Un traitement oral supplémentaire dans la sclérose en plaques
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PRESCRIPTION
Auteur(s) : Anne Drouadaine
Aubagio, métabolite du léflunomide (Arava) utilisé en rhumatologie, est désormais disponible dans l’arsenal thérapeutique de la sclérose en plaques. Il constitue une alternative orale supplémentaire pour les patients sensibles aux aiguilles ou aux effets indésirables des médicaments injectables.
Indication
Aubagio est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de formes récurrentes-rémittentes de sclérose en plaques (SEP-RR).
Mode d’action
Le tériflunomide est un agent immunomodulateur aux propriétés anti-inflammatoires. Il inhibe de manière sélective et réversible une enzyme mitochondriale, la dihydro-orotate-déshydrogénase (DHO-DH), nécessaire à la synthèse de novo de pyrimidine. Il diminue ainsi la prolifération des cellules ayant besoin de pyrimidine pour se multiplier. Le mécanisme d’action exact de la molécule n’est pas totalement connu. Une réduction du nombre de lymphocytes activés pourrait également survenir.
Posologie
La prescription d’Aubagio est réservée aux médecins spécialistes expérimentés dans la prise en charge de patients atteints de SEP.
La posologie recommandée est de 1 comprimé à 14 mg une fois par jour. Les comprimés sont à avaler en entier avec un peu d’eau, pendant ou en dehors d’un repas.
Il existe des fenêtres thérapeutiques plus ou moins importantes en cas de relais avec les autres traitements de la SEP.
Contre-indications
Hypersensibilité au tériflunomide ou à l’un des excipients (présence de lactose).
Aubagio est contre-indiqué chez les patients en état d’immunodéficience sévère, les patients atteints d’insuffisance médullaire ou d’anémie, de leucopénie, de neutropénie, de thrombopénie significative, d’infection active sévère non résolue. Il est également contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère et chez les insuffisants rénaux sévères dialysés ou en cas d’hypoprotéinémie sévère (syndrome néphrotique).
Grossesse et allaitement
Aubagio est contre-indiqué durant la grossesse et l’allaitement.
Le tériflunomide peut provoquer des anomalies congénitales graves. L’absence de grossesse doit être établie avant le début du traitement et les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception fiable.
Effets indésirables
Les effets indésirables le plus souvent rapportés sont la diarrhée, des nausées, la grippe, des infections des voies respiratoires supérieures et des voies urinaires, des paresthésies, une alopécie, une augmentation des ALAT. Infections, neutropénie, réactions allergiques légères, anxiété, hypertension, affections du système nerveux central, vomissements, douleurs dentaires, éruptions cutanées, acné, douleurs, myalgies et ménorragies sont fréquemment retrouvés. Une augmentation des gamma-GT, ASAT, perte de poids, une diminution des neutrophiles et globules blancs surviennent fréquemment.
Interactions médicamenteuses
– Rifampicine et autres inducteurs puissants des CYP (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) doivent être utilisés avec prudence pendant le traitement par tériflunomide.
– Le tériflunomide peut inhiber le CYP2C8 et induire une augmentation des concentrations de répaglinide, paclitaxel, pioglitazone, rosiglitazone.
– Il pourrait être inducteur du CYP1A2. Prudence avec les médicaments métabolisés par ce cytochrome : duloxétine, théophylline, en raison d’un risque de diminution de leur efficacité.
– Il peut augmenter les concentrations plasmatiques des substrats BCRP (méthotrexate, topotécan, sulfasalazine, doxorubicine) et de la famille OATP (simvastatine, atorvastatine, pravastatine, méthotrexate, répaglinide, rifampicine).
– En cas de traitement par AVK, un suivi régulier de l’INR devra être effectué.
– Le charbon actif et la colestyramine sont également déconseillés car ils entraînent une diminution rapide et significative de la concentration plasmatique. Ils sont utilisés en cas d’élimination rapide recherchée.
Surveillance particulière
La mesure de la pression artérielle, le dosage des transaminases et une formule sanguine complète seront effectués avant de commencer le traitement puis contrôlés périodiquement.
FICHE TECHNIQUE
→ Tériflunomide 14 mg pour un comprimé pelliculé pentagonal bleu pâle à bleu pastel.
→ Boîte de 28 comprimés, 829,84 €, remb. SS à 65 %, AMM : 34009 274 998 0.
Genzyme : 08 25 80 14 03
LA SCLÉROSE EN PLAQUES
Qu’est-ce-que c’est ?
La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune, caractérisée par une démyélinisation du système nerveux central. Elle peut s’exprimer sous troisformes : la forme récurrente-rémittente (SEP-RR), la forme secondairement progressive (SEP-SP) et la forme primaire progressive (SEP-PP). Parmi les différentes formes de SEP, la SEP-RR est la plus fréquente puisqu’elle concerne environ 60 % des patients. La SEP-RR évolue par poussées sans progression du handicap en dehors des poussées. Une poussée est définie par l’apparition de nouveaux symptômes durant au moins 24 heures et disparaissant partiellement ou totalement.
La SEP-SP apparaît après un délai variable de 5 à 20 ans de SEP-RR et se caractérise par une aggravation progressive avec ou sans poussées. La SEP-PP se caractérise quant à elle d’emblée par une aggravation progressive.
Quels sont les signes cliniques ?
Les manifestations possibles sont nombreuses et dépendent de la zone du système nerveux atteinte. Les signes neurologiques peuvent se traduire par une faiblesse musculaire, une baisse de l’acuité visuelle (névrite optique rétrobulbaire), des troubles sensitifs (fourmillements, sensations de chaud ou de froid…), des douleurs neuropathiques, des vertiges, des troubles urinaires, sexuels… Des signes généraux peuvent également apparaître tels qu’une asthénie, des difficultés de concentration et de mémorisation ainsi qu’une dépression.
Qui touche-t-elle ?
Première cause non traumatique du sujet jeune, la SEP concernerait environ 83 000 personnes en France, avec 2 fois plus de femmes touchées que d’hommes. L’âge moyen de début des symptômes se situe entre 20 et 40 ans. La SEP n’est pas une maladie héréditaire mais le déclenchement de la maladie associerait une susceptibilité génétique à des facteurs environnementaux.
Delphine Guilloux
L’AVIS DE LA HAS
– Service médical rendu important.
– Amélioration du service médical rendu inexistante (ASMR V), en l’absence d’étude comparative concluante.
– Population cible estimée à 50 000 malades.
DÉLIVRANCE
– Médicament d’exception nécessitant une surveillance particulière
– Prescription réservée aux spécialistes en neurologie.
L’AVIS DU PHARMACOLOGUE Denis Richard, hôpital Laborit (Poitiers)
Tériflunomide : l’attrait de la voie orale
L’analyse de l’efficacité et de la tolérance du tériflunomide (Aubagio) chez des patients atteints de SEP récurrente majoritairement récurrente-rémittente (SEP-RR) repose sur 4 études : deux de phase III contrôlées, multicentriques, randomisées, en double-aveugle vs placebo (TEMSO et TOWER), une de phase III ouverte (TENERE) et une étude de phase II non prise en compte par la Haute Autorité de santé (HAS).
• L’étude TEMSO a permis d’évaluer l’intérêt du tériflunomide administré à deux doses quotidiennes (7 et 14 mg/j) sur une période de 108 semaines. Elle a inclus 1086 sujets. La fréquence des poussées a été significativement diminuée dans les bras tériflunomide : 154 patients du bras 7 mg et 141 du bras 14 mg ont eu au moins une poussée contre 184 patients du bras placebo. Le risque de progression du handicap confirmé à 3 mois a été réduit dans le bras actif 14 mg vs le bras placebo mais non dans l’autre bras ; et il ne l’a pas été à 6 mois.
• L’étude TOWER a duré 48 semaines au minimum et elle a inclus 1165 patients. Ses résultats sont superposables à ceux obtenus avec l’étude TEMSO.
• L’étude TENERE, multicentrique, randomisée, ouverte, a comparé tériflunomide (7 ou 14 mg/j) et interféron-bêta-1a (Rebif 22 ou 44 µg, à raison de 3 injections SC par semaine) sur une durée minimale de 48 semaines. 324 patients ont été inclus. Il n’a pas été mis en évidence de supériorité du tériflunomide vs interféron sur le délai de survenue de l’échec au traitement (critère principal d’analyse).
Le taux annualisé de poussées a été de 0,41 pour tériflunomide 7 mg, de 0,259 pour tériflunomide 14 mg et de 0,216 pour l’interféron. La HAS regrette l’absence de données comparatives supplémentaires sur l’efficacité du tériflunomide vs traitement actif sur la fréquence des poussées et la progression du handicap.
Dites-le au patient
Ne pas conduire ou utiliser de machines en cas de sensations vertigineuses.
Informer immédiatement le médecin en cas de jaunissement de la peau ou du blanc des yeux, d’urines foncées, ou de nausées et vomissements inexpliqués, signant une potentielle toxicité au niveau du foie.
En cas de survenue de grossesse, il est possible de procéder à une élimination accélérée du produit avec la colestyramine ou le charbon actif.
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