LES 22 NOUVELLES MOLÉCULES DE 2013

Le pazopanib est un inhibiteur de tyrosine-kinase. Il est indiqué dans le traitement de deux types de cancers :

– celui du rein en première ligne dans des formes avancées ou chez des patients préalablement traités par des cytokines,

– certains sous-types de sarcomes des tissus mous avancés chez des patients préalablement traités par chimiothérapie au stade métastatique ou qui ont progressé dans l’année suivant un traitement (néo) adjuvant.

Une étude ouverte destinée à établir la non-infériorité du pazopanib versus sunitinib (Sutent) chez des patients non prétraités atteints d’un cancer du rein localement avancé ou métastatique a randomisé 1 110 sujets. La médiane de survie sans progression a été de 8,4 mois pour le pazopanib versus 9,5 mois pour le sunitinib. La survie globale et le taux de réponse globale n’ont pas différé. Les arrêts de traitement pour événements indésirables ont été de 24 % (pazopanib) versus 19 % (sunitinib) sans différence en termes de qualité de vie.

En seconde ligne, chez des patients déjà traités par cytokines, le niveau de preuve est insuffisant pour évaluer l’effet de Votrient.

Dans le cadre de sarcomes des tissus mous avancés, une étude randomisée en double insu versus placebo (faute de comparateur actif) a permis d’obtenir une médiane de survie de 4,6 mois versus 1,6 mois en faveur de Votrient, sans effet sur la survie globale, sur la qualité de vie et au prix d’arrêts de traitement pour événements indésirables plus nombreux qu’avec le placebo.

→ Statut : liste I. Remb. SS à 100 %. Médicament orphelin. Prescription hospitalière d’un spécialiste en oncologie ou d’un médecin compétent en cancérologie. Votrient nécessite une surveillance particulière pendant le traitement.

→ Sa place dans la classe Trois autres inhibiteurs de tyrosine-kinase sont indiqués dans le traitement du cancer du rein avancé : le sunitinib (Sutent) en première ligne ; l’axitinib (Inlyta) et le sorafénib (Nexavar) en seconde ligne.

Indépendamment de traitements anciens (interféron alfa-2a = Roféron-A ; aldesleukine = Proleukin, dont la place est désormais restreinte dans cette indication), ce cancer peut être traité par le temsirolimus (Torisel), l’évérolimus (Afinitor) et le bévacizumab (Avastin).

Il n’existe pas d’alternative médicamenteuse dans le traitement des sarcomes des tissus mous, un groupe de cancers rares affectant le tissu conjonctif. Seule la trabectedine (Yondelis) bénéficie d’une indication dans un groupe particulier de sarcomes : les léiomyosarcomes.

→ Population cible : 600 (sarcome des tissus mous) + 4 000 à 5 500 patients/an (cancer du rein avancé).

Le crizotinib est un inhibiteur de tyrosinekinase. Xalkori agit sélectivement sur le récepteur à activité tyrosine-kinase ALK et ses variants oncogéniques ainsi que sur le récepteur du facteur de croissance des hépatocytes (HGFR, c-Met). Il inhibe la croissance cellulaire et induit l’apoptose de lignées de cellules tumorales présentant des variants de fusion ALK ou présentant une amplification des loci géniques ALK ou Met.

La spécialité est indiquée par voie orale chez le patient ayant reçu au moins un traitement antérieur pour un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ALK+ avancé. Son AMM a été obtenue au vu de trois études :

– l’étude 1001, de phase I/II incluant 121 sujets, est conçue comme une étude d’escalade de dose chez des patients présentant une tumeur ALK+. L’étude a livré un pourcentage de réponse objective de 60,3 % et une médiane de survie sans progression de 9,2 mois ;

– le pourcentage de réponse objective de l’étude 1005, de phase II, menée sur 255 patients, a été de 53,3 %, avec une médiane de survie sans progression de 8,5 mois, et une durée médiane de traitement de 42,9 semaines ;

– une étude randomisée crizotinib versus chimiothérapie par docétaxel (Taxotère et génériques) ou pémétrexed (Alimta) ayant inclus 347 patients à un stade avancé de CPNPC ALK+ et en échec à une ligne de chimiothérapie a montré une supériorité du crizotinib sur le comparateur avec une médiane de survie sans progression de 7,7 mois versus 3 mois, un pourcentage de réponse objective de 65,3 % versus 19,5 % et une amélioration de certains aspects de la qualité de vie, du moins pour certains aspects (fatigue, dyspnée, insomnie…). La survie globale n’a pas différé entre les deux bras.

L’iatrogénie de Xalkori se traduit essentiellement par une hépatotoxicité (élévation des transaminases), une pneumopathie interstitielle, des embolies pulmonaires, une bradycardie, un allongement de l’intervalle QT et une neutropénie, justifiant la surveillance imposée pendant le traitement.

→ Statut : liste I. Remb. SS à 100 %. Prescription hospitalière par un spécialiste en oncologie ou un médecin compétent en cancérologie. Xalkori nécessite une surveillance particulière pendant le traitement.

→ Sa place dans la classe Xalkori est le premier médicament de deuxième ligne ciblant spécifiquement la mutation ALK+ (environ 4,6 % des patients présentant un CPNPC).

Le CPNPC était jusqu’alors traité, en seconde ligne, par des cytotoxiques non spécifiques de la mutation : pémétrexed (Alimta), docétaxel (Taxotère) et erlotinib (Tarceva).

→ Population cible : environ 630 patients/an.

Le dénosumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG2 ciblant le RANKL, ligand du récepteur RANK des ostéoclastes dont il bloque l’activation. Il inhibe ainsi la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes, diminuant la résorption osseuse dans l’os cortical et trabéculaire. Xgeva est indiqué en prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, irradiation osseuse, compression médullaire ou chirurgie osseuse) chez les adultes atteints de tumeurs solides présentant des métastases osseuses.

Trois études randomisées en double aveugle comparent l’efficacité et la tolérance du dénosumab (Xgeva, 120mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines) à celle de l’acide zolédronique (Zometa, 4mg IV toutes les 4 semaines avec adaptation en cas d’insuffisance rénale) chez des patients présentant une pathologie maligne avancée avec atteinte osseuse et non encore traités par un bisphosphonate IV : cancer du sein (étude 1), autres tumeurs solides ou myélome multiple (étude 2), cancer de la prostate résistant à la castration (étude 3).

Xgeva a réduit le risque de complications osseuses uniques ou multiples chez des patients souffrant de tumeur solide avec atteinte osseuse. La progression de la maladie a été comparable entre les deux groupes dans chacune des études et la survie globale a été également comparable. Une analyse de l’étude 2 a évalué la survie globale des patients présentant un cancer du poumon non à petites cellules, un myélome multiple ou un autre type de tumeur : elle a été plus longue avec Xgeva chez les patients souffrant de cancer du poumon non à petites cellules, plus longue aussi avec l’acide zolédronique chez ceux atteints de myélome multiple et comparable avec Xgeva et l’acide zolédronique chez les patients présentant un autre type tumoral.

Le délai d’amélioration de la douleur a été comparable entre les groupes dénosumab et acide zolédronique dans chacune des études.

→ Statut : liste I. Remb. SS à 100 %. Prescription réservée aux spécialistes en cancérologie ou en rhumatologie.

→ Sa place dans la classe

Le dénosumab, unique anticorps bénéficiant de cette indication, concurrence les bisphosphonates indiqués dans la prise en charge des métastases osseuses : acide zolédronique (Zometa), pamidronate de sodium (Actavis et Hospira), acide ibandronique (Bondronat). De même, cette molécule constitue la première biothérapie indiquée en injection SC dans le traitement de l’ostéoporose postménopausique et la perte osseuse associée à un traitement hormonoablatif du cancer de la prostate (Prolia 60 mg).

→ Population cible : 30 000 à 36 000 patients.

Le pasiréotide (Signifor) est un analogue de synthèse de la somatostatine qui se lie aux récepteurs de cette hormone hypophysaire et bloque ainsi la libération de l’ACTH (hormone corticotrope) en excès : la réduction des taux d’ACTH entraîne une diminution de la concentration de cortisol.

Une étude pivot de phase III B2305, randomisée, en double aveugle, a évalué sur 12 mois l’efficacité de deux doses du médicament (600 µg et 900 µg x2/j, voie SC) sur 162 patients. Il était impossible de recourir à un comparateur actif ou, pour raison éthique, à un bras placebo: l’étude a comparé deux schémas posologiques avec ce même médicament. 48 % des patients sont arrivés au terme de l’étude : les arrêts de traitement ont été principalement liés à la survenue d’événements indésirables (troubles du métabolisme glucidique, anomalies hépatiques). A 6 mois, 14,6 % d’entre eux ont été répondeurs dans le bras 600 µg x 2/j et 26,3 % dans le bras 900 µg x 2/j : seul ce bras a satisfait au critère d’efficacité principal (normalisation du taux moyen de cortisol libre urinaire, sans augmentation de dose avant 6mois). A 6 mois, la proportion de patients contrôlés était de 15,9 % dans le bras 600 µgx2/j et de 28,8 % dans l’autre bras. 90 % des patients non contrôlés dès les 2 premiers mois le sont restés à 6 et 12 mois.

Une étude observationnelle sera initiée en 2014 pour préciser l’efficacité et la tolérance à long terme du traitement. Le plan de gestion des risques prévoit d’ores et déjà de suivre des risques importants identifiés (hypocortisolisme, hyperglycémie, bradycardie, allongement du QTc, lithiase biliaire…) ou potentiels (troubles thyroïdiens, pancréatite, diminution des hormones GH/IGF-1…). A l’heure actuelle, on ignore l’incidence du pasiréotide sur la morbimortalité des patients traités et sur leur qualité de vie.

Le pasiréotide s’administre en auto-injection sous-cutanée. La dose initiale est de 0,6 mg x 2/j. Le bénéfice est évalué après deux mois de traitement. Une augmentation de la dose à 0,9 mg peut s’envisager si besoin, à condition que la dose de 0,6 mg soit bien tolérée. En l’absence de réponse après 2 mois, l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Chez le patient présentant une diminution significative du taux de cortisol libre urinaire, il est poursuivi tant qu’il apporte un bénéfice. La survenue d’effets indésirables peut nécessiter une réduction temporaire de la dose, qu’il est recommandé de diminuer par paliers de 0,3mg deux fois par jour.

→ Statut : liste I. Remb. SS à 100 %. Médicament orphelin. Prescription réservée aux spécialistes en endocrinologie, diabète et maladies métaboliques ou en médecine interne.

Signifor requiert une surveillance particulière pendant le traitement.

→ Sa place dans la classe Signifor est le seul médicament indiqué dans la maladie de Cushing. Hors AMM, cette affection est traitée, en dehors d’un geste chirurgical, par le kétoconazole (ATU nominative), le métyrapone (Métopirone) ou le mitotane (Lysodren).

→ Population cible : 370 à 920 patients/an.

La fampridine ou 4-aminopyridine n’est autre que l’isomère para de l’aminopyridine. En inhibant les canaux potassiques, elle réduit le flux ionique transmembranaire, ce qui prolonge la repolarisation et améliore la formation du potentiel d’action dans les axones démyélinisés ainsi que la fonction neurologique.

La fampridine constitue un traitement symptomatique des troubles de la marche chez le patient présentant une sclérose en plaques (SEP). Son efficacité semble ténue puisque les deux études de phase III randomisées, en double aveugle versus placebo n’ont pas suffi à attester d’une amélioration de la marche : le gain, de une seconde pour réaliser 7,6 mètres de déambulation, ne concerne que certains des patients.

L’incidence du traitement sur la qualité de vie ou sur la réduction du handicap n’est pas montrée et la capacité de marche n’est pas améliorée.

La fampridine n’est pas dénuée d’effets indésirables parfois sévères, notamment neurologiques et psychiatriques et les essais n’excluent pas l’augmentation d’un risque d’infection urinaire.

→ Statut : liste I. Remb. SS à 15 %. Prescription réservée aux neurologues.

→ Sa place dans la classe Le traitement de la fatigabilité associée à la SEP repose sur des mesures non médicamenteuses et sur la prescription de décontracturants (baclofène, dantrolène, benzodiazépines, voire toxine botulique A).

L’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé résume : « Fampyra ne répond pas au besoin de santé publique identifié » et demande une étude permettant d’identifier les sujets répondeurs. Elle souligne la faiblesse des données d’efficacité et l’index thérapeutique étroit de la fampridine (d’autant qu’elle ne juge pas favorable le rapport bénéfice/risque d’un produit proche, la 3,4-diaminopyridine, formulé en préparation magistrale hospitalière).

→ Population cible : environ 39 000 patients.

L’aflibercept est une protéine de fusion recombinante composée des fragments des domaines extracellulaires des récepteurs 1 et 2 du VEGF humain fusionnés au fragment Fc de l’IgG1 humaine. Constituant un leurre soluble du récepteur du VEGF-A et du PlGF (placental growth factor-1), il se lie à ces deux facteurs angiogéniques avec une affinité supérieure à celle de leurs récepteurs naturels et inhibe l’activation des récepteurs spécifiques de ces facteurs de croissance vasculaire.

L’évaluation de l’efficacité de l’aflibercept dans le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) exsudative repose sur deux études pivots de non-infériorité randomisées, en double aveugle versus ranibizumab (Lucentis) ayant inclus plus de 2 100 patients (plus de 300 dans chaque bras). Dans chacune, les patients ont été randomisés en quatre groupes : aflibercept 2 mg toutes les 8 semaines après 3 doses mensuelles consécutives (schéma de l’AMM et seuls résultats pris en compte par la HAS) ; aflibercept 2mg toutes les 4 semaines ; aflibercept 0,5mg toutes les 4 semaines et ranibizumab 0,5mg toutes les 4 semaines.

• L’étude VIEW-1 a prouvé la non-infériorité de l’aflibercept versus ranibizumab à 52 semaines sur le critère de jugement principal (taux de sujets ayant maintenu leur vision à 52 semaines, soit une perte de la vision inférieure de 15 lettres à la mesure de la meilleure acuité visuelle corrigée par rapport à la valeur initiale) : 95,1 % pour le ranibizumab versus 94,4 % pour l’aflibercept. Elle n’a pas montré de différence significative sur les critères de jugement secondaire.

• L’étude VIEW-2 a livré des résultats similaires : 94,4 % pour le ranibizumab versus 95,6 % pour l’aflibercept. L’efficacité des deux médicaments s’est maintenue à 96 semaines sur l’ensemble des critères de jugement dans chaque étude. Leur profil de tolérance est comparable.

→ Statut : liste I. Remb. SS à 65 %. Prescription réservée aux ophtalmologistes.

→ Sa place dans la classe L’aflibercept est un traitement de première intention au même titre que le ranibizumab (Lucentis) ou le pegaptanib (Macugen). Le bévacizumab (Avastin) est utilisé hors AMM. La durée d’action d’Eylea est supérieure à celle de ces médicaments. Il n’apporte toutefois pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport au ranibizumab.

→ Population cible : 41 700 à 44 800 yeux traitables/an.

Le ciclésonide est un glucocorticoïde supplémentaire indiqué dans le traitement de l’asthme continu. Les paramètres cinétiques et la galénique du médicament (particules de 1,1 à 2,1 µm) favorisent une action bronchique : il est en effet activé in situ, par des estérases. Ses caractéristiques minimisent son dépôt dans l’oropharynx et son action systémique.

Le dossier analysé en Commission de la transparence, regroupant plus de dix études, ne fait pas ressortir de différence d’efficacité ou de tolérance entre le ciclésonide et le budésonide ou la fluticasone.

→ Statut : liste I. Remb. SS à 65 %.

→ Sa place dans la classe Le ciclésonide (Alvesco) étoffe une famille nombreuse, celle des glucocorticoïdes en solution, suspension ou poudre pour inhalation destinés au traitement continu de l’asthme persistant.

→ Population cible : 1,05 à 1,76 million de patients.

La mométasone est, comme le ciclésonide (Alvesco), un glucocorticoïde destiné au traitement continu de l’asthme persistant. Son affinité de liaison au récepteur humain des glucocorticoïdes est, in vitro, environ 12 fois supérieure à celle observée avec la dexaméthasone, 7 fois supérieure à celle de l’acétonide de triamcinolone, 5 fois supérieure à celle du budésonide et 1,5 fois à celle de la fluticasone. L’efficacité et la tolérance de la mométasone ont été évaluées versus budésonide et fluticasone. Son efficacité, aux posologies 400 et 800 µg/j en 2 prises a été significativement supérieure à celle du budésonide à 400 µg 2 fois par jour sur la variation du VEMS entre la visite initiale et la visite finale.

Toutefois, la différence observée (100 ml) reste peu pertinente cliniquement parlant. Ce corticoïde s’est montré non inférieur à la fluticasone en termes de variation du débit expiratoire moyen du matin après 12 semaines de traitement. Son profil de tolérance est similaire à celui des autres glucocorticoïdes inhalés.

→ Statut : liste I. Remb. SS à 65 %.

→ Sa place dans la classe La mométasone contribue à étoffer plus encore la famille des glucocorticoïdes destinés au traitement continu de l’asthme persistant.

→ Population cible : 1,05 à 1,76 million de patients.

La palipéridone ou 9-hydroxyrispéridone n’est autre que le principal métabolite actif de la rispéridone (Risperdal, RisperdalOro, Risperdalconsta), un antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 et dopaminergiques D2 prescrit dans plusieurs types d’indications (schizophrénie, épisode maniaque, agressivité persistante). La palipéridone LP présente dans Xéplion est indiquée dans le traitement d’entretien de la schizophrénie chez l’adulte stabilisé par la rispéridone. Chez les patients adultes sélectionnés atteints de schizophrénie et ayant précédemment répondu à la palipéridone ou à la rispéridone orale, Xéplion peut être utilisé (non remboursé) sans stabilisation préalable par un traitement oral si les symptômes psychotiques sont légers à modérés et si un traitement injectable à action prolongée est nécessaire. Quatre études de phase III à court terme et deux à long terme sont versées au dossier de la Commission de la transparence de la palipéridone:

– Trois études à court terme comparent l’efficacité et la tolérance de Xéplion versus placebo sur 13 semaines, en phase aiguë de schizophrénie (388, 518 et 652 patients) : dans l’une, seul le bras Xéplion 100 mg montre une efficacité supérieure à celle du placebo ; dans les deux autres études, Xéplion est constamment supérieur au placebo. Une quatrième étude à court terme versus comparateur actif a inclus 1 220 patients : elle montre que Xéplion n’est pas inférieur à Risperdalconsta sur l’amélioration symptomatique de la schizophrénie.

– L’étude à long terme PSY-3001 randomisée, en double insu versus placebo, a duré 52 semaines. 849 patients ont été mis sous Xéplion, 681 inclus dans la phase de maintenance puis 410 dans celle d’évaluation de la prévention des rechutes, objectif de l’étude. Le délai jusqu’à la première rechute a été plus long dans le bras Xéplion que dans le bras placebo. 53 patients sous placebo ont rechuté versus 15 sous Xéplion. L’étude à long terme PSY-3002, randomisée, en double insu (53 semaines, 749 patients) ne montre pas la non-infériorité de Xéplion versus Risperdalconsta sur l’amélioration clinique (la dose de Xéplion administrée à J1 et J8 était de 50 mg, inférieure à celle recommandée par l’AMM : respectivement 150 et 100 mg).

Elle ne permet pas de comparer Xéplion versus médicament actif dans la prévention des rechutes de schizophrénie. Le profil de tolérance des traitements par Xéplion et Risperdalconsta est comparable, qu’il s’agisse des réactions au site d’injection, de la prise de poids ou de la survenue de signes extrapyramidaux.

→ Statut : liste I. Remb. SS à 65 % uniquement chez l’adulte stabilisé par la rispéridone.

→ Sa place dans la classe Xéplion étoffe la gamme des médicaments à libération prolongée destinés à traiter la schizophrénie : neuroleptiques (Clopixol, Fluanxol, Haldol Décanoas, Modécate, Piportil…) ou antipsychotiques (rispéridone = Risperdalconsta ; olanzapine = Zypadhéra, non disponible en officine).

→ Population cible : environ 300 000 personnes souffrant de schizophrénie.

Inhibiteur de la recapture de la sérotonine (IRS) d’action rapide mais transitoire, la dapoxétine retarde le délai avant éjaculation. Cette action pharmacologique des IRS (fluoxétine, citalopram, escitalopram, fluvoxamine, paroxétine, sertraline) est exploitée de longue date en psychiatrie sans qu’elle ne soit validée. L’observation de l’action de ces médicaments sur l’éjaculation a inspiré le développement de la dapoxétine en sexologie : avec cette AMM, il est désormais possible de s’affranchir de l’administration hors AMM d’IRS psychoactifs. Citalopram, fluoxétine, paroxétine ou sertraline ont une demi-vie bien plus longue, s’accumulent dans l’organisme et s’administrent 4 à 6 heures avant le rapport sexuel (contre 1 à 2 heures pour la dapoxétine). Inversement, la dapoxétine ne peut être utilisée comme antidépresseur, n’a pas d’action psychoactive et minimise le risque de dépendance. Son développement a inclus plus de 6 000 patients dans 5 essais en double aveugle versus placebo. Si le critère de jugement principal était le temps de latence éjaculatoire intravaginal, les essais ont également pris en compte la tolérance du traitement, la satisfaction du patient et l’amélioration des relations sexuelles conjugales. La dapoxétine multiplie par trois ou quatre le délai avant éjaculation. On peut regretter l’absence d’études versus comparateur actif.

→ Statut : liste I. Non remboursé par la Sécurité sociale.

→ Sa place dans la classe La dapoxétine constitue une alternative à l’application sur le gland d’anesthésiques locaux (lidocaïne, prilocaïne) préconisée hors AMM depuis plus de 60 ans. Ceux-ci, n’exposant qu’à des dysfonctions érectiles ou à une intolérance vaginale de la partenaire, doivent rester privilégiés en première ligne de traitement de l’éjaculation précoce.

→ Population cible : non connue.

Le brentuximab vedotin est un conjugué anticorps-médicament. Il s’agit d’un anticorps monoclonal anti-CD30 humain lié à de la monométhylauristatine, poison du fuseau. La libération de cet agent antinéoplasique génère une apoptose des cellules tumorales exprimant l’antigène CD30. Adcetris est indiqué dans le traitement du lymphome hodgkinien CD30 + récidivant ou réfractaire chez l’adulte après greffe autologue de cellules-souches, ou chez le patient qui a déjà reçu deux traitements et pour qui la greffe ou la polychimiothérapie ne sont pas envisageables.

Il est également indiqué dans la prise en charge du lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (LAGC) dans ses formes récidivantes ou réfractaires.

La posologie validée est de 1,8 mg/kg, le poids du patient étant plafonné à 100 kg.

L’administration se fait en perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines. Chez le patient répondeur, la durée du traitement sera comprise entre 8 et 16 cycles.

L’efficacité en termes de réponse globale (partielle + complète) est variable selon l’indication, allant de 54 à 86 %. Neutropénies et neuropathies périphériques nécessitent une adaptation posologique.

Les autres effets indésirables fréquemment rencontrés sont de la fatigue, des nausées, des diarrhées, de la fièvre et des infections des voies aériennes supérieures. La prescription d’Adcetris est réservée aux médecins hospitaliers spécialistes en hématologie ou compétents en maladies du sang. Au regard de son profil d’effets indésirables, il nécessite l’instauration d’une surveillance particulière durant le traitement.

→ Sa place dans la classe Le mécanisme d’action d’Adcetris est innovant. Le lymphome hodgkinien étant une maladie rare, représentant 0,5 % de l’ensemble des cancers, la spécialité a le statut de médicament orphelin. Le traitement de première intention de la pathologie est la chimiothérapie ABVD ou BEACOPP. Adcetris bénéficie d’une autorisation de mise sur le marché conditionnelle dans l’attente de données supplémentaires.

En dépit de données très limitées sur la molécule, mais compte tenu du pourcentage élevé de patients répondeurs, la Commission de la transparence lui a délivré une ASMR de niveau III, soit une amélioration du service médical rendu jugée modérée. Ce médicament est un traitement de recours quel que soit le statut antérieur de la greffe.

→ Population cible : environ 160 patients toutes indications confondues.

Le bosutinib est un inhibiteur de la protéine-kinase anormale Bcr-Abl à l’origine de leucémies myéloïdes chroniques (LMC) ainsi que des kinases de la famille Src. Bosulif est indiqué en deuxième intention dans la prise en charge des adultes atteints de LMC à chromosome Philadelphie positif, en phase chronique, accélérée ou blastique, après un ou plusieurs traitements par inhibiteur des tyrosines-kinases et pour lesquels l’imatinib (Glivec), le nilotinib (Tasigna) et le dasatinib (Sprycel) ne sont pas appropriés.

La posologie classiquement utilisée est de 500 mg en prise unique journalière au moment d’un repas. Une intensification à 600 mg/j est envisageable en cas d’absence de réponse hématologique complète à la 8^e semaine de traitement ou en cas d’absence de réponse cytogénétique complète à la 12^e semaine de traitement. Si le profil de tolérance le nécessite, une réduction de dose à 400 voire 300 mg peut être opérée après arrêt du traitement et résolution des symptômes.

Ce traitement est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique et l’allaitement maternel devra être interrompu durant la période thérapeutique.

Le bosutinib étant un substrat du CYP3A4, les inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques sont susceptibles de modifier les taux plasmatiques de ce principe actif, annihilant son efficacité ou au contraire augmentant l’incidence des effets indésirables dose-dépendants. Elévation des transaminases et de la lipase sérique, diarrhées, vomissements, toxicité hématologique, rétention liquidienne et allongement de l’intervalle QTc sont les effets indésirables de haute fréquence attendus.

La prescription de Bosulif est réservée aux médecins hospitaliers spécialistes en cancérologie, en hématologie ou en oncologie médicale.

Bosulif nécessite l’instauration d’une surveillance particulière, au regard de son profil d’effets indésirables, et la prescription initiale hospitalière est d’une validité de 6 mois.

→ Sa place dans la classe Bosulif bénéficie d’une autorisation de mise sur le marché conditionnelle dans l’attente de données supplémentaires, avec réévaluation annuelle. La Commission de la transparence n’a pas encore statué sur l’amélioration du service médical rendu par la spécialité. Ce nouveau principe actif offre une alternative supplémentaire aux patients ayant progressé sous Glivec, Sprycel puis Tasigna, ou présentant des contre-indications à la poursuite de ces traitements.

→ Population cible : non connue.

Le vismodegib est un inhibiteur de la voie Hedgehog impliqué dans la prolifération, la survie et la différentiation cellulaire.

Erivedge est indiqué chez l’adulte dans le traitement du carcinome basocellulaire métastatique symptomatique ou localement avancé pour lequel la chirurgie ou la radiothérapie ne sont pas appropriées. Le schéma thérapeutique validé consiste en l’administration de 150 mg/j en prise unique quotidienne continue. Le vismodegib est substrat de la P-gp et des CYP2C9 et CYP3A4. Aussi, les inducteurs ou inhibiteurs de ces voies de métabolisation ou d’excrétion sont susceptibles de modifier les taux plasmatiques du principe actif, diminuant son efficacité ou augmentant l’incidence des effets indésirables dose-dépendants.

Ce principe actif tératogène et fœtotoxique nécessite la mise en place de deux méthodes de contraception très efficaces chez la femme traitée en âge de procréer pendant toute la durée du traitement ainsi que durant les 24 mois suivant son arrêt.

Pour les hommes sous traitement, l’utilisation de préservatifs associés à un spermicide s’impose pendant toute la durée du traitement et durant les 2 mois suivant son arrêt. Les effets indésirables attendus sous Erivedge sont des pertes de poids et d’appétit, des troubles gastro-intestinaux, des spasmes, des crampes musculaires, des alopécies et des troubles hépatobiliaires. Sa prescription est réservée aux médecins hospitaliers spécialistes en cancérologie ou en oncologie médicale.

Ce traitement nécessite l’instauration d’une surveillance particulière au regard de son profil d’effets indésirables.

→ Sa place dans la classe La Commission de la transparence a estimé le service médical rendu par Erivedge important. L’amélioration du service médical rendu est mineure (niveau IV). Ce principe actif présente un mécanisme d’action tout à fait nouveau. Il a l’avantage d’être administrable par voie orale.

→ Population cible : non connue.

Le régorafénib est un inhibiteur de tyrosines-kinases impliquées dans l’angiogenèse tumorale (VEGFR1, 2, 3, TIE2), l’oncogenèse (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF V600E) et le microenvironnement tumoral (PDGFR, FGFR). Stivarga est indiqué dans le traitement du cancer colorectal métastatique chez les patients préalablement traités par chimiothérapie à base de fluoropyrimidine (5-FU, Xeloda), anti-VEGF (Avastin) et anti-EGFR (Erbitux, Vectibix), ou ne pouvant recevoir ces traitements. La posologie classiquement recommandée est de 160 mg en prise unique journalière de J1 à J21, suivis d’une fenêtre thérapeutique de 7 jours (J1 = J28).

Selon l’intensité et la récurrence des effets indésirables, une réduction de dose de 25 voire de 50 % peut être opérée. Les comprimés doivent être avalés intacts, avec un verre d’eau, à heure régulière après un repas léger et pauvre en graisse. Le régorafénib est substrat du CYP3A4 susceptible de voir ses taux plasmatiques modifiés en cas d’utilisation concomitante d’un inducteur ou un inhibiteur enzymatique classique du CYP3A4. Le régorafénib est toxique sur la reproduction, nécessitant la mise en place d’une méthode de contraception efficace chez la femme en âge de procréer et chez l’homme pendant toute la durée du traitement et 8 semaines après son arrêt. Les effets indésirables relevés sous traitement sont des troubles hépatiques avec élévation des transaminases et de la bilirubine, des événements hémorragiques, des ischémies cardiaques, de l’hypertension artérielle, des perforations gastro-intestinales, des syndromes d’encéphalopathie postérieure réversible, des syndromes main-pied et des anomalies électrolytiques. Sa prescription est réservée aux médecins hospitaliers spécialistes en oncologie ou compétents en oncologie médicale. Il nécessite l’instauration d’une surveillance particulière durant le traitement, au regard de son profil d’effets indésirables.

→ Sa place dans la classe Le régorafénib est le premier inhibiteur de tyrosine-kinase avec un schéma thérapeutique séquentiel. Il offre 1 mois et demi de survie globale supplémentaire aux patients après échec des traitements standard. La Commission de la transparence n’a pas encore statué sur l’amélioration du service médical rendu par la spécialité.

→ Population cible : non connue.

Le dabrafénib est un inhibiteur de protéine kinase BRAF. La fréquence des mutations BRAF atteint 50 % dans certains mélanomes, la plus couramment observée est la BRAF V600E.

Tafinlar est indiqué en monothérapie dans le traitement du mélanome non résécable ou métastatique chez les adultes porteurs d’une mutation BRAF V600. Le schéma thérapeutique validé est de 150 mg toutes les 12 heures.

Selon l’intensité et la récurrence des effets indésirables, une réduction de dose à 100, 75 voire 50 mg 2 fois par jour peut être opérée après arrêt du traitement et résolution des symptômes. Les gélules de Tafinlar doivent être avalées intactes avec de l’eau, à distance des repas (1 heure avant ou 2 heures après). Leur utilisation est contre-indiquée chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale sévère ou d’une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Le dabrafénib est substrat des CYP2C8 et CYP3A4, et inducteur des CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19. Le risque d’interactions médicamenteuses est donc élevé avec ce principe actif. La mise en place d’une méthode de contraception efficace chez la femme en âge de procréer est nécessaire pendant toute la durée du traitement et durant les 4 semaines suivant son arrêt. La diminution de l’efficacité des contraceptifs hormonaux sous dabrafénib nécessite le recours à une méthode de contraception alternative. Allongement de l’intervalle QTc, pancréatites, insuffisance rénale, uvéite et carcinome épidermoïde cutanée sont les effets indésirables dont l’éventuelle apparition fait l’objet d’une surveillance active tout au long du traitement. La prescription est réservée aux médecins hospitaliers spécialistes en oncologie ou compétents en oncologie médicale.

Tafinlar nécessite l’instauration d’une surveillance particulière durant le traitement, au regard de son profil d’effets indésirables.

→ Sa place dans la classe La Commission de la transparence n’a pas encore statué sur l’amélioration du service médical rendu par la spécialité.

→ Population cible : non connue.

Le palonosétron est un antisérotoninergique indiqué chez l’adulte en prévention des nausées et des vomissements aigus associés aux chimiothérapies modérément à hautement émétisantes. Aloxi s’administre à la posologie de 250 µg, 30 minutes avant le début de la chimiothérapie, en un bolus IV unique de 30 secondes.

En cas de chimiothérapie hautement émétisante, la coadministration d’un corticoïde potentialise l’efficacité du sétron. Les effets indésirables imputables au palonosétron sont essentiellement des céphalées et des constipations, avec des prévalences toutefois assez faibles (9 et 5 %).

Les sociétés savantes de cancérologie placent Aloxi comme traitement de première intention en alternative aux autres antisérotoninergiques, dans les indications validées par l’autorisation de mise sur le marché, en association à un corticoïde et à l’aprépitant (Emend).

→ Sa place dans la classe La Commission de transparence a jugé que l’amélioration du service médical rendu par Aloxi était de niveau IV (mineure) dans le cadre de chimiothérapies modérément émétisantes, et de niveau V (pas d’amélioration), dans le cadre de chimiothérapies hautement émétisantes par rapport à l’ondansétron. Sa demi-vie d’élimination très longue (40 h) lui confère l’avantage d’une administration unique au matin de la chimiothérapie, sans réadministration au cours de la journée contrairement aux autres sétrons.

→ Population cible : 162 000 patients recevant 700 000 à 900 000 cycles de chimiothérapie chaque année.

La chloroprocaïne est un anesthésique local. Clorotekal est indiqué pour l’anesthésie intrathécale chez l’adulte devant subir une chirurgie programmée dont la durée n’excède pas 40 minutes.

La posologie utilisée est comprise entre 40 et 50 mg, adaptée selon la corpulence du patient et son état général.

L’utilisation de la chloroprocaïne permet une faible réduction (76 minutes) du délai moyen de sortie de l’hôpital dans un condiv de chirurgie ambulatoire, une réduction du délai de reprise de la déambulation (40 minutes) ainsi qu’un délai avant la miction spontanée d’environ 1 heure : des résultats jugés cliniquement peu pertinents par la Commission de la transparence. Les effets indésirables enregistrés sont similaires à ceux rencontrés avec les autres médicaments composant l’arsenal thérapeutique, à savoir essentiellement des hypotensions et des bradycardies.

On note toutefois quatre fois plus de douleurs nécessitant l’administration d’un antalgique palier III en salle de réveil pour les patients sous chloroprocaïne.

→ Sa place dans la classe La Commission de la transparence a jugé inexistante l’amélioration du service médical rendu par Clorotekal (ASMR V) par rapport aux autres anesthésiques locaux administrables par voie intrathécale (ropivacaïne, bupivacaïne, lévobupivacaïne). La chloroprocaïne se démarque des trois autres principes actifs à durée d’action longue par son temps d’action moyen compris entre 80 et 100 minutes. Cloroketal représente une alternative aux autres principes actifs pour les interventions dont la durée ne dépasse pas 40 minutes.

→ Population cible : 364 000 patients au maximum.

La dexmédétomidine possède des propriétés sédatives, antalgiques et anesthésiques. Dexdor est indiqué pour sédater les patients adultes en unité de soins intensifs lorsque la sédation souhaitée ne dépasse pas celle permettant une réponse à une stimulation verbale (score 0-3 sur l’échelle de vigilance de Richmond). La posologie initiale administrée chez le sujet intubé sédaté est de 0,7 µg/kg/heure, ajustée ensuite par paliers de 0,2 à 1,4 µg/kg/heure afin d’atteindre le niveau de sédation souhaité en fonction de la réponse du patient. La dose de 1,4 µg/kg/heure ne doit pas être dépassée, quitte à changer de stratégie thérapeutique si la sédation adéquate n’est pas obtenue à cette posologie.

L’utilisation d’une dose de charge n’est pas recommandée. Une réduction de la durée de ventilation mécanique ainsi qu’une réduction de la durée de séjour en soins intensifs ont été observées chez les patients recevant la dexmédétomidine comparativement aux autres molécules de l’arsenal thérapeutique (midazolam et propofol), mais avec un recours plus fréquent au médicament de secours pour sédation insuffisante. Les effets indésirables le plus fréquemment rencontrés sont une bradycardie et une hypotension, avec une prévalence bien supérieure à celle observée lors de l’utilisation des deux autres principes actifs.

→ Sa place dans la classe La Commission de la transparence a jugé que Dexdor n’apportait pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport au propofol ou au midazolam utilisés pour des sédations légères à modérées. Il est positionné en première intention, au même niveau que les deux autres molécules.

→ Population cible : 145 000 patients chaque année.

La ceftaroline est une céphalosporine de 5^e génération. Son large spectre d’activité indique notamment une efficacité sur le SARM (Staphylococcus aureus résistant à la méticilline). En revanche, elle ne possède aucune efficacité sur Pseudomonas œruginosa ou sur les entérobactéries productrices de BLSE (bêtalactamases à spectre étendu), notamment. Zinforo est indiqué dans la prise en charge des infections compliquées de la peau et des tissus mous ainsi que dans le traitement des pneumopathies communautaires. La posologie classiquement recommandée est de 600 mg toutes les 12 heures en perfusion IV de 60 minutes. La durée de traitement est comprise entre 5 et 14 jours pour une infection de la peau ou des tissus mous et entre 5 et 7 jours pour une pneumopathie communautaire.

Une adaptation posologique à 400 mg toutes les 12 heures est nécessaire chez le patient insuffisant rénal présentant une clairance à la créatinine inférieure à 50 ml/min. D’une efficacité superposable à l’association vancomycine-aztréonam et d’un profil de tolérance comparable aux autres céphalosporines injectables, son utilisation permet une simplification de traitement par une réduction du nombre d’injections et de la surveillance thérapeutique (absence de dosages plasmatiques et de surveillance de la fonction rénale).

→ Sa place dans la classe La Commission de la transparence a jugé que Zinforo apportait une amélioration mineure du service médical rendu (ASMR IV) dans le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous.

Elle a en revanche émis un avis défavorable à son usage dans le traitement des pneumopathies aiguës communautaires.

En effet, dans cette indication Zinforo n’apporte pas de bénéfice supplémentaire en termes de réduction de la morbidité et nécessite une hospitalisation pour l’instauration du traitement, contrairement à la ceftriaxone par exemple.

La ceftaroline se distingue des autres céphalosporines dans la mesure où elle est la seule à présenter une efficacité sur les Staphylococcus aureus résistants à la méticilline. Elle constitue une nouvelle option thérapeutique répondant à un besoin identifié.

→ La population cible : très restreinte.