LE DIABÈTE DE TYPE 2
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Ordonnance
ANALYSE D’ORDONNANCE
M. T. a des hypoglycémies sous Victoza
RÉCEPTION DE L’ORDONNANCE
M. T., 62 ans, en surpoids, fumeur.
Un médecin endocrinologue.
Oui.
QUEL EST LE CONdiv DE L’ORDONNANCE ?
Bon vivant, fumeur, M. T a fait plusieurs tentatives de sevrage tabagique. Hypertendu et présentant une hypercholestérolémie modérée, il est suivi pour un diabète de type 2 depuis 4 ans.
Le médecin généraliste a orienté le patient vers un endocrinologue pour améliorer l’équilibre du diabète.
Que lui a dit le médecin ?
« Je vais remplacer Xelevia par Victoza, un traitement injectable différent de l’insuline et qui va aider à contrôler votre poids. Au début, il vous faudra contrôler votre glycémie quatre fois par jour. »
L’historique médicamenteux montre des délivrances régulières des hypoglycémiants oraux et des autres traitements (pravastatine, irbésartan). M. T. possède un lecteur de glycémie, prescrit lors de son passage aux sulfamides hypoglycémiants. Jusqu’à présent, il effectuait 2 à 3 contrôles par semaine.
LA PRESCRIPTION EST-ELLE COHÉRENTE ?
• La metformine, antidiabétique oral, agit en réduisant la production hépatique de glucose et en augmentant son utilisation périphérique. Elle ne provoque pas d’hypoglycémie.
• Le glimépiride, un sulfamide hypoglycémiant, stimule l’insulinosécrétion indépendamment de la glycémie.
• Le liraglutide (Victoza, stylo prérempli multidose) est un analogue du GLP-1, une hormone incrétine endogène qui potentialise de façon glucodépendante la sécrétion d’insuline, ralentit la vidange gastrique et induit une sensation de satiété.
• Oui. La trithérapie prescrite à monsieur T. ne permettant pas ou plus d’atteindre l’objectif glycémique fixé à « HbA1c ≤ à 8 % » (voir page 9), il convient d’en changer. Le passage à un analogue du GLP-1 est notamment indiqué chez les patients obèses et/ou ceux pour qui la prise de poids qu’engendrerait un traitement par insuline est préoccupante, ce qui est le cas de M. T.
• Les analogues du GLP-1 sont indiqués en association à la metformine et/ou à un sulfamide.
Non.
• Non. Une insuffisance rénale sévère contre-indiquerait l’utilisation du sulfamide et celle de la metformine. Cette dernière est également contre-indiquée en cas d’insuffisance hépatique et de pathologies ou circonstances favorisant une acidose lactique (insuffisance cardiaque ou respiratoire, insuffisance rénale, déshydratation, infection aiguë grave, alcoolisation aiguë).
• Le liraglutide ne présente pas de contre-indications particulières.
Non. Toutefois les analogues du GLP-1 potentialisent l’action des sulfamides, ce qui expose à un risque accru d’hypoglycémie.
• M. T. vous signale qu’il lui reste une boîte entière de glimépiride et de metformine. Il n’a besoin que de Victoza.
• L’association de Victoza au sulfamide implique souvent de diminuer la posologie de ce dernier pour limiter le risque d’hypoglycémie. C’est ce qu’a fait le médecin en prescrivant glimépiride 3 mg à la place du dosage à 4 mg. Il faut bien préciser au patient qu’il doit désormais prendre ce nouveau dosage à 3 mg (réponse 2). Lui proposer de ramener le dosage à 4 mg à la pharmacie. Le médecin a par ailleurs demandé au patient d’intensifier ses contrôles glycémiques.
• L’augmentation progressive des doses de Victoza est recommandée pour limiter les troubles digestifs. Si besoin, la posologie peut être portée à 1,8 mg/jour. Le stylo s’utilise avec des aiguilles d’injection d’une longueur maximale de 8 mm et d’un diamètre minimal de 32 G (RCP), non fournies.
• La dose maximale recommandée de metformine est de 3 g par jour.
Il faut vérifier que le patient sait gérer une hypoglycémie et connaît les situations la favorisant.
• Le renforcement de l’ASG limite le risque d’hypoglycémie.
• Le contrôle de l’HbA1c dans 2 à 3 mois permettra d’évaluer l’effet du traitement sur l’équilibre glycémique.
QUELS CONSEILS DE PRISE DONNER ?
Il s’agit d’une première délivrance de ce traitement.
• L’injection du liraglutide s’effectue en sous-cutané, une fois par jour à n’importe quel moment de la journée. Le patient doit donc choisir l’horaire qui lui convient le mieux et qui facilitera l’observance. Le moment de l’injection peut être modifié sans ajustement de dose mais il est préférable de la réaliser chaque jour à peu près à la même heure.
• Le stylo est conçu pour délivrer 3 doses au choix : 0,6 mg (dose initiale) ; 1,2 et 1,8 mg (doses d’entretien). Deux stylos doivent être délivrés à M. T. (chaque stylo contient 15 doses de 1,2 mg). Prendre le temps de relire la notice avec le patient pour lui expliquer l’injection. Celle-ci est réalisée en sous-cutané dans l’abdomen (comme pour l’insuline), la cuisse ou le haut du bras. La désinfection n’est pas systématique ; en revanche, il faut rappeler les règles d’hygiène : peau propre, lavage soigneux des mains avant l’injection. L’aiguille doit être jetée après l’injection. M. T., qui pratique l’ASG, doit avoir un collecteur d’aiguilles.
Monsieur T. a déjà pris le glimépiride et Xelevia ce matin. Il commencera Victoza le lendemain, avec la nouvelle posologie du sulfamide.
L’injection doit être réalisée dès l’oubli constaté mais il ne faut pas injecter 2 doses le même jour.
Oui. Les résultats des glycémies capillaires doivent se normaliser.
En dehors du risque d’hypoglycémie en association aux sulfamides, les analogues du GLP-1 induisent des troubles digestifs (nausées, diarrhées parfois constipation, vomissements…) en début de traitement. Ils sont limités par une adaptation progressive des doses. Par ailleurs, leur utilisation semble associée à un risque potentiel de pancréatite.
• Les troubles digestifs cèdent au bout de quelques jours. Le patient doit boire suffisamment en cas de diarrhée ou de vomissement pour éviter toute déshydratation.
• M. T. doit connaître les signes annonciateurs d’une hypoglycémie (tremblements, sueurs, pâleur, sensation de faim) et savoir comment réagir (voir « Accompagner le patient »). Il faut lui rappeler les situations favorisant une hypoglycémie, notamment des repas irréguliers, « sautés » ou trop légers, une consommation importante d’alcool.
Une exacerbation des signes digestifs ou des signes de pancréatite (douleur violente et intense irradiant vers le dos) impose une consultation médicale.
M. T. est inquiet car il participe à une grande marche en famille dans 10 jours. Lui qui est peu habitué à l’exercice physique, ne risque-t-il pas de faire une hypoglycémie avec ce nouveau médicament ?
M. T. ne devra pas modifier son traitement (réponse 2). En effet, contrairement à l’insuline, les analogues du GLP-1 ne nécessitent pas d’adaptation de dose. En cas d’effort physique inhabituel, le patient doit anticiper le risque d’hypoglycémie par des apports alimentaires adaptés : sucre lent avant l’effort en quantité suffisante, sucre rapide et collation (fruit, pain, eau) à avoir sur soi durant la marche.
M. T. est habitué à prendre la metformine et le glimépiride. L’observance de ces traitements semble correcte puisque les délivrances sont régulières.
• Metformine : les troubles digestifs (nausées, diarrhées, douleurs abdominales, perturbations du goût) sont surtout présents en début de traitement. L’acidose lactique (rare mais pouvant être mortelle) est essentiellement favorisée par une dénutrition, une consommation aiguë d’alcool, une altération de la fonction rénale (déshydratation, prise d’AINS…). La fonction rénale doit être régulièrement évaluée au cours d’un traitement par metformine.
• Glimépiride : la survenue d’une hypoglycémie est le principal effet indésirable des sulfamides hypoglycémiants.
• Metformine : de préférence à la fin des repas pour atténuer les troubles digestifs.
• Glimépiride : juste avant ou au début d’un petit déjeuner consistant (quantité suffisante de féculents) ou au moment du premier repas consistant de la journée. Si le repas est sauté ou s’il ne comporte pas assez de sucre lent, il ne faut pas prendre le sulfamide.
Douleurs abdominales, diarrhée, vomissements, crampes musculaires, dyspnée sont des signes évocateurs d’une acidose lactique et imposent une consultation en urgence.
• Les contrôles quotidiens de glycémie capillaire sont nécessaires du fait de l’instauration du nouveau traitement, mais ils seront ensuite espacés. Vérifier que M. T. sait à quels moments les effectuer (au moins une glycémie à jeun et une postprandiale).
• Perdre du poids permettrait un meilleur contrôle de son diabète et des autres facteurs de risque cardiovasculaires (HTA, hypercholestérolémie…) : diminution des sucres rapides, des aliments gras, consommation suffisante de féculents et de fibres qui contribuent à rassasier. Inciter le patient à augmenter son activité physique : marche, jardinage…
• Lui proposer de consulter un tabacologue et lui rappeler qu’en arrêtant le tabac il diminue les risques de complication du diabète, de l’HTA et de l’hypercholestérolémie.
• Vérifier que M. T. a un autotensiomètre. Lui recommander d’intensifier la surveillance car Victoza peut abaisser la tension artérielle.
M. T. revient une semaine plus tard. Il a des « coups de pompe » et sa glycémie capillaire est très basse en fin d’après-midi. Doit-il augmenter la posologie de Victoza comme prévu ? Vous lui expliquez ce qu’il convient de faire :
« La posologie de Victoza doit bien être augmentée sinon l’efficacité du traitement sera compromise. Je vais en revanche contacter votre médecin car il est sans doute nécessaire de diminuer encore la posologie du glimépiride. »
PATHOLOGIE
Le diabète de type 2 en 5 questions
Le diabète de type 2 correspond à un état d’hyperglycémie chronique lié à la fois à un déficit d’insulinosécrétion et à une insulinorésistance.
1 QUELS SONT LES SIGNES CLINIQUES ?
• Le diabète de type 2, longtemps asymptomatique, est souvent découvert à l’occasion d’un bilan biologique systématique. L’intervalle de temps entre le début de la maladie et son diagnostic est de 4 à 7 ans. Plus rarement, la maladie est découverte par l’existence de signes tels que polyurie, polydipsie, amaigrissement, asthénie, infections récidivantes.
• Le plus souvent, le patient présente un surpoids ou une obésité, en particulier abdominale, ainsi qu’une hypertension artérielle et/ou une dyslipidémie. Ces anomalies, liées à l’insulinorésistance et à l’hyperinsulinémie, définissent le syndrome métabolique, lequel majore le risque cardiovasculaire. Il est donc recommandé de rechercher les facteurs de risque cardiovasculaire : âge > 50 ans chez l’homme et > 60 ans chez la femme, antécédents familiaux d’accident cardiovasculaire ou d’accident vasculaire cérébral précoces, tabagisme, hypertension artérielle, dyslipidémie, microalbuminurie, sans oublier de mesurer le tour de taille, de calculer l’IMC et de rechercher une sédentarité.
• Le diagnostic peut aussi être établi à l’occasion d’une complication : rétinopathie, atteinte rénale ou cardiovasculaire, ulcération du pied, neuropathie périphérique.
2 QUELS SONT LES FACTEURS DE RISQUE ?
• Des gènes de prédisposition intervenant sur les mécanismes de l’insulinosécrétion et sur le déterminisme de l’insulinorésistance ont été identifiés. Dans la majorité des cas, la maladie est polygénique. Le risque d’être atteint d’un diabète de type 2 est de 50 % pour un sujet dont les deux parents sont atteints, de 25 à 30 % pour un parent au premier degré atteint.
• Les autres facteurs de risque sont le retard de croissance intra-utérin et le faible poids à la naissance (facteur de risque de développement d’un diabète à l’âge adulte) ; pour les femmes, les antécédents de diabète gestationnel ou d’enfants de poids de naissance supérieur à 4 kg ; le surpoids, l’obésité, la sédentarité, les dyslipidémies, l’hypertension artérielle, l’âge (à partir de 40 ans) et l’origine ethnique (non caucasien et/ou migrant).
3 COMMENT SE FAIT LE DIAGNOSTIC ?
• L’OMS distingue 3 types d’anomalies de la glycorégulation : le diabète, l’intolérance au glucose et l’hyperglycémie modérée à jeun, les 2 derniers correspondant à des états prédiabétiques (voir tableau ci-dessous). Le diabète est défini soit par une glycémie à jeun sur plasma veineux ≥ à 1,26 g/l à deux reprises, soit par une glycémie sur plasma veineux 2 heures après charge de 75 g de glucose ≥ à 2 g/l, soit par la présence de symptômes typiques associés à une glycémie plasmatique ≥ à 2 g/l à n’importe quel moment de la journée. A noter que le dosage isolé de la glycémie à jeun méconnaît presque 50 % des diabètes dépistés par la charge en glucose.
• Le dépistage du diabète est recommandé selon 2 modalités.
Le dépistage opportuniste s’adresse aux sujets de plus de 45 ans avec au moins un des marqueurs de risque de diabète suivants : origine non caucasienne et/ou migrant, marqueurs du syndrome métabolique (HTA, obésité, hypertriglycéridémie…), antécédents de diabète familial (premier degré), de diabète temporairement induit (iatrogène), de diabète gestationnel ou enfants de poids de naissance supérieur à 4 kg. Le dépistage du diabète repose sur le dosage de la glycémie à jeun au laboratoire. A répéter tous les 3 ans si le résultat est normal, entre 1 et 3 ans si plusieurs marqueurs de risque de diabète sont présents, tous les ans en cas d’hyperglycémie modérée à jeun.
Le dépistage communautaire est réalisé chez les personnes de plus de 45 ans en situation de précarité, avec ou sans marqueur (s) de risque associé (s).
• La glycémie capillaire dans le cadre du dépistage identifie les personnes avec des glycémies pathologiques qui nécessiteront une confirmation par le dosage d’une glycémie veineuse.
4 QUELS EXAMENS COMPLÉMENTAIRES ?
• Dosage de l’hémoglobine glyquée (HbA1c) pour démarrer ou ajuster le traitement puis à contrôler chaque trimestre.
• Examens destinés à dépister une atteinte des organes cibles : évaluation de la fonction rénale au moins 1 fois par an par le dosage de la créatininémie avec estimation du débit de filtration glomérulaire et la recherche d’albuminurie, ECG, examen du fond d’œil ou rétinographie, test au monofilament une fois par an et examen des pieds à chaque consultation pour le dépistage de la neuropathie périphérique, recherche d’une artériopathie des membres inférieurs (AOMI).
• Exploration d’une anomalie lipidique, dosage des transaminases.
5 QUELLES COMPLICATIONS ?
Le diabète de type 2 est un facteur de risque cardiovasculaire indépendant.
• La macroangiopathie touche les artères coronaires, cérébrales et les artères des membres inférieurs. Chez le diabétique, les syndromes coronaires aigus sont souvent cliniquement silencieux et de pronostic plus sévère que chez le patient non diabétique. L’AOMI prédomine au niveau distal. Les signes cliniques (douleurs d’artérite, abolition des pouls périphériques) sont inconstants voire absents, ce qui expose au risque d’évolution vers une gangrène distale.
• La microangiopathie correspond à une atteinte des capillaires, touchant préférentiellement la rétine (rétinopathie diabétique) et les glomérules rénaux. La rétinopathie majore les autres atteintes ophtalmologiques liées au vieillissement. Le diabète est la première cause d’insuffisance rénale terminale.
• La neuropathie touche aussi bien les nerfs périphériques que le système nerveux autonome. Au cours de la polynévrite diabétique des membres inférieurs (fréquente et symétrique), des douleurs importantes peuvent coexister avec des troubles sensitifs, lesquels élèvent le risque de troubles trophiques (mal perforant plantaire). La neuropathie végétative – hypotension orthostatique, troubles génito-urinaires (dysfonction érectile, atonie vésicale) ou digestifs (gastroparésie, diarrhée) – est souvent méconnue.
• Les complications infectieuses siègent surtout au niveau cutané, dentaire, urinaire.
• Les hypoglycémies ont une origine iatrogène (médicaments insulinosécréteurs, insuline) ou sont liées à des erreurs diététiques, des vomissements, un exercice physique imprévu. Le risque est la survenue d’un coma hypoglycémique, d’un infarctus du myocarde, d’un trouble du rythme cardiaque, d’un AVC, de séquelles cognitives.
• L’acidocétose diabétique, rare chez le diabétique de type 2, résulte d’une carence profonde en insuline, celle-ci aboutissant à l’accumulation de corps cétoniques. Elle apparaît souvent à la suite d’une rupture intempestive de l’insulinothérapie ou d’une mauvaise adaptation thérapeutique lors d’une maladie intercurrente.
• Le coma hyperosmolaire survient plutôt chez des sujets âgés non insulinotraités. L’apport liquidien insuffisant, les troubles cognitifs, les traitements diurétiques ou corticoïdes, les épisodes infectieux favorisent son apparition.
• L’acidose lactique, rare, est généralement liée à la prise de metformine, souvent en présence d’un condiv favorisant tel que l’insuffisance rénale.
THÉRAPEUTIQUE
Comment traiter le diabète de type 2 ?
Le traitement vise à limiter les complications liées au diabète. Les objectifs glycémiques sont fixés en fonction du patient et de l’ancienneté du diabète. La stratégie médicamenteuse est individualisée, prenant en compte le profil du patient et les risques d’hypoglycémie.
STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE
• Le traitement vise à réduire l’hyperglycémie et ainsi à prévenir les complications chroniques du diabète.
• L’objectif glycémique (valeur cible de l’hémoglobine glyquée, HbA1c) doit être individualisé en fonction du profil du patient (voir tableau page 9). Il sera donc reconsidéré au cours du temps. Chez la plupart des patients, une HbA1c inférieure ou égale à 7 % est recommandée.
• La Haute Autorité de santé (HAS) recommande un dosage de l’HbA1c quatre fois par an.
Elles constituent la base de la prise en charge et un préalable nécessaire au traitement médicamenteux : réduction pondérale, régime de type méditerranéen, pratique si possible d’une activité physique modérée. Ces mesures doivent être poursuivies après l’instauration d’un traitement.
• Le traitement médicamenteux peut être instauré d’emblée, en parallèle aux règles hygiénodiététiques, en cas d’HbA1c très élevée.
• Débuté à la posologie minimale efficace afin d’en favoriser la tolérance, il sera réévalué tous les 3 à 6 mois, voire plus précocement en cas de signes d’hyper- ou d’hypoglycémie ou de survenue d’autres effets indésirables.
• Chez un patient non répondeur, le traitement instauré doit être remplacé en veillant à changer de classe thérapeutique.
• La metformine est utilisée en première intention. Si elle est contre-indiquée, la HAS recommande l’utilisation des sulfamides hypoglycémiants ou du répaglinide, ce dernier étant intéressant en cas de prise alimentaire irrégulière (du fait de sa demi-vie courte, il provoquerait moins d’hypoglycémie que les sulfamides).
• Si la survenue d’hypoglycémie est préoccupante, les inhibiteurs des alphaglucosidases (acarbose, miglitol) ou les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4 ou gliptines) sont une option.
• Si l’objectif glycémique n’est pas atteint par la monothérapie, une bithérapie est recommandée en veillant à ne pas associer 2 traitements de même mécanisme d’action. La bithérapie peut être instaurée d’emblée en cas de signes cliniques de diabète ou si le taux d’HbA1c est supérieur à 10 %.
• Selon la HAS, l’association metformine-sulfamide est à privilégier en première intention (hors contre-indication aux sulfamides). D’autres associations sont possibles comme par exemple metformine et inhibiteurs des alphaglucosidases si le risque d’hypoglycémie est préoccupant ou metformine et gliptines si le risque d’hypoglycémie ou la prise de poids sont préoccupants.
• A noter que l’association metformine et inhibiteur des alphaglucosidases semble à certains experts difficilement tolérable sur le plan digestif.
Elle peut être proposée si l’objectif glycémique n’est pas atteint sous bithérapie.
Les analogues du GLP-1 (glucagon-like peptide-1) sont indiqués au stade de la bithérapie (en association à la metformine ou à un sulfamide) ou de la trithérapie (associés à la metformine et à un sulfamide). Ils sont notamment recommandés en cas d’IMC supérieur ou égal à 30 ou lorsque la prise de poids et/ou le risque d’hypoglycémie sont des situations préoccupantes.
• L’insuline est le traitement de choix lorsque les autres traitements ne permettent pas d’atteindre l’objectif glycémique fixé. Elle peut être envisagée à chaque étape décisionnelle si le diabète est très déséquilibré. Les posologies des sulfamides ou du répaglinide seront éventuellement adaptées pour éviter de majorer le risque d’hypoglycémie.
• L’insulinothérapie, discutée avec le patient et éventuellement son entourage, fait l’objet d’une éducation thérapeutique (apprentissage de l’ASG, auto-injection d’insuline, adaptation des doses, reconnaissance et prise en charge d’une hypoglycémie).
• La quadrithérapie n’est pas justifiée. L’association insuline et analogues du GLP-1 relève d’un avis spécialisé.
Avant et durant la grossesse, le diabète doit être bien équilibré (risque de malformations chez le fœtus). L’HbA1c doit être strictement inférieure à 6,5 %. Le traitement repose sur l’insuline. Selon le CRAT, l’utilisation du glibenclamide est envisageable aux 2e et 3e trimestres de la grossesse (hors AMM).
• Chez les personnes âgées, en l’absence de pathologie sévère associée, les objectifs glycémiques seront les mêmes que chez l’adulte jeune. Chez le sujet polypathologique ou dénutri, l’objectif sera moins ambitieux (HbA1c ≤ 8 % voire 9 %). Si elle est possible, l’activité physique est à encourager. Les régimes trop sévères sont à proscrire pour éviter la dénutrition et les hypoglycémies.
•En cas d’altération de la fonction rénale, certains antidiabétiques sont contre-indiqués ou à utiliser avec prudence. L’insulinothérapie est alors la règle. Elle doit être adaptée à l’alimentation et à l’activité physique et non l’inverse. Les sulfamides à demi-vie longue comme le glipizide LP (Ozidia) sont à proscrire en raison du risque d’hypoglycémie. Les analogues du GLP-1 ne sont actuellement pas recommandés.
• Chez les enfants, le traitement repose avant tout sur des mesures hygiénodiététiques (alimentation adaptée, exercice physique, limitation des activités sédentaires : télévision, jeux vidéo…). Seule l’insuline et la metformine (à partir de 10 ans) ont une AMM en pédiatrie.
TRAITEMENTS
Hormis l’insuline, on distingue trois types d’antidiabétiques : les médicaments non insulinosécréteurs, qui ont un mode d’action extrapancréatique, les insulinosécréteurs, agissant directement sur le pancréas (sulfamides et répaglinide), et des insulinosécréteurs plus récents qui agissent sur la voie des incrétines.
La metformine, un biguanide, est le seul traitement oral en monothérapie capable de réduire la mortalité cardiovasculaire. La metformine ne provoque pas en elle-même d’hypoglycémie. La fonction rénale des patients doit être évaluée avant puis régulièrement pendant le traitement.
• Effets indésirables : fréquents, les troubles digestifs (nausées, diarrhées, dysgueusies avec sensation de goût métallique) peuvent être prévenus par une prise au cours ou à la fin des repas et une adaptation progressive des doses. Rarement : acidose lactique (fatigue, crampes musculaires, douleurs abdominales, nausées, vomissements, anorexie, dyspnée), favorisée notamment par la dénutrition, la consommation d’alcool ou une altération de la fonction rénale. Elle impose l’arrêt du traitement.
L’acarbose et le miglitol permettent de contrôler la glycémie postprandiale mais sont sans action significative sur la glycémie à jeun. Ils ne provoquent pas par eux-mêmes d’hypoglycémie. Si une hypoglycémie survient (association à un sulfamide ou au répaglinide), celle-ci doit être corrigée de préférence par l’administration de glucose (un monosaccharide) et non de saccharose (l’absorption de ce dernier, un disaccharide, est ralentie par l’inhibiteur des alphaglucosidases).
• Effets indésirables : troubles gastro-intestinaux dose-dépendants (flatulences, météorismes, troubles du transit) atténués par une prise en début de repas.
• Les sulfamides (ou sulfonylurées) représentent les antidiabétiques oraux les plus anciennement utilisés. Ils stimulent la sécrétion d’insuline indépendamment de la glycémie et sont donc pourvoyeurs d’hypoglycémie. Ils présentent un intérêt en termes de réduction des microangiopathies mais n’ont pas d’effet démontré sur les macroangiopathies.
• Le répaglinide, dont le mode d’action est voisin, nécessite plusieurs prises quotidiennes mais serait associé à moins d’hypoglycémie que les sulfamides.
• Effets indésirables : possible prise de poids, risque d’hypoglycémie (sueurs, asthénie, tremblements, tachycardie…) favorisée par certaines situations : consommation d’alcool, effort physique, repas insuffisant. Si le repas doit être sauté, il ne faut pas prendre le sulfamide ou le glinide. Plus rarement, éruptions cutanées (urticaire, voire syndrome de Lyell), et, sous sulfamide, troubles hématologiques. Le glibenclamide et le glipizide en particulier peuvent être responsables d’effet antabuse en cas d’association avec l’alcool.
• Interactions : l’association des sulfamides aux antifongiques azolés est contre-indiquée ou déconseillée. Prudence en cas d’association aux bêtabloquants (même en collyre) qui masquent les symptômes d’une hypoglycémie. L’association du répaglinide à la ciclosporine ou au déférasirox (Exjade) est déconseillée. L’association de la clarithromycine au répaglinide nécessite d’intensifier l’ASG (risque d’hypoglycémie).
Les inhibiteurs de la DPP-4 ou gliptines (saxagliptines, sitagliptine et vildagliptine) augmentent le taux des incrétines et donc stimulent la production d’insuline de façon glucose-dépendante, ce qui limite le risque d’hypoglycémie. Sous vildagliptine, une surveillance des transaminases est recommandée.
• Effets indésirables : des troubles gastro-intestinaux en début de traitement et des infections respiratoires hautes, des rhinopharyngites voire des infections urinaires peuvent survenir. Une augmentation du risque de pancréatite est suspectée. Des réactions d’hypersensibilité parfois sévères (choc anaphylactique, syndrome de Stevens-Johnson) sont rapportées.
• Interactions : leur association aux IEC majore le risque d’angio-œdème (à prendre en compte). Leur association à un sulfamide peut justifier une adaptation de posologie de ce dernier (risque d’hypoglycémie).
Les analogues du GLP-1 (exénatide, liraglutide) reproduisent l’effet d’une incrétine (le GLP-1). Ils favorisent la sécrétion d’insuline de façon glucose-dépendante, ralentissent la vidange gastrique et réduisent l’appétit. Leur principal avantage est la réduction pondérale, variable toutefois selon les patients.
• Effets indésirables : nausées et vomissements sont très fréquents en début de traitement. Des cas de pancréatites pourraient survenir (rares).
• Interactions : leur association aux sulfamides hypoglycémiants nécessite généralement de diminuer la posologie de ces derniers. Concernant l’exénatide, il est recommandé de prendre certains traitements au moins une heure avant l’injection ou plus de 4 heures après (pour éviter une diminution de leur absorption) : en particulier les antibiotiques, les médicaments à marge thérapeutique étroite ou les formules gastrorésistantes.
• La stratégie la plus courante est basée sur l’utilisation d’une insuline NPH au coucher (ou lente en cas de crainte d’hypoglycémie nocturne). En cas d’hyperglycémies postprandiales, l’ajout de bolus d’insuline rapide avant un ou plusieurs repas est proposé. Des schémas de 1 à 3 injections quotidiennes d’insuline mixte peuvent aussi être envisagés.
• Hormis des lipodystrophies au site d’injection, l’insulinothérapie est associée à un risque de prise de poids et d’hypoglycémie. Plusieurs études suggèrent que la prise de poids est moindre quand l’insuline est associée à la metformine.
• L’association de l’insuline au danazol est déconseillée (effet diabétogène de ce dernier), comme la consommation d’alcool (risque majoré d’hypoglycémie).
• Les gliflozines agissant par inhibition du cotransport sodium-glucose sont en cours d’étude.
• Byduréon, une forme retard d’exénatide qui s’injectera de façon hebdomadaire, est en cours de demande d’autorisation de mise sur le marché.
ACCOMPAGNER LE PATIENT
LE DIABÈTE DE TYPE 2 VU PAR LES PATIENTS
Impact psychologique
L’annonce du diagnostic évoque de nombreuses contraintes : restrictions alimentaires, médicaments et suivi « à vie »… Le patient prend conscience qu’il a une maladie chronique à l’origine, si elle est mal prise en charge, de complications graves. Le passage à l’insuline est redouté.
Impact sur la vie quotidienne
La modification des habitudes de vie (alimentation, activité physique, automesure glycémique…) est vécue comme tout à fait acceptable par 50 % des patients diabétiques de type 2 et comme gênante mais acceptable par 35 % (étude Entred 2007-2010, www.inpes.fr). Les complications du diabète et notamment les complications macrovasculaires altèrent très nettement la qualité de vie.
À DIRE AUX PATIENTS
A propos de la pathologie
• A tous les stades de la maladie, l’activité physique, la perte de poids même modeste (5 à 10 %) et une alimentation moins riche en graisses saturées améliorent le contrôle de la glycémie.
• Les études montrent que le patient est beaucoup plus observant des règles hygiénodiététiques et de son traitement lorsque sa famille ou son entourage s’impliquent dans le changement de ses habitudes de vie.
• Encourager l’arrêt du tabac, le suivi et le contrôle des autres facteurs de risque cardiovasculaire (HTA, hypercholestérolémie…).
• Activité physique : elle doit être adaptée au profil du patient, débutée progressivement pour atteindre idéalement 2 h 30 par semaine. Bouger plus est toujours mieux que pas du tout (marcher au lieu de prendre la voiture, jardiner…). Sous insuline mais aussi sous sulfamide ou glinide, en cas d’activité sportive intense ou inhabituelle, anticiper le risque d’hypoglycémie : augmenter les glucides lents au repas précédent, prévoir 20 g de glucides durant l’effort (barres ou boissons énergétiques, 3 biscuits sablés), adapter le cas échéant ses doses d’insuline.
• Alimentation : respecter 3 repas principaux par jour. Limiter les graisses saturées (viandes grasses, fromages, sauces…). Ne pas se priver de féculents et privilégier ceux riches en fibres (légumineuses, céréales complètes…) qui freinent le passage des glucides dans le sang. Prévoir des légumes et un fruit à la fin de chaque repas. Eviter les sucres rapides (pâtisseries…) en dehors des repas (pic glycémique). Des collations peuvent être recommandées (type pain et fromage ou fruit et produit laitier) pour fractionner la prise alimentaire (et réduire les pics postprandiaux) ou pour limiter le risque d’hypoglycémie selon le traitement. Les édulcorants (aspartam, stévia…) peuvent être utilisés mais ils ne sont pas encouragés car ils entretiennent l’envie de sucre. Limiter la consommation d’alcool à 2 verres de vin par jour.
• Suivi : outre celui du diabète, prévoir une consultation annuelle chez l’ophtalmologiste et le dentiste. Vérifier que le patient a une carte de diabétique sur lui ou au moins toujours une ordonnance.
• La vaccination antigrippale est recommandée. S’assurer que la vaccination antitétanique est à jour.
A propos des traitements
• Modalités de prise :
– metformine : au repas ou en fin de repas ;
– sulfamides et glinides : au moment d’un repas et uniquement si celui-ci est pris ;
– inhibiteurs des alphaglucosidases : avec les premières bouchées ;
– gliptines : indifféremment par rapport aux repas ;
– analogues du GLP-1 : en sous-cutané au niveau de l’abdomen (comme pour l’insuline), de la cuisse ou du haut du bras ; une fois/jour, à l’heure qui convient le mieux au patient pour le liraglutide, 2 fois/jour dans l’heure qui précède les repas pour l’exénatide.
• Gestion des hypoglycémies
Sous insuline, répaglinide et sulfamide, les hypoglycémies sont d’autant plus fréquentes que ces traitements sont associés aux gliptines ou aux analogues du GLP-1. Les facteurs de risque sont un repas insuffisant ou sauté, une activité physique inhabituelle, la consommation d’alcool sous insuline ou une alcoolisation aiguë sous sulfamide ou répaglinide, des erreurs d’adaptation des doses d’insuline, l’absence d’ASG. Attention au tramadol qui favorise les hypoglycémies, aux bêtabloquants même en collyre qui en masquent certains signes ! En cas de signes précurseurs (sueurs, pâleur, fringale, tremblements, tachycardie…), effectuer un contrôle glycémique, absorber 15 g de glucides (soit 3 sucres, 15 ml de miel ou 150 ml d’une boisson sucrée) et refaire un contrôle après 15 minutes (un avis médical s’impose si la glycémie ne remonte pas). Prendre ensuite des sucres lents (repas ou 3 biscuits secs, 30 g de pain).
• Autosurveillance glycémique
Elle est recommandée chez les patients traités par insuline (ou ceux chez qui l’insuline est envisagée), sulfamide ou glinide, ou en cas de déséquilibre du diabète (outil d’éducation thérapeutique) à un rythme variant de 2 contrôles par semaine à 4 par jour. Prise en charge par l’assurance maladie chez l’adulte d’un lecteur de glycémie tous les 4 ans et de 200 bandelettes par an (sauf si situations de déséquilibre glycémique ou traitement par insuline).
• Personnes âgées, dénutries
Outre le risque d’hypoglycémie, attention aux acidoses lactiques sous metformine favorisées par un surdosage dû à une erreur de prise (association fixe metformine/gliptine ajoutée à une monothérapie par metformine), la prise d’un produit de contraste iodé (arrêt de la metformine durant 48 heures), une insuffisance rénale ou des facteurs l’aggravant : déshydratation (vomissements, diarrhée…), ajout d’un AINS ou d’un diurétique. Troubles digestifs, crampes musculaires, asthénie doivent alerter.
• Signes d’hyperglycémie Amaigrissement, douleurs abdominales, polydipsie témoignent d’un mauvais contrôle du diabète, et ces signes nécessitent d’alerter le médecin car ils peuvent aboutir à un coma hyperosmolaire d’autant plus qu’il existe des facteurs de risque : déshydratation, traitement par diurétique ou corticoïde, épisode infectieux aigu…
Délivreriez-vous ces ordonnances ?
ORDONNANCE 1 : OUI, mais il faut recommander au patient d’intensifier l’autosurveillance glycémique dans les jours qui viennent. En effet, le répaglinide (comme les sulfamides) expose à un risque d’hypoglycémie. Or, tous les bêtabloquants (y compris les collyres) peuvent masquer les signes adrénergiques des hypoglycémies (palpitations, tremblements, tachycardie), même si ce risque est moindre avec les cardiosélectifs (comme l’aténolol). La sensation de faim et les sueurs sont préservées.
ORDONNANCE 2 : OUI, mais le glimépiride (Amarel) est un sulfamide hypoglycémiant, donc un antidiabétique insulinosécréteur. Il expose à des hypoglycémies, ce qui implique de le prendre tout de suite avant ou au cours d’un repas. Il faut donc que madame V. prenne un petit déjeuner suffisamment copieux le matin, comportant des féculents. Si cela n’est pas possible, la prise du glimépiride doit être différée au repas principal de la journée, généralement le déjeuner.
MÉMO-DÉLIVRANCE
RÈGLES HYGIÉNODIÉTÉTIQUES
Elles sont au premier plan. L’implication du patient dans le contrôle de son poids, de son alimentation et de son activité physique est essentielle.
Alimentation. Une perte de poids même minime améliore le contrôle glycémique. Limiter les graisses saturées et les sucres rapides (notamment pris hors des repas), consommation suffisante de féculents et de fibres.
Activité physique. Idéalement 2 h 30 par semaine, adaptée au profil du patient.
TRAITEMENTS
Sous metformine et/ou inhibiteur des alphaglucosidases
• Pas de risque d’hypoglycémie. Evaluation régulière de la fonction rénale sous metformine.
• Administration : en début de repas avec les premières bouchées pour Glucor, Diastabol ; en fin de repas pour la metformine pour limiter les troubles digestifs.
• Sous metformine, l’acidose lactique, rare mais grave, peut être favorisée par une altération de la fonction rénale : dénutrition, déshydratation, ajout d’un AINS, d’un diurétique, prise d’un produit de contraste iodé (arrêt de la metformine et reprise sur recommandation médicale après 48 heures)… Crampes, douleurs abdominales, nausées, vomissements, fatigue sont des signes qui doivent alerter, notamment chez les patients âgés et dénutris et/ou polymédiqués.
Sous sulfamide hypoglycémiant ou répaglinide
• Autosurveillance glycémique recommandée (comme sous insuline) car ces traitements exposent à des hypoglycémies.
• Administration : juste avant un repas consistant (avec féculents) et uniquement si le repas est pris.
• Connaître les situations exposant à une hypoglycémie : repas sauté ou insuffisant, effort physique inhabituel, prise d’alcool.
• Savoir la gérer : en présence de signes annonciateurs (sueurs, pâleur, faim, tachycardie, tremblements), effectuer un contrôle glycémique, absorber l’équivalent de 3 sucres, attendre 15 min puis refaire un contrôle. Compléter par une prise alimentaire de sucres lents.
• Glipizide LP (Ozidia) : contre-indiqué chez les patients de plus de 65 ans.
Sous gliptine ou analogue du GLP-1
• Ces traitements ne provoquent pas d’hypoglycémie par eux-mêmes mais majorent ce risque lorsqu’ils sont associés aux sulfamides ou au répaglinide. Une réduction de la posologie de ces derniers doit être envisagée.
• Gliptines : prise indifférente par rapport aux repas.
• Analogues du GLP-1 : pas d’adaptation de dose contrairement à l’insuline. Conservation au réfrigérateur avant utilisation puis 30 jours à température ambiante. Injection sous-cutanée au niveau de l’abdomen (comme pour l’insuline), de la cuisse ou du haut du bras ; 2/j dans l’heure qui précède le repas pour l’exénatide en respectant un intervalle de 6 heures entre 2 injections ; 1/j à n’importe quel moment pour le liraglutide.
LE CAS : M. T., 62 ans, diabétique de type 2, en surpoids et fumeur, est traité par metformine 1 000 mg, glimépiride 4 mg et Xelevia (sitagliptine). Cependant cette trithérapie orale ne suffit plus à équilibrer son diabète : ses dernières analyses révèlent en effet une HbA1c > 8 %. Sur la demande de son médecin, M. T. a consulté un endocrinologue, lequel a remplacé Xelevia par Victoza.
Qu’en pensez-vous
Vous lui délivrez :
1) Uniquement Victoza
2) Victoza et glimépiride
ASG Autosurveillance glycémique.
Qu’en pensez-vous
Ce jour-là, M. T. :
1) Ne devra pas faire l’injection de Victoza
2) Devra prendre son traitement comme d’habitude
3) Devra réduire la dose de Victoza
EN CHIFFRES
• Prévalence du diabète traité de façon pharmacologique : 4,4 % en France, soit 2,9 millions de personnes dont au moins 2,7 millions de diabétiques de type 2, soit 91,9 %.
• On estime que la population des diabétiques de type 2 double tous les 12,5 ans.
• Age moyen des diabétiques : 65 ans.
• 15 % des diabétiques découvrent leur diabète à l’occasion d’une complication.
• 39 % des diabétiques de type 2 sont en surpoids, 41 % sont obèses.
• Le taux de mortalité des diabétiques traités a baissé d’environ 10 % entre 2001 et 2006.
• En augmentation importante chez les jeunes dans les pays développés ces dernières années.
SURPOIDS
IMC ≥ 25 kg/m2.
OBÉSITÉ
IMC > 30 kg/m2.
TOUR DE TAILLE
On parle d’obésité abdominale si le périmètre abdominal est > 102 cm chez l’homme et > 88 cm chez la femme.
Physiopathologie du diabète de type 2
• L’insuline est une hormone hypoglycémiante sécrétée par les cellules bêta des îlots de Langerhans du pancréas. Elle augmente la captation du glucose par les muscles et le tissu adipeux et diminue la production hépatique de glucose. Elle permet aussi de stocker les lipides ingérés dans le tissu adipeux.
• Le diabète de type 2 débute souvent par un excès d’adiposité abdominale, à l’origine d’une insulinorésistance. Celle-ci correspond à la réduction de l’action de l’insuline sur les tissus cibles : plus faible utilisation du glucose par le muscle, accroissement de la production de glucose par le foie, libération d’acides gras libres par le tissu adipeux. En réaction et en l’absence d’insulinopénie préexistante ou de prédisposition génétique à un diabète de type 2, les cellules bêta augmentent leur production d’insuline : il n’y a donc pas encore de diabète. Cette situation peut perdurer plusieurs années au cours desquelles l’obésité abdominale s’aggrave.
• Puis le mécanisme de compensation de l’insulinorésistance devient défaillant. La glycémie s’élève et le patient devient diabétique, avec d’abord des anomalies de l’insulinosécrétion puis, au fil du temps, une aggravation de l’insulinopénie.
HÉMOGLOBINE GLYQUÉE
Hémoglobine ayant fixé le glucose. Chez un sujet non diabétique, la valeur de la fraction A1c de l’hémoglobine glyquée (HbA1c), exprimée en pourcentage, se situe entre 4 et 6 %. Elle reflète la glycémie plasmatique moyenne des 3 derniers mois.
TEST AU MONOFILAMENT
Examen utilisant un monofilament pour détecter les troubles de la sensibilité au niveau du pied.
GASTROPARÉSIE
Diminution d’amplitude et ralentissement des mouvements de l’estomac.
ACIDOSE LACTIQUE
Acidose métabolique (pH artériel ≥ 7,35) due à l’accumulation de lactates (taux de lactate sanguin > 5 mmol/l).
CE QUI A CHANGÉ
APPARU
• Nouvelles recommandations en janvier 2013 : « Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2 » (ANSM, HAS).
• La metformine peut être utilisée en cas d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 59 ml/min) à condition d’adapter les doses (jusqu’alors elle était contre-indiquée en cas d’insuffisance rénale même modérée).
DISPARU
Suspension d’utilisation depuis juillet 2011 de la pioglitazone en France (qui reste utilisée en Europe et aux Etats-Unis) pour risque de cancer de la vessie.
PATIENT NON RÉPONDEUR
Patient dont le taux d’HbA1c n’a pas diminué d’au moins 0,5 % malgré un traitement de 6 mois à la dose maximale tolérée et correctement suivi.
ASG
Autosurveillance glycémique.
CRAT
Centre de référence des agents tératogènes.
VIGILANCE !!!
Certaines contre-indications doivent être connues du pharmacien :
• Analogues du GLP-1 : grossesse, allaitement.
• Inhibiteurs des alphaglucosidases : maladies intestinales inflammatoires chroniques, occlusion intestinale, insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 25 ml/min), grossesse, allaitement.
• Inhibiteurs de DPP-4 : grossesse, allaitement.
• Metformine : insuffisance rénale sévère ou affections aiguës susceptibles d’altérer la fonction rénale (déshydratation, infection grave), pathologies à l’origine d’une hypoxie (insuffisance cardiaque, respiratoire…), grossesse.
• Répaglinide : grossesse, allaitement.
• Sulfamides : insuffisance rénale sévère, hypersensibilité aux sulfamides (y compris antibiotiques ou diurétiques), grossesse, allaitement. Glipizide LP : patient de plus de 65 ans.
SYNDROME DE LYELL
Erythème diffus évoluant en lésions bulleuses et engageant le pronostic vital.
INCRÉTINES
Hormones intestinales sécrétées au moment du repas et favorisant la sécrétion d’insuline.
SYNDROME DE STEVENS-JOHNSON
Erythème diffus érosif et desquamant, potentiellement létal.
« Les incrétines ne sont pas que des traitements de dernière intention »
Les recommandations de la HAS de début 2013 sur le diabète de type 2 ne font pas l’unanimité. Pourquoi ?
Le faible recul d’utilisation des incrétines a été pris en compte, de même que leur coût
Quels messages faut-il retenir par ailleurs ?
Il faut garder en mémoire que la prise en charge du diabète de type 2 doit être globale, ce qui nécessite d’expliquer et de vérifier que, certes, l’équilibre glycémique est contrôlé mais qu’il y a aussi les autres facteurs de risque cardiovasculaire : dyslipidémie, arrêt du tabac et obtention de chiffres tensionnels dans les objectifs recommandés.
* NdlR : Dans les recommandations de début 2013 de la HAAS, les incrétines (gliptines et analogues du GLP-1) sont plutôt considérées comme des traitements de 2e voire 3e intention.
Jackie, 62 ans, mécanicien à la retraite
« J’apprécie les bons repas. Au moment du diagnostic de mon diabète il y a 3 ans, le médecin m’avait demandé de faire attention à mon alimentation et de limiter l’alcool. Cela n’a pas été suffisant et il m’a prescrit Stagid et à présent Velmetia. En faisant attention à mon alimentation, j’ai quand même perdu 10 kg. Mais c’est dur ! Ce qui m’est le plus frustrant c’est de ne plus pouvoir grignoter les fruits de mon jardin comme avant et de limiter les pastis avec les amis ! »
QUESTIONS DE PATIENTS « Mon mari qui est diabétique veut faire le ramadan » En période du ramadan, le risque d’hypoglycémie sévère chez les diabétiques de type 2 serait multiplié par 7,5. Un nouveau plan de prise peut être nécessaire ou un ajustement du traitement par le médecin (recours à la metformine, aux inhibiteurs de la DPP-4 n’induisant pas d’hypoglycémie). Privilégier féculents (semoule…), viande et légumes, éviter les pâtisseries, les dattes. Renforcer l’ASG.
QUESTIONS DE PATIENTS « Pourquoi faut-il que je prenne autant soin de mes pieds ? »
Les traumatismes même mineurs (frottements des chaussures, petites blessures…) sont à haut risque de surinfection et d’ulcération ! Eviter de se couper les ongles soi-même et faire appel à un pédicure podologue, éviter de marcher pieds nus. En cas de plaie au niveau du pied, consulter un médecin.
INTERNET
Recommandations de bonne pratique de janvier 2013 : « Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2 ».
Onglet « Vie professionnelle et référentiels » : traduction par la Société française de diabète du consensus sur le diabète de type 2 (2012) émis par l’Association américaine du diabète et l’Association européenne pour l’étude du diabète.
De nombreux conseils pour le patient sur le site de la Fédération française des diabétiques.
Pourrez-vous respecter la minute de silence en mémoire de votre consœur de Guyane le samedi 20 avril ?
1Healthformation propose un catalogue de formations en e-learning sur une quinzaine de thématiques liées à la pratique officinale. Certains modules permettent de valider l'obligation de DPC.
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