECHNIQUE

50 mg pour un comprimé pelliculé rond blanc à blanc cassé

Boîte de 28, AMM : 34009 359 288 6 3

Boîte de 56, AMM : 34009 359 289 2 4

200 mg pour un comprimé pelliculé de forme allongée, blanc à blanc cassé

boîte de 14, AMM : 34009 359 290 0 6

boîte de 28, AMM : 34009 359 291 7 4

boîte de 56, AMM : 34009 359 292 3 5

40 mg/ml, poudre pour suspension buvable de couleur blanc à blanc cassé

flacon de 70 ml, AMM: 34009 364 061 6 2

Pfizer : 01 58 07 30 00

L’AVIS DE LA HAS

• Service médical rendu important

• Amélioration du service médical rendu majeure (ASMR I) en termes de survie dans les aspergilloses invasives et de réponses favorables dans les candidoses résistantes au fluconazole et les infections à Scedosporium spp. ou Fusarium spp.

ASMR mineure (niveau IV) en termes de tolérance dans le traitement des candidémies. Pas d’ASMR (niveau V) en prophylaxie chez les receveurs d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.

DÉLIVRANCE

• Liste 1

• Prescription hospitalière.

DITES-LE AU PATIENT

– Les comprimés sont administrés au moins 1 h avant ou 1 h après un repas.

– La suspension buvable est administrée au moins 1 h avant ou 2 h après un repas.

– Avant reconstitution, sa poudre pour suspension buvable est à conserver au réfrigérateur entre + 2 °C et + 8 °C. Après reconstitution, la durée de conservation est de 14 jours. La suspension ne doit pas être placée au réfrigérateur mais doit être conservée à une température inférieure à + 30 °C.

– Des cas de photosensibilisation ayant été rapportés, ne pas s’exposer au soleil durant le traitement. En cas d’exposition, porter des vêtements pour se protéger ou utiliser des écrans solaires à indice élevé.

LES INFECTIONS FONGIQUES INVASIVES

Les infections fongiques invasives (IFI) sont principalement dues à des levures (Candida) et à des champignons filamenteux (Aspergillus, Fusarium). Les infections les plus fréquentes sont celles à Candida et à Aspergillus.

• Qui touchent-elles ?

Les IFI touchent les personnes dont les défenses immunitaires sont affaiblies en raison d’une pathologie (cancer, VIH…), d’une neutropénie, d’une transplantation d’organes, d’une greffe de moelle osseuse ou d’un traitement (immunosuppresseurs, corticoïdes…). L’aspergillose invasive pulmonaire survient chez les patients à risque suite à l’inhalation de spores aspergillaires. La candidose systémique peut être la conséquence d’une contamination nosocomiale ou d’une colonisation endogène à partir de la flore digestive ou génito-urinaire chez les patients immunodéprimés.

• Comment se manifestent-elles ?

L’aspergillose invasive se traduit le plus souvent par une atteinte pulmonaire : fièvre persistante chez un patient immunodéprimé, toux avec ou sans expectorations, dyspnées. Hémoptysies et/ou douleurs thoraciques peuvent également faire partie du tableau clinique. Elle guérit dans environ 60 % des cas.

Les candidoses systémiques peuvent être à l’origine d’une atteinte rénale, pulmonaire, urinaire, hépato-splénique, articulaire, oculaire, cardiaque… Le signe commun aux candidoses systémiques est la fièvre prolongée résistante aux antibiotiques chez un patient à risque de candidémie. La mortalité en cas de candidose systémique approche 40 %.

DELPHINE GUILLOUX

PHARMACOLOGIE

1 Comment agit la molécule ?

• Triazolé à spectre large, le voriconazole appartient au même groupe que le fluconazole (Triflucan), l’itraconazole (Sporanox), le posaconazole (Noxafil à l’hôpital) et l’isavuconazole (Cresemba, sous ATU en France). Il a le mode d’action propre à tous les antifongiques ayant cette structure chimique, qu’ils soient utilisés en thérapeutique ou dans l’agriculture.

• Une fois entré dans le micro-organisme pathogène, il inhibe de façon non compétitive la lanostérol-14-α-déméthylase, une enzyme associée au cytochrome P450 fongique, en se fixant sur l’atome de fer du hème de son site catalytique. Cette action induit une déplétion en ergostérol indispensable à la constitution de la membrane des cellules fongiques. Parallèlement, le triazole induit un stress membranaire lié à l’accumulation de 14-α-méthyl-3,6-diol, un stérol toxique produit par une autre enzyme, la α-5,6- désaturase.

• Au total, la membrane fongique devient plus perméable et la croissance du micro-organisme est inhibée (action fongistatique).

2 Cette action est-elle spécifique ?

• C’est précisément leur mode d’action spécifique, visant le cytochrome fongique, qui explique les interactions cinétiques nombreuses des médicaments de ce groupe.

• Les azolés inhibent en effet, de façon plus ou moins puissante selon la molécule, d’autres enzymes associées au cytochrome P450, impliquées, elles, dans la synthèse ou dans le métabolisme d’autres médicaments. Le voriconazole est connu comme un inhibiteur puissant des CYP2C19, donnant lieu à des interactions cinétiques nombreuses mais d’intensité variable en fonction du polymorphisme génétique du patient.

3 Quel est le verdict des études cliniques ?

Le voriconazole constitue depuis près de 15 ans une référence dans le traitement des aspergilloses invasives, où il est venu se substituer à l’amphotéricine B (Fungizone) et à l’itraconazole : il bénéficie non seulement d’une action plus puissante mais aussi d’une meilleure tolérance, y compris chez le patient immunodéprimé. Il constitue une réponse thérapeutique dans les candidoses systémiques résistantes au fluconazole et/ou à l’amphotéricine B, et il s’impose comme la seule réponse thérapeutique dans certaines mycoses rares (Scedosporium sp. ou Fusarium sp.), même si les réponses positives sont loin en ce cas de concerner l’ensemble des patients. Ces points, relevés par la Commission de la transparence dans une analyse désormais ancienne (cet antifongique est disponible en hôpital depuis 2002), expliquent le niveau d’ASMR obtenu alors par cet antifongique (niveau I).

Depuis, le voriconazole a bénéficié d’extensions d’indications et d’autres triazolés ont été développés : dans la prophylaxie des infections fongiques invasives (IFI) chez le receveur d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques à haut risque, il n’apporte pas d’avantage par rapport au posaconazole commercialisé postérieurement.

DENIS RICHARD

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