Tafinlar
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PRESCRIPTION
Auteur(s) : Yolande Gauthier
Tout comme Zelboraf (vémurafénib), Tafinlar (dabrafénib) est un inhibiteur de protéine-kinase qui s’attaque aux mélanomes porteurs d’une mutation génétique particulière.
Indication
Tafinlar est une monothérapie indiquée chez l’adulte dans le traitement des mélanomes non résécables ou métastatiques porteurs d’une mutation BRAF V600.
Mode d’action
Le dabrafénib est un inhibiteur des protéines-kinases RAF. Une mutation du gène BRAF est fréquemment observée dans les mélanomes. La majorité de ces mutations concerne le codon 600 et concourt à activer les protéines-kinases RAF impliquées dans la régulation de la croissance cellulaire. En bloquant l’action de ces formes activées, le dabrafénib inhibe la prolifération des lignées cellulaires de mélanome.
Posologie
– La dose recommandée est de 150 mg de dabrafénib (deux gélules de 75 mg) deux fois par jour. Les gélules sont à prendre tous les jours à la même heure, au moins 1 heure avant ou au moins 2 heures après un repas.
– Une réduction des doses peut être envisagée en fonction de la tolérance au traitement.
– Respecter un intervalle d’environ 12 heures entre les prises. En cas d’oubli, la dose omise ne sera pas administrée s’il reste moins de 6 heures avant la prise suivante.
Contre-indications
Hypersensibilité à l’un des constituants.
Grossesse et allaitement
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et durant les 4 semaines qui suivent son arrêt.
Tafinlar ne doit pas être administré à la femme enceinte, sauf si le bénéfice pour la mère l’emporte sur le risque éventuel pour le fœtus.
Le passage du dabrafénib dans le lait maternel n’est pas connu. La décision d’interrompre l’allaitement ou le traitement prendra en compte les bénéfices attendus pour l’enfant ou pour la mère.
Effets indésirables
Une hyperkératose, des papillomes, des éruptions cutanées, une alopécie, des céphalées, de la fièvre, des arthralgies, une fatigue, de la toux, des nausées ou des vomissements sont fréquemment signalés.
Interactions médicamenteuses
– Les médicaments puissants inhibiteurs (kétoconazole, clarithromycine, ritonavir…) ou inducteurs (rifampicine, phénytoïne, millepertuis…) des cytochromes CYP2C8 et CYP3A4 peuvent augmenter ou diminuer les concentrations de dabrafénib.
– La solubilité du dabrafénib étant pH-dépendante, la prise de médicaments destinés à augmenter le pH gastrique tels que les inhibiteurs de la pompe à protons est à éviter.
– Inducteur enzymatique, le dabrafénib peut diminuer l’efficacité de nombreux médicaments : analgésiques, anticancéreux, antiépileptiques, glycosides cardiotoniques, contraceptifs hormonaux, immunosuppresseurs… Une surveillance renforcée de l’INR (International Normalized Ratio) est recommandée en cas d’association à la warfarine.
Surveillance particulière
– Surveiller tout signe évocateur d’une infection, notamment la fièvre.
– Contrôle régulier de la créatininémie.
– Electrocardiogramme et ionogramme avant le traitement puis après un mois et après chaque modification de dose.
– Examen dermatologique avant le traitement, puis tous les mois pendant et jusqu’à 6 mois après l’arrêt (détection d’un carcinome – Examen de la tête et du cou (inspection visuelle de la muqueuse buccale, palpation des ganglions lymphatiques) avant le traitement puis tous les 3 mois. – Tomodensitométrie thoracique et abdominale avant le traitement et tous les 6 mois. – Examen anal et pelvien (pour les femmes) avant et à la fin du traitement. Cette surveillance de l’apparition de tumeurs non cutanées est à poursuivre jusqu’à 6 mois après l’arrêt du traitement ou jusqu’à instauration d’un autre traitement antinéoplasique. – Surveillance ophtalmologique régulière (risques d’uvéites et d’iritis). – Les gélules ne peuvent ni être ouvertes ni mélangées avec de la nourriture ou des liquides en raison de l’instabilité chimique du dabrafénib. – Interrompre le traitement si la température corporelle est supérieure ou égale à 38,5 °C. Boîte de 120 gélules, remb. SS à 100 %. → Dabrafénib 50 mg pour une gélule rouge foncé opaque, 4 989,68 €, AMM : 34009 275 496 7 0. → Dabrafénib 75 mg pour une gélule rose foncé opaque, 7 463,97 €, AMM : 34009 275 497 3 1. GlaxoSmithKline : 01 39 17 80 00 Qu’est ce que c’est ? Dans 90 % des cas, les cancers de la peau sont des carcinomes cutanés, dont la majorité ne métastase jamais. Les 10 % restants sont des mélanomes, dont le pronostic dépend du stade où ils sont diagnostiqués. Un mélanome est une tumeur maligne qui apparaît de novo dans la majorité des cas (80 %) et, plus rarement, suite à la transformation d’un nævus. Une lésion typique se caractérise par des signes regroupés sous le sigle ABCDE : Asymétrie, Bords irréguliers, Couleurs variables, Diamètre supérieur à 5 mm et Evolution dans le temps. On distingue 4 types de mélanomes : le mélanome superficiel extensif, le plus fréquent, le mélanome de Dubreuilh, le mélanome acrolentigineux et le mélanome nodulaire. Chez les femmes, les mélanomes se situent principalement au niveau des membres inférieurs alors que chez les hommes, ils prédominent au niveau du thorax. Le diagnostic de mélanome a lieu en moyenne entre 55 et 60 ans. Un diagnostic précoce pour un meilleur pronostic Le mélanome in situ (stade 1) est généralement associé à un très bon pronostic (survie à 5 ans proche de 100 %), alors que le pourcentage de survie à 5 ans d’un mélanome métastatique est d’environ 15 %. D’où l’importance de la précocité du diagnostic et de la sensibilisation des sujets à risque : phototypes clairs, présence de nombreux grains de beauté et/ou taches de rousseur, présence de nævi de grande taille, antécédents personnels et familiaux, exposition importante au soleil. La mutation BRAF V600 Les mélanomes à un stade avancé, c’est-à-dire non résécables ou métastatiques, sont associés dans environ 50 % des cas à une mutation sur le gène BRAF. Cette mutation, appelée V600, est responsable d’une activation de la croissance tumorale. La plus fréquente est la mutation V600E. La mutation BRAF est généralement associée à des patients plus jeunes et à un mauvais pronostic. Delphine Guilloux → Liste I. → Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie. → Surveillance particulière pendant le traitement. – Service médical rendu important. – Absence d’amélioration du service médical rendu (ASMR V). – Population cible estimée à environ 1150 patients par an. Dabrafénib : proche du vémurafénib Le dabrafénib (Tafinlar), un inhibiteur des protéines-kinases RAF, cible le mélanome exprimant la mutation V600E comme le vémurafénib (Zelboraf). Le dossier de
transparence repose sur trois études : * BREAK-2 : cette étude non comparative de phase II, ayant inclus 92 patients porteurs de métastases déjà traités, livre un taux de réponse globale de 41 % chez les sujets exprimant la mutation V600E et de 25 % chez ceux exprimant la mutation V600K. * BREAK-MB : cette autre étude non comparative de phase II a inclus des patients atteints d’un mélanome avec au moins une métastase cérébrale et porteurs de la mutation V600E (n = 139) ou V600K (n = 33). Le taux de réponse globale intracrânienne a été, s’agissant de sujets naïfs de traitement pour les métastases, de 39 % pour la mutation V600E et de 7 % pour la mutation V600K, et, pour des patients déjà traités, de 31 % et de 22 % respectivement. Le taux de réponse globale et la survie médiane sans progression sont en faveur des patients exprimant V600E. * BREAK-3. : cette étude randomisée de phase III a comparé le dabrafénib (150 mg x 2/j per os) à la dacarbazine (1 g/m2 toutes les 3 semaines en IV) chez 250 patients atteints d’un mélanome de stade III non résécable ou métastatique, naïfs de traitement à ces stades et exprimant V600E. Le critère de jugement principal était la survie sans progression : elle était, à la date d’analyse principale, de 5,1 mois dans le bras dabrafénib vs 2,7 mois dans le bras dacarbazine. Il n’y a pas de différence en survie globale entre les deux bras (à 6 mois : 87 % pour le dabrafénib vs 79 % pour la dacarbazine), ni de différence en qualité de vie. Une comparaison indirecte dabrafénib versus vémurafénib ne conclut pas à un index thérapeutique différent entre les deux médicaments – sans que cela signifie pour autant qu’ils soient équivalents.FICHE TECHNIQUE
LES MÉLANOMES
DÉLIVRANCE
L’AVIS DE LA HAS
Denis Richard, hôpital Laborit (Poitiers)
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