LES RETARDS DE CROISSANCE - Le Moniteur des Pharmacies n° 3081 du 23/05/2015 - Revues - Le Moniteur des pharmacies.fr
 
Le Moniteur des Pharmacies n° 3081 du 23/05/2015
 

Cahiers Formation du Moniteur

ORDONNANCE

ANALYSE D’ORDONNANCE

Lucie ne grandit plus !

RÉCEPTION DE L’ORDONNANCE

Pour qui ?

Lucie, une fillette de 4 ans, mesurant 88 cm et pesant 17 kg.

Par quel médecin ?

Un pédiatre-endocrinologue hospitalier.

L’ordonnance est-elle conforme à la législation ?

Oui, les hormones de croissance sont des médicaments d’exception. Ils sont par ailleurs soumis à une prescription initiale hospitalière annuelle réservée aux spécialistes en pédiatrie et/ou en endocrinologie et maladies métaboliques.

Dans cet intervalle, le renouvellement peut se faire par tout médecin sous réserve de présentation de la prescription hospitalière initiale.

QUEL EST LE CONdiv DE L’ORDONNANCE ?

Que savez-vous du patient ?

Lucie est une fillette petite pour son âge mais sans problème de santé particulier.

Quel était le motif de consultation ?

Suite à un ralentissement important de la croissance de Lucie depuis plusieurs mois (taille inférieure à 2 déviations standards, voir page 8), le pédiatre a orienté ses parents vers un confrère hospitalier qui a prescrit différents examens, notamment une mesure du taux d’IGF-1 et la réalisation, à deux reprises, d’un test de stimulation de l’hormone de croissance (ou GH) qui a révélé un déficit en GH. Une IRM cérébrale (pour s’assurer de l’intégrité de la région hypothalamohypophysaire) et une recherche d’autres déficits hypophysaires (TSH, ACTH, LH, FSH…) n’ont rien montré de particulier. Aucune cardiopathie, maladie digestive, pulmonaire ou rénale n’a par ailleurs été diagnostiquée. La glycémie de Lucie est normale. La radiographie du poignet montre un âge osseux en retard de deux ans.

Qu’a dit le médecin ?

Le pédiatre-endocrinologue a expliqué que Lucie souffrait d’un déficit complet en hormone de croissance d’origine inconnue. Il a proposé un traitement par injection quotidienne d’hormone de croissance qui devrait avoir un impact positif en termes de gain de taille, d’autant plus important qu’il sera débuté tôt.

Vérification de l’historique patient

Délivrance de Smecta et d’Imodium le mois dernier.

LA PRESCRIPTION EST-ELLE COHÉRENTE ?

Que comporte la prescription ?

• Norditropine SimpleXx 10 : cartouches contenant de la somatropine ou hormone de croissance humaine recombinante qui a pour effet principal d’agir sur les cartilages des os longs en phase de croissance. Ces cartouches s’utilisent avec le stylo NordiPen correspondant, ici NordiPen 10, fourni par le médecin.

• L’aiguille BD Micro-Fine Ultra 4 mm, très courte, est bien adaptée à l’enfant (elle peut être néanmoins utilisée à tout âge). En pratique, les aiguilles BD sont souvent prescrites car compatibles avec la plupart des dispositifs d’injection d’hormone de croissance. Novo Nordisk commercialise les aiguilles NovoFine en 6 et 8 mm, compatibles avec le stylo NordiPen.

Est-elle conforme aux référentiels ?

Oui, le retard de croissance lié à un déficit somatotrope est bien établi par le suivi de la courbe de croissance et des examens appropriés. Un traitement par somatotropine est indiqué dans cette situation.

Y a-t-il des médicaments à marge thérapeutique étroite ?

Non.

Y a-t-il des contre-indications pour ce patient ?

Non, notamment pas de processus tumoral en évolution qui contre-indiquerait le traitement.

Les posologies sont-elles cohérentes ?

• La posologie recommandée pour traiter un retard de croissance lié à un déficit somatotrope est comprise entre 0,025 et 0,035 mg/kg/jour, ce qui est le cas ici.

• Une cartouche de Norditropine SimpleXx 10 contient 10 mg de somatropine soit 19 doses de 0,51 mg. Il faut donc pour Lucie environ une cartouche et demie par mois.

• Non, le médecin a fait le bon choix (réponse 2). Après la première utilisation, toutes les références Norditropine (en cartouche ou en stylo prêt à l’emploi) se conservent soit 28 jours au réfrigérateur, soit 21 jours à température ambiante à moins de 25 °C. Or, cette deuxième solution est recommandée par le fabricant pour limiter les variations de température (liées à la sortie temporaire de l’hormone chaque jour du réfrigérateur pour l’injection) auxquelles la somatropine est très sensible. Le dosage à 10 mg est donc un choix judicieux puisqu’il couvre 19 jours de traitement, donc une conservation à température ambiante durant toute la durée d’utilisation de la cartouche.

• A noter que le stylo multidose jetable Norditropine Nordiflex est depuis peu disponible en versions 5 et 10 mg prêtes à l’emploi, ce qui limite les manipulations (changement de cartouche) et les erreurs éventuelles (compatibilité cartouche/stylo correspondant).

Y a-t-il des interactions médicamenteuses ?

Non.

La prescription pose-t-elle un problème particulier ?

S’agissant d’une première délivrance, il est important de vérifier que les parents de Lucie ont reçu à l’hôpital toutes les informations nécessaires pour la réalisation des injections.

Le traitement nécessite-t-il une surveillance particulière ?

Oui. Une surveillance de la fonction thyroïdienne (TSH, T4) et de la glycémie est nécessaire au moins une fois par an. Par ailleurs, des contrôles réguliers du taux d’IGF-1 permettent d’évaluer la réponse au traitement.

Demande des parents

La mère de Lucie a entendu parler de systèmes d’injection «  sans aiguille ». Elle regrette de ne pas avoir osé en parler au médecin car ces dispositifs sont certainement moins traumatisants pour un enfant.

• Le principe des stylos injecteurs sans aiguille est fondé sur la pénétration de la solution médicamenteuse à travers la peau, au niveau du tissu adipeux sous-cutané, sous haute pression.

Si effectivement il n’y a pas d’aiguille visible, ce qui peut limiter la peur, ces dispositifs ne semblent pas beaucoup réduire la douleur lors de l’injection. La fréquence des ecchymoses serait même significativement plus élevée avec le stylo sans aiguille (réponse 2).

• En revanche, pour limiter la sensation de peur de l’aiguille, il est possible de proposer un dispositif permettant de la masquer comme le cache-aiguille NordiPenmate qui s’adapte sur le stylo NordiPen.

QUELS CONSEILS DE PRISE DONNER ?

Utilisation des médicaments

• Les parents ont reçu les informations pour réaliser l’injection sous-cutanée.

Elle se fait dans le bras, la cuisse ou le haut de la fesse chez le très jeune enfant, de préférence le soir afin de reproduire le profil physiologique de l’hormone naturelle. Ce qui prime reste néanmoins la régularité des administrations quotidiennes. Attention, la cartouche d’un dosage donné s’insère dans le stylo correspondant à ce dosage sous peine de ne pas délivrer la bonne dose.

• Première utilisation ou changement de cartouche : chaque nouvelle cartouche doit être vérifiée avant insertion dans le stylo. Elle ne doit être ni endommagée ni fissurée. La solution prête à l’emploi à l’intérieur doit être limpide. Pour le vérifier (fenêtre de vision), retourner une ou deux fois la cartouche sans l’agiter trop vigoureusement (risque de dénaturation). Retirer le capuchon de protection du stylo, visser une aiguille et, à la première utilisation, purger (en positionnant le sélecteur sur 0,1 et en le remettant sur 0) jusqu’à ce qu’une goutte apparaisse à la pointe de l’aiguille.

• L’injection en pratique : se laver soigneusement les mains à l’eau et au savon (pas de désinfection obligatoire sauf recommandation de l’hôpital). Sélectionner la dose 0,51 mg. Piquer la peau à 90 ° en tenant le stylo dans le poing et appuyer sur le bouton déclencheur.

Retirer le stylo après quelques secondes. Proposer un collecteur pour DASRI dans lequel seront jetées systématiquement les aiguilles après utilisation.

Quand commencer le traitement ?

Le traitement peut être commencé le soir même. Toutefois, il n’y a pas d’urgence (Lucie ne souffre pas d’hypoglycémie, ce que peut provoquer un déficit sévère en GH). Si le médicament doit être commandé, le traitement peut être amorcé le lendemain.

Que faire en cas d’oubli ?

Ne pas rattraper la dose oubliée. Poursuivre le lendemain à l’heure habituelle. Un oubli occasionnel n’a pas d’influence sur la croissance: le signaler toutefois au médecin pour qu’il en tienne compte dans l’évaluation de l’efficacité du traitement.

L’entourage pourra-t-il juger de l’efficacité du traitement ?

Oui par le suivi de la courbe de croissance et également de poids. Le point est généralement fait tous les trois mois par le prescripteur. L’efficacité du traitement, variable selon les enfants, ne peut dans tous les cas être jugée qu’après au moins six mois. La plupart des enfants atteints d’un déficit complet en hormone de croissance répondent favorablement au traitement.

Quels sont les principaux effets indésirables ?

Outre d’éventuelles perturbations thyroïdiennes et glucidiques, les effets indésirables se limitent chez l’enfant à des réactions cutanées transitoires au point d’injection (rougeurs, démangeaisons, léger œdème). L’application de froid (poche de froid par exemple) permet de les limiter. Il faut en outre changer chaque jour de site d’injection pour éviter l’apparition de lipoatrophies.

Quels signes nécessiteraient d’appeler le médecin ?

• Des céphalées, des troubles visuels, des nausées et/ou des vomissements peuvent être les signes d’une hypertension intracrânienne bénigne. Une consultation médicale est nécessaire afin de réaliser un fond d’œil à la recherche d’un œdème papillaire qui confirme le diagnostic. Le traitement doit être provisoirement interrompu. Il sera ensuite repris à dose plus faible.

• Le début d’une claudication ou d’une douleur de la hanche ou du genou (rare) nécessite une consultation médicale en urgence afin de pratiquer les examens cliniques et radiologiques appropriés à la recherche d’une épiphysiolyse.

CONSEILS COMPLÉMENTAIRES

Les parents de Lucie ne doivent pas sous-estimer les capacités de leur enfant ni le prendre pour un bébé. Au contraire, il est essentiel de chercher à mettre en avant ses talents. Lucie a en effet besoin de trouver sa place au sein de sa famille et de son environnement afin d’être prête à affronter le regard et les questions des autres.

PATHOLOGIE

Les retards de croissance en 4 questions

Un retard de croissance peut témoigner, parmi d’autres signes, de nombreuses pathologies même s’il reste le plus généralement idiopathique.

1 QUELLES SONT LES PHASES DE LA CROISSANCE ?

La croissance staturale est classiquement divisée en quatre étapes.

• Chez le fœtus. La croissance, rapide, dépend des apports nutritifs (placenta) mais aussi de l’action de l’insuline et des IGF.

• Chez le nourrisson. La croissance postnatale, liée à la nutrition et à l’action des hormones thyroïdiennes est également rapide, notamment la première année.

• Au cours de l’enfance. La croissance ralentit pour se limiter à environ 5 à 6 cm par an jusqu’à la puberté ; elle dépend de l’hormone de croissance (Growth Hormone ou GH ou somatotropine), de l’IGF-1 et des hormones thyroïdiennes.

• A la puberté. La cinétique de croissance dépend étroitement des hormones sexuelles. Chez les filles, un pic de croissance survient au début de la puberté (10-11 ans) pour se prolonger jusqu’aux premières règles ; la croissance ralentit alors puis s’arrête vers 15-16 ans. Chez les garçons, les premiers signes de puberté et le pic de croissance sont plus tardifs (vers 12 ans et demi) ; la croissance cesse vers 16-17 ans.

2 QUAND ÉVOQUER UN RETARD DE CROISSANCE ?

• En France est officiellement considérée comme « normale » une taille adulte comprise entre 163 et 187 cm pour un homme (en moyenne, 174,5 cm) et entre 152 et 174 cm pour une femme (en moyenne, 163,3 cm).

• Des courbes statistiques (taille mais aussi poids, périmètre crânien, IMC : poids en kg/taille2 en mètre), présentes dans les carnets de santé, permettent de vérifier, pour chaque sexe, que l’enfant grandit normalement. Elles sont formées de « couloirs », délimités par une ligne supérieure et inférieure matérialisant les tailles extrêmes (observées chez moins de 3 % des enfants) à chaque âge. La croissance est normale lorsque la courbe de l’enfant évolue de manière parallèle aux courbes de référence (entre + 2 et - 2 déviations standards c’est-à-dire entre le 3e et le 97e percentile, ce qui correspond à 95 % de la population).

Une courbe de croissance doit être analysée dans sa dynamique: un point isolé n’a aucune signification.

3 COMMENT EXPLORER UN RETARD STATURAL ?

• Comparaison poids/taille à un âge donné. Un ralentissement de la croissance accompagné ou précédé d’un poids insuffisant est en faveur d’une étiologie nutritionnelle ou digestive ; accompagné d’un excès pondéral, il évoque un hypercorticisme ou un hypopituitarisme.

• Détermination de l’âge osseux. Il est réalisé à partir d’une radiographie du poignet (en dehors de toutes pathologies). Certains enfants présentent une maturation osseuse trop rapide qui entraîne en général une diminution de leur taille finale. Un âge osseux retardé suggère une hypothyroïdie ou un hypercorticisme.

• Taille cible. Elle a une valeur indicative.

• Examen clinique. Il recherche des troubles neurologiques, digestifs, une dysmorphie, une dystrophie osseuse, etc.

• Analyses biologiques. NFS, vitesse de sédimentation, dosage des hormones thyroïdiennes, de la testostérone ou de l’estradiol à la puberté, de l’IGF-1 et de l’IGF-BP3 sont effectuées selon les étiologies suspectées ainsi qu’un test de stimulation de l’hormone de croissance.

• Caryotype. Systématique chez les filles de petite taille, à la recherche d’un syndrome de Turner notamment, il permet d’établir le diagnostic de certaines maladies rares.

• Recherche d’antécédents familiaux de troubles staturaux ou pubertaires (évoquant l’existence de maladies génétiques ou d’une petite taille idiopathique).

• Analyse du condiv psychoaffectif (carence affective pouvant influer sur la croissance, anorexie mentale) et du retentissement psychologique de la petite taille.

4 QUELLES SONT LES ÉTIOLOGIES POSSIBLES ?

Hormis les étiologies évoquées ci-dessous, la plupart des retards de croissance sont considérés comme une « petite taille idiopathique » (PTI) : il s’agit d’enfants en bonne santé, chez lesquels il est impossible de trouver une origine au trouble de la croissance; l’âge osseux est normal pour l’âge civil, sans déficit en GH ni retard pubertaire. Aucun traitement n’est requis dans cette situation.

Causes constitutionnelles

• Maladies génétiques et malformatives. Le syndrome de Turner, qui touche les filles, est lié à l’absence partielle ou complète d’un chromosome X. Il entraîne notamment un retard de croissance important et des troubles cardiovasculaires.

Le syndrome de Prader-Willi associe obésité morbide, troubles du comportement et retard de croissance. La mutation du gène SHOX s’accompagne d’une petite taille et de déformations osseuses. Un déficit primaire sévère en IGF-1 est très rare (une vingtaine de patients en France).

• Maladies osseuses constitutionnelles. Elles sont nombreuses. La plus connue, l’achondroplasie, se manifeste dès la naissance par un nanisme à membres courts.

• Retard de croissance intra-utérin (RCIU, ou SGA pour Small for Gestational Age).

Il peut être lié à un tabagisme, un alcoolisme ou une situation de précarité maternelle mais aussi à un trouble placentaire ou à une grossesse multiple. La plupart des enfants concernés rattrapent naturellement le retard dans les deux premières années de vie: seuls 10 % auront une taille inférieure au tracé bas de la courbe de croissance s’ils ne sont pas traités.

Causes acquises

• Malnutrition. Un apport insuffisant en calories, en acides aminés essentiels, en calcium ou en vitamine D (rachitisme) peut être responsable d’un retard de croissance.

• Maladies digestives. Maladie cœliaque, maladie de Crohn, mucoviscidose, diarrhées chroniques ou malabsorptions engendrent des carences nutritionnelles et peuvent n’être diagnostiquées que tardivement.

• Maladies hormonales. Un déficit en hormone de croissance idiopathique ou organique est diagnostiqué par un test de stimulation de la GH (suivi d’une IRM de la région hypophysaire si besoin) et par un dosage d’IGF-1 et d’IGF-BP3 plasmatiques.

Ce déficit peut être complet ou le plus souvent partiel. Il peut également y avoir résistance à la GH. Le retard statural par hypothyroïdie a pratiquement disparu en France grâce au dépistage néonatal. Les troubles de la croissance par hypercorticisme peuvent être associés à un syndrome de Cushing. Un retard pubertaire entraîne un retard de croissance qui peut être rattrapé. A l’inverse, une puberté précoce avec arrêt de la croissance entraîne un risque de petite taille à l’âge adulte.

• Maladies rénales. L’insuffisance rénale chronique (très rare chez l’enfant mais menaçant le pronostic vital), une tubulopathie ou un syndrome néphrotique entraînent souvent un retard de croissance important lié à des anomalies du métabolisme phosphocalcique.

• Cardiopathies. Elles peuvent influer sur la croissance.

• Iatrogénie. Les corticoïdes au long cours peuvent entraîner un trouble statural iatrogène.

• Divers. Troubles métaboliques (hypophosphatémie, maladies orphelines), neurologiques (encéphalopathies chroniques) inflammatoires (arthrite juvénile), hématologiques (drépanocytose, thalassémie), infections chroniques (ORL, tuberculose) et cancers pédiatriques sont également à l’origine de troubles de la croissance, sans oublier, rarement, des troubles affectifs de la prime enfance.

THÉRAPEUTIQUE

Comment traiter un retard de croissance ?

Il n’existe pas de stratégie formalisée de traitement d’un retard statural. Seule l’étiologie dicte la thérapeutique et le choix de la spécialité pour l’usage de l’hormone de croissance recombinante.

STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

La stratégie de prise en charge dépend des causes étiologiques du retard de croissance.

Etiologie endocrinologique

Principe

• Le traitement de référence spécifique est constitué par l’hormone de croissance recombinante ou somatropine, dont les indications sont bien précises (voir ci-dessous).

• D’autres hormones (non détaillées ici) sont également utilisées selon l’étiologie du trouble : thyroxine en cas de déficit thyroïdien, analogue de la Gn-RH pour retarder une puberté précoce (avant 8 ans pour une fille; avant 10 ans pour un garçon), hormones sexuelles en cas de retard pubertaire.

• L’IGF-1 recombinante (mécasermine, Increlex) est indiquée en cas de déficit primaire sévère en IGF-1 physiologique (maladie très rare) chez des enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans. Ces derniers n’ayant pas de déficit en hormone de croissance (le taux est normal ou élevé), un traitement par somatropine reste sans effet chez eux.

• Le ou les choix de traitement décidés par l’endocrinologue, fonction de nombreux critères, s’inscrivent souvent dans une prise en charge plus globale (incluant par exemple dans le syndrome de Turner la prise en charge de l’insuffisance ovarienne, des troubles ORL, psychomoteurs, visuels et cardiaques).

Indications de la somatropine

Elles sont bien définies et varient selon les spécialités (voir tableau page 9).

• Chez l’enfant ou l’adolescent déficitaire en hormone de croissance. Le traitement est justifié si la taille est inférieure ou égale à - 2 DS, si la vitesse de croissance au cours de l’année écoulée est inférieure à la normale pour l’âge (- 1 DS) ou inférieure à 4 cm par an.

• Chez l’enfant ou l’adolescent non-déficitaire. Le traitement est indiqué en cas de retard de croissance :

- lié à un syndrome de Turner, associé à une taille ≤ - 2 DS ; l’âge osseux doit être ≤ 12 ans ;

- lié à une insuffisance rénale chronique (IRC) chez l’enfant prépubère ou en début de puberté associé à une taille ≤ -2 DS ou une vitesse de croissance < 2 cm/an ; un traitement symptomatique de l’IRC doit avoir été instauré depuis au moins un an ;

- lié à un déficit du gène SHOX (si taille actuelle ≤ - 2 DS)

- lié à un syndrome de Prader-Willi ;

chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel (ce qui correspond à un retard de croissance intra-utérin) avec notamment une taille actuelle < - 2,5 DS et avec un poids et/ou une taille de naissance < - 2 DS et n’ayant pas rattrapé leur retard de croissance à l’âge de 4 ans ou plus ;

• Chez l’adulte. Le traitement est indiqué en cas de déficit somatotrope sévère acquis dans l’enfance ou à l’âge adulte, sous certaines conditions.

• Déficit acquis à l’âge adulte : déficit somatotrope sévère lié à une pathologie hypothalamohypophysaire ou à une radiothérapie cérébrale et associé à au moins un autre déficit hormonal hypophysaire (excepté la prolactine).

• Déficit acquis dans l’enfance : la capacité de sécrétion en GH doit être réévaluée une fois la croissance staturale achevée.

De plus, le traitement n’est justifié que si le patient a une détérioration marquée de la qualité de vie : fatigabilité, difficulté à l’effort, ainsi qu’une modification de la composition corporelle (adiposité abdominale avec augmentation du rapport taille/hanches).

Etiologie fonctionnelle

Le fait de traiter étiologiquement une maladie rénale, cardiaque ou pulmonaire ayant un effet sur la croissance staturale peut rétablir une évolution normale de la courbe de croissance.

Etiologie psychique

Rare, elle repose sur une prise en charge psychiatrique (anorexie) ou psychosociale (maltraitance, carence affective).

TRAITEMENTS

Somatropine

Depuis 1985, les hormones de croissance recombinantes obtenues par génie génétique ont remplacé les hormones de croissance obtenues par extraction, impliquées dans la survenue de la maladie de Creutzfeldt-Jakob en raison d’une contamination des préparations par des prions.

Efficacité

• L’efficacité du traitement chez l’enfant est variable selon les indications (voir tableau ci-dessous).

• Chez l’adulte, l’objectif est d’obtenir une concentration d’IGF-1 normale pour le sexe et l’âge. L’amélioration est aussi subjective (meilleure qualité de vie, moindre fatigabilité, etc.).

Effets indésirables

• La tolérance à court terme est globalement bonne. Hormis les réactions au point d’injection, les effets indésirables sont rares chez l’enfant. Chez l’adulte, les plus fréquents sont : douleurs et hématomes au site d’injection bénins (l’alternance des sites d’injection limite le risque de lipoatrophie) ; rétention hydrique et œdèmes périphériques, notamment en début de traitement ; douleurs articulaires ou musculaires, fourmillements dans les extrémités, transitoires et régressant si besoin avec une diminution des doses.

Rarement : épiphysiolyse fémorale susceptible d’entraîner une douleur dans la hanche ou le genou, une claudication ; ces signes doivent être surveillés pour prévenir le risque d’une éventuelle luxation de la tête fémorale ; hypothyroïdie, intolérance au glucose voire diabète de type 2 lié à une insulinorésistance ; hypertension intracrânienne bénigne, surtout lors des premières semaines de traitement et s’accompagnant de céphalées sévères ou récurrentes, de troubles visuels, de nausées et de vomissements. Elle doit inviter à rechercher un œdème papillaire et à arrêter provisoirement le traitement.

• A long terme, il existe un risque d’augmentation de la mortalité portant surtout sur les tumeurs osseuses et la survenue d’hémorragies intracérébrales. Si la balance bénéfice/risque du traitement reste positive, l’ANSM recommande tout particulièrement de respecter les indications et les doses préconisées dans les AMM.

En l’absence de facteurs de risque particulier, le traitement par GH n’accroît pas le risque de survenue d’une leucémie.

En pratique

Modalités d’administration. Les injections sous-cutanées s’effectuent le soir de préférence en variant les sites (cuisses, biceps, ventre) pour éviter l’apparition d’une lipoatrophie.

Posologie. La dose est modulée en fonction de l’indication, du poids et de la surveillance biologique (notamment dosage en IGF-1). Chez l’enfant, les doses sont comprises généralement entre 0,03 et 0,05 mg/kg/jour selon les indications, c’est-à-dire le plus souvent entre 0,3 mg par jour chez le petit enfant et 2,5 mg par jour chez l’adolescent. Chez l’adulte, la posologie recommandée est de 0,2 à 0,5 mg/kg/jour en entretien (ou en relais d’un traitement instauré dans l’enfance), et de 0,15 à 0,30 mg/kg/j en initiation de traitement, sans dépasser 1 mg/kg/j.

Suivi. L’IGF-1 est contrôlée tous les 6 mois. Un examen auxologique et clinique (pression artérielle, signes pubertaires…) est effectué tous les 3 à 6 mois. Une surveillance de la glycémie et éventuellement d’autres hormones (thyroïdiennes notamment) est réalisée au moins une fois par an. Il n’existe actuellement aucun facteur prédictif connu de la réponse thérapeutique.

Durée. Le traitement est interrompu en cas d’action insuffisante. Sinon, il est maintenu jusqu’à la diminution de la vitesse de croissance après le pic de croissance pubertaire. Il n’a plus d’intérêt une fois la maturation du squelette achevée et la soudure des épiphyses constatée à la radiographie sauf dans les rares indications chez l’adulte déficitaire en GH où il présente notamment un bénéfice sur le métabolisme lipidique et glucidique afin de prévenir d’éventuelles complications cardiovasculaires.

Législation. La somatropine est un médicament d’exception à prescription initiale hospitalière (PIH) annuelle réservée aux spécialistes en pédiatrie, endocrinologie et maladies métaboliques. Le renouvellement est possible par tous prescripteurs dans ce laps de temps avec présentation simultanée de la PIH.

Mécasermine

La mécasermine (Increlex), IGF-1 recombinante, réalise un traitement substitutif.

Posologie. La dose initiale recommandée (0,04 mg/kg) en injections sous-cutanées bi-quotidiennes peut être augmentée par paliers de 0,04 mg/kg jusqu’à la dose maximale de 0,12 mg/kg deux fois par jour.

Effets indésirables. Les plus fréquents : hypoglycémie, lipohypertrophies au site d’injection (à prévenir en changeant de sites d’injection), ronflements, hypertrophie des amygdales, hypoacousie. Une étude observationnelle est en cours pour le suivi à long terme des patients (éventuel risque cancérogène associé à l’activité insuline-like).

Législation. Médicament d’exception à prescription hospitalière réservée aux spécialistes en endocrinologie, pédiatrie et maladies métaboliques.

Perspectives

La recherche tente de découvrir des biomarqueurs pour mieux cibler les enfants à traiter et affiner les modalités de traitement (dose, durée…).

ACCOMPAGNER LE PATIENT

Charles, 38 ans, traducteur-interprète

« Je souffre d’une atrophie de l’hypophyse qui a pour conséquence un déficit en hormones de croissance, thyroïdiennes, sexuelles et en cortisol. J’ai arrêté de grandir vers l’âge de 18 mois et j’ai été traité entre autres par hormone de croissance. Jusqu’à très tard, ce sont mes parents qui me l’injectaient, car à l’époque, cela imposait une reconstitution avec une seringue, puis un changement d’aiguille pour une sous-cutanée. Je suis toujours sous hormone de croissance mais en cartouches pour stylo injecteur. On s’y fait, c’est facile à manipuler mais, de tous mes traitements, ça reste le plus contraignant. Concernant ma petite taille, je l’ai toujours plutôt bien vécue… peut-être parce que j’ai su bien m’insérer scolairement et m’impliquer dans les vies lycéenne et étudiante. Et, grâce au traitement, ma taille actuelle est de 1,71 m. »

LE RETARD DE CROISSANCE VU PAR LES PATIENTS

Un retard de croissance implique de faire un choix : accepter que l’enfant reste petit avec des conséquences psychologiques éventuelles ou opter pour un traitement impliquant des injections quotidiennes, sans garantie sur la taille qui sera atteinte. Dans tous les cas, déculpabiliser les parents sur leur choix.

Impact psychologique

• Les tailles inhabituelles sont associées à des stéréotypes sociaux, souvent négatifs : la petite taille évoque une personne moins forte, moins responsable, moins capable. Si l’impact est relativement minime dans l’enfance, en grandissant, l’estime de soi est de plus en plus affectée. Sur le plan professionnel, des études montrent que les personnes de petite taille sont très souvent obligées de prouver plus que les autres qu’elles sont à la hdiv (!).

• Chez les hommes, une petite taille a aussi souvent des répercussions au plan affectif, s’expliquant par le fait que les femmes recherchent souvent un homme plus grand qu’elles.

Impact du traitement sur la vie quotidienne

• Dans la majorité des cas, les enfants acceptent bien le traitement et le considèrent comme le prix à payer pour gagner quelques centimètres.

• Les contraintes (injection quotidienne, conservation, manipulations…) sont souvent appréhendées. Les parents renoncent parfois au traitement.

À DIRE AUX PARENTS

A propos de la pathologie

• Savoir : un déficit en hormone de croissance (GH) est l’indication la plus fréquente d’un traitement par somatropine. De nombreux déficits partiels en GH sont transitoires, ce qui explique l’absence de prescription par certains spécialistes. Certains déficits isolés complets, sans origine déterminée, peuvent être également transitoires. Dans certains cas de déficits sévères, le traitement doit être poursuivi une fois la croissance achevée : à l’âge adulte, un déficit important en GH expose en effet à une diminution de la masse musculaire, à un excès pondéral, à une réduction de la densité osseuse, à une fatigue, à une modification du profil lipidique et à une tendance à la dépression.

• Accompagner les parents : considérer son enfant comme un autre et surtout ne pas le prendre pour un « bébé ». La taille n’est pas essentielle dans la vie. Vers l’âge de 6 ans, les différences peuvent commencer à prendre de l’importance.

Il est essentiel d’aider l’enfant à trouver sa place au sein de sa famille, ainsi que dans son environnement, afin d’affronter plus facilement le regard des autres. Par exemple, aider l’enfant à trouver un domaine pour lequel il semble avoir des prédispositions (études, sport, chant, théâtre, jeux de société…).

• Se tourner vers les équipes médicales si besoin: les explications et le soutien de sa famille et des spécialistes (psychologues, pédopsychiatres spécialisés…) donneront à l’enfant des arguments pour répondre aux questions de ses camarades. L’adolescence, période pendant laquelle le regard des autres compte beaucoup, sera plus facile à vivre s’il a des éléments de fierté et s’il est entouré d’amis.

A propos du traitement

• Renouvellement de la prescription : expliquer que l’ordonnance hospitalière doit être systématiquement présentée en même temps que les éventuelles ordonnances de renouvellement prescrites par un médecin de ville.

• Quelle que soit la spécialité prescrite : s’assurer que le patient ou les parents ont reçu les informations nécessaires (par l’infirmière de l’hôpital) pour réaliser l’injection. Ne pas hésiter à relire la notice avec eux pour que les modalités de reconstitution, choix de la dose, conservation soient bien claires. A faire également systématiquement en cas de changement d’hormones.

• A quel moment ? L’injection sous-cutanée se pratique de préférence le soir afin de reproduire le pic nocturne naturel en GH. Une injection au moment du coucher (ou juste avant le « rituel » de l’endormissement chez le jeune enfant) peut être conseillée. L’essentiel reste cependant de respecter un horaire d’injection le plus régulier possible chaque jour.

• Comment  ? Après 7 ans, les enfants peuvent généralement apprendre à réaliser eux-mêmes les injections. Ne jamais agiter vigoureusement la solution (risque de dénaturation). Pour limiter la douleur, la solution doit être sortie du réfrigérateur 20 minutes avant l’injection. Se laver les mains (pas de désinfection systématique sauf recommandation particulière). Prévoir chaque jour un site d’injection différent (à distance d’une cicatrice ou d’un grain de beauté) pour éviter des lipodystrophies (bras, cuisses, haut des fesses, ventre sauf chez le jeune enfant qui a peu de graisse abdominale). En cas de réactions locales, appliquer du froid (glace dans du linge, poche de froid) après l’injection.

• Conservation : les conditions de conservation avant et après la première utilisation varient selon les spécialités. La plupart des hormones se conservent au réfrigérateur avant la première utilisation (sauf Génotonorm MiniQuick et Saizen Clickeasy, voir tableau page 13). Après la première utilisation, elles se conservent le plus souvent au réfrigérateur.

Norditropine et Saizen peuvent se conserver quelques jours à une température ambiante ne dépassant pas 25 °C.

• En cas d’oubli : le cas échéant, un oubli de quelques heures peut être rattrapé mais il ne faut en aucun cas doubler la dose si une injection est oubliée ni faire deux injections le même jour.

• Effets indésirables : en cas de céphalées sévères ou répétées, de troubles visuels, de nausées et/ou vomissements, consulter sans attendre pour écarter une hypertension intracrânienne. De même, l’apparition d’une claudication ou d’une douleur de la hanche ou du genou nécessite une consultation en urgence à la recherche d’une lyse de l’épiphyse : une intervention chirurgicale est nécessaire pour éviter des complications.

DÉPISTAGE

Il passe par la surveillance des courbes staturo-pondérales de tous les enfants : tous les mois les 6 premiers mois puis tous les 3 mois jusqu’à 12 mois ; tous les 6 mois jusqu’à 3 ans ; puis tous les ans jusqu’à la puberté.

Délivreriez-vous ces ordonnances ?

ORDONNANCE 1 : NON. La somatropine (Génotonorm) doit être prescrite sur une ordonnance d’exception. De plus, si la prescription par un médecin généraliste est possible, elle doit nécessairement s’accompagner de la prescription initiale hospitalière instaurée par un médecin spécialiste (endocrinologue, pédiatre ou spécialiste en maladies métaboliques) et datant de moins d’un an.

ORDONNANCE 2 : NON. D’une manière générale, les cartouches d’hormones de croissance doivent toujours être utilisées avec le stylo correspondant au dosage de la cartouche. Elles renferment sous un même volume une quantité variable de somatropine (par exemple 5, 10 et 15 mg par cartouche pour les références Omnitrope). L’insertion d’une cartouche non adaptée va entraîner l’injection d’une dose non adéquate. Le dosage « 10 mg » doit donc être commandé par le pharmacien. Ce dernier peut expliquer à la maman que l’interruption du traitement un soir n’aura pas de conséquence.

MÉMO-DÉLIVRANCE

Quelle législation pour la somatropine ?

La somatropine ou hormone de croissance est un médicament d’exception à prescription initiale hospitalière (PIH) annuelle réservée aux spécialistes en pédiatrie, endocrinologie et maladies métaboliques. Le renouvellement est possible par tous prescripteurs dans ce laps de temps avec présentation simultanée de la PIH.

Quelles modalités de conservation ?

Bien suivre les recommandations du fabricant car les hormones de croissance sont très sensibles aux variations de température.

• Avant la première utilisation : le plus souvent au réfrigérateur sauf éventuellement Génotonorm MiniQuick seringues à usage unique préremplies (6 mois à température ≤ 25 °C) et Saizen Clickeasy (température < 25 °C).

• Après la première utilisation : le plus souvent au réfrigérateur pendant 28 jours ; conservation possible à température ambiante ≤ 25 °C pendant quelques jours pour certaines (Norditropine, Saizen).

S’agit-il d’une prescription de somatropine en cartouches ?

Si oui, le dosage des cartouches prescrites doit être compatible avec le stylo injecteur (risque d’erreur de dosage sinon !).

La posologie est-elle adéquate ?

Vérifier qu’elle est adaptée au poids de l’enfant : généralement entre 0,03 et 0,05 mg/kg/jour.

Le patient a-t-il toutes les indications pour bien faire l’injection ?

Elles sont expliquées à l’hôpital. Vérifier que tout est clair en relisant les modalités de manipulation.

• Quand ? L’injection sous-cutanée se pratique au niveau du bras de la cuisse, du haut des fesses ou du ventre (à distance du nombril), de préférence le soir pour reproduire le profil de sécrétion de l’hormone naturelle et obtenir un pic plasmatique nocturne. L’horaire doit être « commode » pour faciliter l’observance.

• En pratique : sortir le cas échéant l’injection 20 minutes avant. Se laver les mains (pas de désinfection systématique). Changer de site d’injection chaque jour pour éviter les lipoatrophies. Un oubli voire une interruption de traitement de quelques jours (par exemple pendant les vacances) n’a pas de répercussions sur un traitement qui dure plusieurs années (sauf éventuellement chez le très jeune enfant souffrant d’un déficit sévère en GH (risque d’hypoglycémie).

Quels signes nécessitent un avis médical ?

• Céphalées inhabituelles, troubles visuels, nausées et/ou vomissements peuvent évoquer une hypertension intracrânienne bénigne. Le traitement est interrompu avant d’être repris à plus faible posologie.

• L’apparition d’une claudication ou d’une douleur de la hanche ou du genou nécessite une consultation en urgence (suspicion d’épiphysiolyse).

LE CAS : depuis quelque temps, la croissance de Lucie, 4 ?ans ralentit. Sa courbe de croissance évolue bien au-dessous de la courbe de référence pour son âge. Orientés vers un pédiatre endocrinologue hospitalier pour des examens complémentaires, les parents de Lucie en reviennent aujourd’hui avec une prescription pour un déficit en hormone de croissance.

Qu’en pensez-vous

Le médecin aurait plutôt dû prescrire le dosage à 15 mg disponible en stylo multidose prêt à l’emploi (Norditropine Nordiflex 15) soit l’équivalent pour Lucie de 29 jours de traitement.

1) Vrai

2) Faux

Qu’en pensez-vous

Un système d’injection sans aiguille (type Cool.click, Zomajet Vision) aurait-il été préférable ?

1) Oui, car nettement moins douloureux

2) Non, pas forcément

Demande de la maman

« - Nous prenons bientôt l’avion pour rendre visite à des amis en Grèce. J’espère que nous n’aurons pas de problème pour transporter ce médicament…

- Présentez-vous au comptoir d’enregistrement bien à l’avance afin d’anticiper une éventuelle vérification médicale qui peut prendre du temps. Prévoyez un certificat médical en français et en grec, ce qui simplifiera ces vérifications. Quand partez-vous ?

- Quinze jours, en juillet.

- En Grèce, la chaleur dépasse 25 °C en cette saison. Il faudra conserver les injections au réfrigérateur.

Si vous devez changer de cartouche en cours de séjour, il faudra veiller à transporter la nouvelle cartouche dans une trousse isotherme. Ces dernières maintiennent une température entre + 2 °C et + 8 °C durant 12 à 24 heures selon les modèles (Icool, Mabox…). »

EN CHIFFRES

• Les causes constitutionnelles de retard statural sont de loin les plus fréquentes (anomalies génétiques, malformatives ou osseuses notamment).

• Prévalence du déficit en hormone de croissance : environ 3 cas pour 10 000 en population générale.

• Syndrome de Turner : environ 1 fille sur 2 500. Syndrome de Prader-Willi : environ 1 cas sur 25 000 naissances.

• En 2010, en France, environ 9 800 enfants et adolescents de moins de 18 ans étaient traités par hormone de croissance, toutes indications confondues (ANSM 2011).

Système endocrinien et développement statural

• L’hormone de croissance (GH ou somatropine) est sécrétée au niveau hypophysaire sous l’influence de la GH-RH (Growth Hormone - Releasing Hormone) hypothalamique et de la ghréline. La somatostatine inhibe sa sécrétion. La GH, dont la production est la plus élevée au cours de la nuit, provoque la synthèse et la sécrétion d’IGF-1 par les hépatocytes notamment. La maturation et la croissance osseuse résultent à la fois d’une action directe de la GH sur ces tissus et de l’action de l’IGF-1.

• Agissant en synergie avec la GH, les hormones sexuelles (testostérone, œstrogènes) déclenchent le pic de croissance pubertaire et accélèrent la maturation des cartilages de croissance (leur soudure prématurée entraîne un risque de petite taille définitive en cas de puberté précoce).

• Les hormones thyroïdiennes jouent aussi un rôle essentiel dans la croissance : une hypothyroïdie entraîne un retard statural sévère et un déficit intellectuel.

CE QUI A CHANGÉ

APPARUS

Génotonorm GoQuick (en 2013) : présentation en stylo prérempli, multidose, jetable.

Saizen Easypod (en 2014) : autoinjecteur avec dispositif électronique relié à une plateforme en ligne (présélection de dose, registre des administrations…).

VIGILANCE  ! ! !

Les principales contre-indications sont : pour la somatropine, processus tumoral évolutif, épiphyses soudées, état critique aigu, polytraumatisme, insuffisance respiratoire aiguë.

pour la mécasermine, néoplasie active ou suspectée.

POINT DE VUE
Professeur Jean-Claude Carel, service d’endocrinologie diabétologie pédiatrique Hôpital universitaire Robert-Debré, Paris

« Etre vigilant aux doses prescrites, fonction du poids »

Quel rôle le pharmacien peut-il jouer pour accompagner au mieux les patients sous hormone de croissance ?

D’abord en étant vigilant aux doses prescrites, fonction du poids, pour repérer une posologie aberrante (excessive ou trop faible). Ensuite, en vérifiant que les informations reçues à l’hôpital auprès des médecins et infirmières en charge de l’éducation thérapeutique sont claires (changement de cartouche, conservation des injections…).

Le pharmacien peut rappeler que les injections se font de préférence le soir. Sans être strictement à cheval sur l’horaire, il faut bien entendu une régularité dans l’administration du traitement donc une bonne observance. Tout en sachant que, sur un traitement de plusieurs années, un oubli ponctuel est sans conséquence (le traitement peut même être interrompu quelques jours ou semaines pendant les vacances par exemple), sauf chez les enfants de moins de 3 ou 4 ans ayant un déficit sévère en GH, chez qui un oubli peut exposer à un risque d’hypoglycémie. ?

Quel gain de taille attendre du traitement ?

C’est évidemment variable selon l’étiologie du retard de croissance. Les critères d’instauration du traitement tels qu’ils figurent dans les RCP sont assez vagues et finalement la décision de traiter est pour beaucoup laissée à l’appréciation du praticien. Moins de 10 % des enfants traités ont un déficit sévère en hormone de croissance, diagnostiqué très tôt, avant 4 ans, qui conduira en l’absence de traitement à une taille adulte de l’ordre de 140/150 cm pour les garçons, 130/140 cm pour les filles. Chez eux, le bénéfice du traitement est certain avec un gain statural de l’ordre de 30 cm, leur permettant d’atteindre une taille adulte proche de la taille cible « familiale ». Pour tous les autres, le gain attendu est nettement plus modeste : de l’ordre de 1 cm de taille adulte par année de traitement.

QUESTION DE PATIENTS

J’ai oublié de remettre l’hormone de croissance au réfrigérateur…

« Les hormones de croissance sont très sensibles aux variations de température et à toute rupture de la chaine du froid. Chaque fabricant a ses propres consignes de conservation particulières qu’il est recommandé de suivre. Si elles ne sont pas respectées, l’injection ne doit pas être réalisée (risque de contamination microbienne). »

QUESTION DE PARENTS

« Le traitement peut-il être stoppé avant la fin de la croissance ? »

« En général, il est poursuivi jusqu’à la soudure des cartilages de conjugaison sauf si la courbe de croissance de l’enfant revient dans la zone de “normalité” : le traitement est alors interrompu un an avec réévaluation au bout de 6 mois. Chez les enfants atteints d’insuffisance rénale chronique, le traitement est stoppé après la transplantation rénale. »

INTERNET

Association Grandir

www.grandir.asso.fr

On y trouve les contacts des délégations régionales.

Groupe français d’auxologie

www.auxologie.com

Des informations sur la croissance et ses troubles, la puberté, la taille cible…

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