ANTIPARKINSONIENS

CAS N° 1 — EFFETS INDESIRABLES

Une compulsion aux jeux d’argent

Monsieur N., 68 ans, veuf, est traité depuis 3 ans pour une maladie de Parkinson par Sinemet LP 100 (lévodopa/carbidopa), 300 mg/j, et Requip (ropinirole), 3 mg 3 fois par jour. Il prend également du Valium (diazépam) 5 mg 2 fois par jour, avec lequel il vient de tenter de mettre fin à ses jours en avalant une boîte entière. Sa fille, Amandine, a découvert que la situation financière de son père est catastrophique en raison d’une compulsion aux jeux d’argent sur Internet et dans un casino proche. Effondrée, elle vient à la pharmacie demander s’il existe, comme elle en a entendu parler à la radio il y a quelque temps, un lien entre cette situation et le traitement antiparkinsonien de son père.

Le lien est-il possible ?

Oui, l’ANSM et les médias ont largement relayé cette information.

ANALYSE DU CAS

• Selon une étude parue au début des années 2000, un traitement antiparkinsonien prodopaminergique expose à un risque de jeu pathologique.

• Le jeu pathologique affecte environ 1 % de la population générale mais 3 à 8 % des patients traités par agoniste dopaminergique.

• Les symptômes débutent de 3 mois à 1 ou 2 ans après l’introduction du traitement ou l’augmentation des doses.

• Ils sont analogues à ceux d’une dépendance aux substances psychoactives : il s’agit d’une pratique inadaptée, persistante et répétitive de jeux d’argent ayant d’importantes répercussions sur la vie familiale, personnelle ou professionnelle.

• Il est rare que le patient évoque sa dépendance avec le médecin : elle reste souvent masquée, jusqu’à être révélée par ses conséquences néfastes (faillite, vol, emprunt non remboursé, voire tentative de suicide…).

• Une modification de la thérapeutique peut suffire à résoudre les troubles : remplacement d’un agoniste par un autre (ex. : pramipexole par ropinirole ou vice versa), réduction de la dose. Parfois, le traitement doit être interrompu : les symptômes compulsifs régressent alors en quelques jours à quelques semaines.

ATTITUDE À ADOPTER

• Le pharmacien conseille à Amandine de contacter le neurologue pour lui faire part de la situation.

• Monsieur N. est rapidement revu en consultation, sitôt sorti des urgences où il avait été admis après sa tentative de suicide. Le médecin propose de supprimer la ropinirole et d’intensifier la dopathérapie pour conserver un contrôle suffisant de la maladie de Parkinson : Sinemet LP 200 mg (1 matin et midi) + Sinemet LP 100 mg (1 en fin d’après-midi puis coucher). Il invite la famille à encadrer de façon rapprochée le patient et à surveiller son comportement.

CAS N° 2 — EFFETS INDÉSIRABLES

D’étranges mimiques

Parkinsonien, monsieur L., 63 ans, voit sa maladie évoluer rapidement : les phases de blocage moteur sont plus fréquentes. Le neurologue a récemment augmenté la posologie du traitement. Le patient prend désormais : Modopar 125 (lévodopa/bensérazide), 4 gélules/j, et Requip 5 mg (ropinirole), un comprimé matin, midi, après-midi et coucher). Une semaine après le début de ce traitement, M^me L., inquiète, demande au pharmacien que faire jusqu’au retour de vacances du neurologue : son mari est victime de mouvements incoercibles au niveau du visage. Sa bouche se tord et il passe sans cesse sa langue sur ses lèvres.

Qu’arrive-t-il à monsieur L. ?

Ces mouvements évoquent des dyskinésies induites par une hyperdopaminergie.

ANALYSE DU CAS

• L’évolution de la maladie de monsieur L. entraîne une augmentation de la fréquence des fluctuations motrices imposant un réajustement du traitement neurologique. Le médecin a augmenté la dose quotidienne de ropinirole (Requip) qui est passée de 15 mg/j à 20 mg/j. Il s’agit d’une posologie élevée (maximum selon AMM : 24 mg/j).

• Cet apport en agoniste dopaminergique est probablement trop important : il explique la survenue de dyskinésies coïncidant à des pics d’activité dopaminergique.

ATTITUDE À ADOPTER

• Après avoir rassuré madame L., le pharmacien contacte par téléphone l’unité de neurologie de l’hôpital pour avis.

• Un interne confirme que les signes tels qu’ils sont décrits restent bénins. Il préconise cependant de réduire immédiatement la posologie de ropinirole, qui passe ainsi à 16 mg/j au lieu de 20 mg/j (Requip 2 mg, 2 cp matin, midi, après-midi et coucher). Il faxe une ordonnance en ce sens à la pharmacie.

• Cinq jours plus tard, madame L. signale que son époux n’est plus victime de ces mouvements inquiétants au niveau du visage, mais qu’il présente toujours des phases de blocage.

• Le pharmacien lui explique que la charge dopaminergique administrée est sûrement devenue insuffisante : monsieur L. devra revoir le neurologue dès son retour de vacances afin d’affiner le schéma posologique.

CAS N° 3 — EFFETS INDÉSIRABLES

Des diarrhées gênantes

Madame T., 70 ans, est traitée par lévodopa/carbidopa (Sinemet LP 100, 4 cp/j) depuis 8 ans. La récurrence de blocages moteurs explique que le neurologue ait introduit il y a deux semaines un médicament supplémentaire : Comtan (entacapone, 200 mg) 1 cp avec chaque prise de Sinemet). Madame T. demande conseil au pharmacien : elle souffre depuis une semaine de diarrhées malgré un régime adapté (riz, carottes…) et la prise d’un peu de Smecta.

Ce symptôme est-il lié au traitement ?

Oui, c’est probable, en l’absence de signes infectieux.

ANALYSE DU CAS

• Ces diarrhées n’ont probablement pas une origine toxique ou infectieuse : leur apparition brutale, coïncidant avec l’introduction de Comtan, suggère qu’elles en soient la conséquence.

• Le pharmacien vérifie toutefois l’absence de signes suggérant une infection digestive (colite) ou une intoxication : fièvre, sang dans les selles, vomissements, etc. M^me T. n’a pas fait de voyage récent sous les tropiques.

• L’entacapone (Comtan) et la tolcapone (Tasmar), deux inhibiteurs enzymatiques potentialisant la lévodopa à laquelle elles s’associent, peuvent induire des diarrhées (8 % des patients pour la première, 17 % pour la seconde ; avec respectivement 2,5 % et 5 % des patients devant arrêter leur traitement).

ATTITUDE À ADOPTER

• Le pharmacien s’enquiert de l’état général de la patiente : en cas de diarrhées importantes, un suivi pondéral permet de vérifier l’absence d’une perte de poids potentielle excessive.

• Il lui conseille de s’hydrater et de contacter le neurologue. Ce dernier ne réalise pas d’examens spécifiques.

• Madame T. se présente le surlendemain avec une nouvelle ordonnance : Comtan est arrêté et est remplacé par une augmentation lentement progressive des doses de Sinemet LP.

CAS N° 4 — EFFETS INDÉSIRABLES

Lorsque l’écran fait « picoter » les yeux

En début de maladie de Parkinson avec de forts tremblements, monsieur A., 49 ans, est traité par Akineton LP (bipéridène 4 mg, 2 cp le matin). Dormant mal, il prend depuis quelques jours un sédatif conseillé par sa sœur : Donormyl (1 cp au coucher). Monsieur A. vient à la pharmacie pour prendre conseil : sa vue se fatigue vite s’il travaille sur écran et ses yeux « picotent » depuis deux jours…

Ces signes peuvent-ils être iatrogènes ?

Oui, ils évoquent une sécheresse oculaire liée aux médicaments.

ANALYSE DU CAS

• Monsieur A. est traité par un antiparkinsonien anticholinergique : le bipéridène (Akineton). Ce type de médicament est essentiellement prescrit dans les formes précoces de maladie de Parkinson, dominées par les tremblements.

• Indiqué dans les insomnies occasionnelles de l’adulte, Donormyl a pour principe actif la doxylamine, un anti-H₁ ayant une forte composante anticholinergique.

• L’association de ces deux médicaments additionne leurs effets atropiniques respectifs.

• L’iatrogénie anticholinergique (atropinique) se traduit par une sécheresse des muqueuses, avec réduction de la sécrétion lacrymale, mydriase (dilatation des pupilles) et troubles de l’accommodation, constipation, parfois tachycardie.

• Elle explique donc la plainte de monsieur A. : ses yeux, plus secs, « picotent » et sa vision est brouillée, surtout lorsqu’il fixe un écran et cligne moins des paupières.

ATTITUDE À ADOPTER

• Le pharmacien conseille à ce patient l’usage pluriquotidien d’un substitut lacrymal.

• Il suggère, en l’attente d’une consultation médicale, le recours à un autre type de sédatif type Euphytose.

CAS N° 5 — EFFETS INDÉSIRABLES

Une drôle de couleur !

Madame F., 61 ans, vient juste de commencer un traitement contre sa maladie de Parkinson : lévodopa/bensérazide 125 mg, 2 gélules/jour. Inquiète, elle se rend à la pharmacie. Son urine a depuis quelques jours une drôle de couleur foncée. Madame F. redoute une infection urinaire subite ou, pire, un cancer de la vessie.

Le pharmacien peut-il rassurer M^me F. ?

Oui, la dopathérapie colore l’urine en brun-noir, avec une intensité souvent faible.

ANALYSE DU CAS

• Madame F. n’est pas encore habituée à son nouveau traitement. Elle découvre avec inquiétude que son urine est d’une couleur foncée, évoquant à ses yeux un saignement interne.

• Le traitement par lévodopa, médicament éliminé par voie urinaire, peut entraîner l’émission d’une urine plus ou moins foncée, d’une couleur acajou ou noirâtre. D’une intensité dépendant du pH urinaire, cette modification chromatique est due à l’oxydation d’une partie de la lévodopa en dopaquinone, précurseur de la mélanine : elle s’observe avec d’autres catécholamines (ex. : alphaméthyldopa).

• Cette coloration peut interférer avec certains examens biologiques (glucosurie, cétonurie).

• Salive et sueur peuvent également être légèrement colorées, et la transpiration peut même marquer les sous-vêtements.

• D’autres médicaments antiparkinsoniens peuvent aussi colorer l’urine en brun-rouge : l’entacapone et la tolcapone.

ATTITUDE À ADOPTER

• Le pharmacien se contente de rassurer la patiente : les signes décrits sont normaux. Elle doit poursuivre son traitement avec assiduité et consulter en cas de nouveaux symptômes.

CAS N° 6 — EFFETS INDÉSIRABLES

Une passion soudaine pour l’aspirateur

Monsieur D., 66 ans, est traité pour sa maladie de Parkinson par Sinemet LP 200 (lévodopa/carbidopa), 1 gélule matin, midi et au coucher, et Dopergine (lisuride 0,5 mg, 4 cp/j). Cet ancien électricien a depuis quelques semaines un comportement étrange. Il passe son temps à démonter et remonter un vieil aspirateur. Il oublie l’heure des repas, absorbé par son « travail », et s’irrite s’il est dérangé… Son fils vient demander conseil au pharmacien.

Quelle est l’étiologie de ce comportement ?

Ce comportement stéréotypé est parfois observé sous traitement par agoniste dopaminergique.

ANALYSE DU CAS

• Un comportement moteur stéréotypé affecterait jusqu’à 14 % des patients parkinsoniens traités par lévodopa ou agoniste dopaminergique. Indépendant des comportements compulsifs, il peut coexister avec ces derniers.

• Ce comportement se traduit par un besoin constant et ritualisé d’examiner, manipuler, démonter, collectionner un type précis d’objet, sans raison, sans but et sans l’excitation qui caractériserait un épisode maniaque chez un patient bipolaire. Envahissant le quotidien, cette activité, que le patient sait irrationnelle et stérile mais qu’il ne peut empêcher, a souvent un rapport avec sa profession ou un ancien passe-temps.

ATTITUDE À ADOPTER

• Le pharmacien explique l’origine iatrogène du comportement stéréotypé.

• Les symptômes étant améliorés ou supprimés par une réduction de la dopathérapie, monsieur D. doit consulter son médecin afin que celui-ci adapte la posologie du traitement.

CAS N° 7 — EFFETS INDÉSIRABLES

La syncope de Monsieur R.

M. R., 70 ans, suivi depuis 3 ans pour un Parkinson, est traité par lévodopa/carbidopa (Sinemet LP, cp 100/25 mg, 3 x/j). Son médecin lui a prescrit il y a 3 jours de l’alfuzosine (Xatral LP 10 mg, 1 cp après dîner) pour un syndrome obstructif prostatique. Ce midi, après le déjeuner, M. R. a été victime d’un malaise brutal : un voile est tombé devant ses yeux, tout a « tourné », il s’est écroulé. A l’arrivée des pompiers, M. R., allongé, allait mieux. L’examen a conclu à un épisode d’hypotension orthostatique paroxystique. Sa femme raconte l’incident au pharmacien et présente une ordonnance d’Hept-A-Myl (1 cp matin, midi et soir).

Ces symptômes sont-ils étonnants ?

Non. Tout se conjugue ici pour qu’un tel incident ait pu survenir.

ANALYSE DU CAS

• La maladie de Parkinson est à l’origine d’une hypotension d’origine dysautonomique. Affectant entre 20 % et 40 % des patients, elle survient en phase postprandiale, lors de changements posturaux (hypotension orthostatique) ou si le patient reste trop longtemps debout. Elle expose le patient à un risque de traumatisme sévère (fracture du col du fémur, etc.)

• L’alfuzosine (Xatral) est un antagoniste alpha-1 actif sur la musculature lisse prostatique : elle diminue ainsi l’obstruction intravésicale. Ce médicament expose fréquemment, surtout en début de traitement, à une hypotension orthostatique.

• Vasodilatatrice par son action centrale mais aussi en déplaçant la noradrénaline de ses récepteurs périphériques, la lévodopa (Sinemet) expose elle aussi à une hypotension orthostatique iatrogène, moins marquée toutefois que celle observée avec les agonistes dopaminergiques.

• L’action vasculaire de Xatral s’est ici conjuguée à celle de Sinemet et aux troubles vasculaires idiopathiques liés à la maladie de Parkinson. La chute brutale de tension est survenue, comme souvent, en période postprandiale. L’officinal aurait dû prévenir le patient.

ATTITUDE À ADOPTER

• Le pharmacien rappelle que si Xatral vient à provoquer des sensations vertigineuses accompagnées de céphalées et de nausées, le patient doit s’allonger jusqu’à disparition des symptômes.

• Il rappelle aussi la nécessité de boire suffisamment (1,5 l/j au minimum).

• Il suggère au patient de revoir le médecin, en expliquant qu’il tolère mal le traitement.

• Madame R. revient le lendemain avec une nouvelle ordonnance. L’alfuzosine a été remplacée par du dutastéride (Avodart 0,5 mg, 1 cp/j), un inhibiteur de la 5-alpharéductase exposant moins à ce phénomène d’hypotension.

PHARMACOLOGIE

La maladie de Parkinson

• La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative centrale d’évolution progressive. Elle a pour origine une dégénérescence des neurones dopaminergiques des noyaux gris centraux dont l’étiologie reste inconnue.

• Les troubles cliniques caractéristiques (tremblements, rigidité, akinésie) s’aggravent inéluctablement avec le temps et avec l’atteinte d’autres populations neuronales : ils s’accompagnent alors, entre autres, de troubles de l’équilibre, d’une dysarthrie, d’altérations cognitives.

• Très handicapants, ces symptômes – parfois très fluctuants – peuvent toutefois être améliorés, au moins pendant une période transitoire, par un traitement médicamenteux adapté et par une prise en charge pluridisciplinaire (kinésithérapie, orthophonie, etc.).

Stratégie de traitement

• La prise en charge vise à :

– améliorer les symptômes moteurs (rigidité, tremblements, etc.) et les autres symptômes (dépression, troubles du sommeil, douleurs, troubles cognitifs, etc.) ;

– améliorer le vécu de la maladie et de son évolution inéluctable, pour le patient comme pour ses proches ;

– faciliter le maintien à domicile ;

– prévenir les complications iatrogènes par une constante recherche du meilleur index thérapeutique.

• Le traitement symptomatique corrige le déficit en dopamine par l’apport d’un précurseur de la dopamine franchissant la barrière hématoencéphalique (lévodopa), dont l’action peut être potentialisée par des inhibiteurs des enzymes de dégradation de la dopamine (bensérazide, carbidopa, inhibiteurs de la catéchol-O-méthyltransférase, inhibiteurs des MAO B).

• Les agonistes dopaminergiques (amantadine, bromocriptine, apomorphine, lisuride, Dopergine, piribédil, pramipexole, ropinirole, rotigotine) stimulent directement les récepteurs dopaminergiques centraux.

• Le traitement est initialement prescrit en monothérapie.

• Lorsque la maladie a évolué, la lévodopa peut être associée à des agonistes dopaminergiques ou à des inhibiteurs enzymatiques : l’action globale est alors renforcée et les doses individuelles de chaque médicament peuvent, du moins temporairement, être réduites.

• L’usage des anticholinergiques, corrigeant l’hypercholinergie induite par la carence en dopamine, est devenu marginal chez le sujet parkinsonien.

• La prescription d’autres médicaments symptomatiques corrige l’iatrogénie des précédents médicaments ou les signes non dopasensibles de la maladie évoluée : antalgiques, correcteurs de l’hypotension, laxatifs, antidépresseurs et/ou anxiolytiques.

Les médicaments

Dopathérapie

• Traitement de référence dans le traitement de la maladie de Parkinson, la lévodopa se substitue à la dopamine, laquelle ne peut franchir la barrière hématoencéphalique.

• La lévodopa est associée à un inhibiteur enzymatique actif sur la dopadécarboxylase périphérique (bensérazide ou carbidopa) : sa biodisponibilité étant ainsi améliorée, il est possible d’en réduire la dose pour limiter l’iatrogénie.

Agonistes dopaminergiques

Ces médicaments stimulent directement les récepteurs dopaminergiques centraux. Leur action est moins puissante que celle de la lévodopa, mais plus prolongée. L’apomorphine est administrée par voie sous-cutanée pour lever un blocage moteur aigu.

Inhibiteurs des monoamines-oxydases (IMAO B)

En inhibant irréversiblement la monoamine-oxydase B participant à la dégradation de la dopamine, ces antiparkinsoniens prolongent la demi-vie de cette dernière et en renforcent l’action.

Inhibiteurs de la catéchol-O-méthyltransférase (ICOMT)

Entacapone et tolcapone inhibent la COMT, une enzyme participant à la dégradation de la lévodopa, d’où un renforcement du tonus dopaminergique.

Anticholinergiques

Moins utilisés aujourd’hui, ils réduisent la stimulation cholinergique réactionnelle à l’hypodopaminergie et exercent une action mineure, en début de traitement, sur les tremblements.

CAS N° 8 — EFFETS INDÉSIRABLES

Souvent trop peut nuire

Monsieur F., 59 ans, est traité pour une maladie de Parkinson par Stalevo 100 (lévodopa/carbidopa/entacapone) et agoniste dopaminergique. Le neurologue a remplacé le pramipexole (Sifrol 0,7 mg 2x/j) par Neupro patch (rotigotine, 8 mg 1/j), placé l’avant-veille. Le patient, pris de nausées en milieu de matinée et s’étant senti fatigué, s’est souvenu qu’il avait oublié de retirer le patch de la veille en posant le nouveau ! Les signes ont rapidement régressé lorsqu’il l’a retiré.

Ces signes résultent-ils bien de la distraction de M. F. ?

Oui, ils caractérisent un surdosage en agoniste dopaminergique.

ANALYSE DU CAS

• Monsieur F., peu habitué à ce type d’administration, a posé ce matin un patch de Neupro 8 mg, mais il a oublié de retirer le premier patch, posé la veille sur l’autre épaule.

• Un surdosage en agoniste dopaminergique provoque, à faible dose, nausées, vomissements, fatigue, hypotension. A forte dose, il peut induire des mouvements involontaires, des hallucinations, une confusion mentale voire des convulsions, et nécessiter une surveillance clinique (rythme cardiaque, tension artérielle).

• Se sentant inhabituellement nauséeux et fatigué, monsieur F. s’est souvenu de cet oubli et a retiré l’ancien patch en milieu d’après-midi.

• Les signes se sont amendés en 2 heures, mais il a préféré prendre l’avis du pharmacien.

ATTITUDE À ADOPTER

• En cas de suspicion de surdosage, il suffit effectivement de retirer le ou les patchs : le taux plasmatique du médicament diminue rapidement.

• Le pharmacien rassure monsieur F. : les troubles ont sûrement pour origine un surdosage lié sa distraction.

CAS N° 9 — INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

Nouvel épisode de cystite pour M^me P.

Madame P., 65 ans, souffre depuis quelques années d’une maladie de Parkinson traitée par Requip 2 mg et Modopar 125 dispersible. Elle sort aujourd’hui de chez son médecin généraliste qu’elle a consulté pour une infection urinaire récidivante. L’ordonnance comporte Enoxor 200 mg 2/j pendant 10 jours et Spasfon 3 comprimés par jour.

Peut-on dispenser cette ordonnance ?

Attention ! L’énoxacine est une fluoroquinolone qui peut inhiber le métabolisme de certains médicaments associés, comme Requip (précaution d’emploi).

ANALYSE DU CAS

Le ropinirole est un agoniste dopaminergique non ergoté principalement métabolisé par l’isoenzyme 1A2 du cytochrome P450. L’énoxacine, comme d’autres fluoroquinolones (cipro-, oflo-, norflo- et péfloxacine), la fluvoxamine et la plupart des macrolides, sont des inhibiteurs de cette enzyme et de ce fait augmentent la concentration plasmatique de médicaments métabolisés eux aussi par cette isoenzyme. Ici, l’association d’Enoxor au ropinirole risque d’augmenter les effets indésirables du ropinirole (troubles digestifs, somnolence et accès de sommeil, éventuellement troubles psychiatriques) et ne devrait être utilisée qu’en dernière intention, avec une réduction de la dose de Requip.

ATTITUDE À ADOPTER

Il semble logique de privilégier une solution ne modifiant pas le traitement chronique. Le médecin est joint par téléphone. L’antibiogramme réalisé lui permet de choisir un autre antibiotique efficace, ici une céphalosporine de troisième génération (Oroken, 1 cp matin et soir pendant 10 jours). La ciprofloxacine (Ciflox) serait également contre-indiquée en association avec le ropinirole car également inhibiteur de l’isoenzyme 1A2 du cytochrome P450.

CAS N° 10 — INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

Du Vogalib pour monsieur S. ?

Madame S. explique au pharmacien que son mari, 79 ans, est victime de nausées depuis 4 jours et demande du Vogalib. La consultation du dossier pharmaceutique de ce patient montre qu’il est traité pour une maladie de Parkinson par Modopar 125 dispersible (lévodopa/bensérazide) 3/jour depuis une semaine (au lieu de 2/jour) et Déprényl 5 mg (sélégiline), 2 cp/jour.

Le pharmacien satisfait-il la demande de M^me S. ?

Non, Vogalib est formellement contre-indiqué avec Modopar et Déprényl.

ANALYSE DU CAS

• La métopimazine (Vogalib) est une phénothiazine neuroleptique antagoniste des récepteurs dopaminergiques. Franchissant la barrière hématoencéphalique, elle exerce dans le cerveau une action antagoniste de la dopamine. Cette action s’oppose à l’action thérapeutique de la lévodopa que renforce ici l’adjonction d’un inhibiteur de sa dégradation enzymatique, la sélégiline (Déprényl). Au total, le traitement antiémétique induit un risque de réactivation du syndrome parkinsonien et de troubles cognitifs.

• Cette interaction explique que l’association de métopimazine soit contre-indiquée au traitement antiparkinsonien de monsieur S., même sur une période d’administration réduite.

• Les nausées de monsieur S. pourraient avoir notamment pour origine une gastroentérite. Toutefois, il ne vomit pas et ne souffre pas de diarrhées. Sa femme n’est pas affectée alors qu’elle a mangé les mêmes plats.

• Ces nausées peuvent aussi avoir une étiologie iatrogène. La lévodopa est connue pour induire des signes digestifs, notamment lors de l’instauration du traitement ou d’une augmentation de dose. La sélégiline en potentialise les effets thérapeutiques et indésirables.

• L’examen du dossier du patient fait donc privilégier la seconde hypothèse.

ATTITUDE À ADOPTER

• Le pharmacien explique que ces signes sont liés à l’augmentation brutale du traitement antiparkinsonien. Monsieur S., de plus, le prend souvent en dehors des repas.

• Le pharmacien conseille de prendre Modopar pendant les repas. Si les nausées persistent, la prescription de dompéridone (Motilium) sera efficace. Ce neuroleptique qui ne franchit pas la barrière hématoencéphalique exerce une action antiémétique périphérique en agissant sur l’area postrema.

• Les nausées iatrogènes disparaîtront progressivement en 4 à 8 semaines par un phénomène de tolérance rapide (tachyphylaxie).

• Une augmentation progressive des doses de lévodopa limite par ailleurs d’autres troubles iatrogènes intéressant la sphère digestive : dysgueusie anorexie, etc.

CAS N° 11 — INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Il voit des chats partout !

Monsieur M., 63 ans, voit des chats partout chez lui ! Depuis quelques jours, ce patient parkinsonien, traité par lévodopa/bensérazide (Sinemet 100, 4 cp/j), soliloque inlassablement, déambule la nuit dans sa chambre et semble parfois effrayé sans raison. Le médecin lui a prescrit un traitement spécifique, qui, a-t-il affirmé, devrait le calmer rapidement et l’aider à retrouver un sommeil moins agité. Son épouse présente la nouvelle prescription : Tercian (cyamémazine 15 gouttes matin, midi, dîner, 20 gouttes au coucher).

La prescription de Tercian pose-t-elle problème ici ?

Oui, le recours à cet antipsychotique, s’il peut être justifié chez un patient parkinsonien, n’en expose pas moins à un antagonisme pharmacologique.

ANALYSE DU CAS

• Le patient parkinsonien est fréquemment victime de troubles psychiques liés à la maladie comme à son traitement : anxiété, dépression, troubles cognitifs, confusion mentale, démence, hallucinations.

• Les hallucinations, sources d’angoisse pour le patient comme pour son entourage, sont fréquentes et peuvent imposer une réponse symptomatologique spécifique. Elles sont favorisées par l’âge, les troubles ioniques, la fièvre, les troubles cognitifs, les troubles du sommeil, la prise de divers médicaments (anticholinergiques).

Leur étiologie reste discutée : les hallucinations résultent d’anomalies dans la transmission dopaminergique, cholinergique et sérotoninergique.

• La survenue d’hallucinations suggère avant tout de réduire la posologie du traitement antiparkinsonien dopaminergique.

• Le médecin a prescrit à faible dose (65 mg/j) un antipsychotique sédatif, la cyamémazine (Tercian). Celle-ci exerce une activité antidopaminergique antagoniste de celle de la lévodopa. Cette association est déconseillée : elle n’en reste pas moins banale car le risque encouru reste faible au regard de l’intérêt du traitement dans cette situation.

ATTITUDE À ADOPTER

• Le pharmacien contacte le médecin pour avoir confirmation de la prescription.

• Le praticien confirme son choix : le patient est atteint d’une cardiomyopathie faisant contre-indiquer la prescription de clozapine, pourtant plus adaptée (voir ci-dessous).

CAS N° 12 — INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Une demande de Dulcolax

Madame T., 66 ans, est traitée pour une maladie de Parkinson par lévodopa/carbidopa/entacapone (Stalevo 100/25/200, 2 cp/j) et ropinirole (Requip LP 2 mg, 3 cp/matin). Elle demande du Dulcolax car elle est constipée depuis 4 jours, ce qui coïncide avec la prise de Codoliprane (environ 3 cp/j) pour traiter des douleurs rhumatismales. Pourtant son transit est habituellement régularisé par la prise quotidienne de deux sachets de Forlax.

Est-il pertinent de dispenser Dulcolax ?

S’agissant d’un laxatif stimulant, irritant, il est préférable que le pharmacien propose une autre solution.

ANALYSE DU CAS

• Le pharmacien prend connaissance de l’historique médicamenteux de madame T. Celle-ci était traitée par Stalevo 50/12,5/200 (3 cp/j) : la dose de lévodopa a donc été tout récemment doublée.

• La lévodopa, comme tous les sympathomimétiques, peut induire de la constipation et majorer le ralentissement du transit intestinal accompagnant la maladie de Parkinson.

• Parfois, la nature de l’excipient doit être prise en compte (ex. : Modopar LP 125 est contre-indiqué en cas d’occlusion intestinale car il contient de l’huile de ricin, un laxatif irritant qui aggrave les conséquences de l’occlusion).

• La codéine est un opiacé et ralentit aussi le transit.

ATTITUDE À ADOPTER

• Le pharmacien explique à madame T. l’origine de sa constipation, soulignant que le bénéfice du traitement l’emporte sur ses inconvénients.

• Il propose de remplacer l’association codéine + paracétamol par du paracétamol seul (Dafalgan 1 g 4/j), également efficace contre la douleur arthrosique.

• Il préconise un recours ponctuel à un lavement rectal par Microlax et des mesures hygiénodiététiques.

CAS N° 13 — INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Une arthrose cervicale douloureuse

Jean-Paul B., 77 ans, est depuis longtemps sous Stalevo (lévodopa, carbidopa, entacapone), Sifrol (pramipexole) et, plus récemment, sous Otrasel (sélégiline). En plus des douleurs dans les hanches qui commencent à le handicaper franchement dans sa marche, il a maintenant des douleurs cervicales. Le rhumatologue a prescrit Apranax 550 (1 matin et soir) et Ixprim (si douleurs, 2 à 6 par jour).

Peut-on dispenser cette ordonnance ?

Non. Ixprim contient du paracétamol et du tramadol. L’association à la sélégiline, IMAO de type B, est à prendre en compte.

ANALYSE DU CAS

L’association entre sélégiline et tramadol peut entraîner un risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique. Par ailleurs, le tramadol possède des effets sédatifs et peut entraîner chez certains patients des troubles neuropsychiques. Ces effets pourraient s’ajouter à ceux parfois induits par la prise d’agonistes dopaminergiques.

ATTITUDE À ADOPTER

Le médecin n’est pas joignable dans l’immédiat. Le pharmacien délivre donc Apranax avec les conseils adaptés et met la délivrance d’Ixprim en attente.

Le lendemain, le rhumatologue confirme qu’il n’avait pas connaissance de l’ajout récent d’Otrasel. Il propose donc de remplacer Ixprim par du paracétamol 1 g, trois ou quatre fois par jour. Madame B. indique que son mari a l’habitude de prendre un comprimé de paracétamol de temps en temps, mais que ce n’est pas très efficace. On peut conseiller de prendre le paracétamol de façon systématique 4 fois par jour pendant 2 ou 3 jours. Les jours suivants, l’effet anti-inflammatoire de l’Apranax devrait contribuer à la diminution des douleurs.

CAS N° 14 — PROFILS PARTICULIERS

Un diagnostic inquiétant

Madame Eve R., 48 ans, souffre depuis plusieurs semaines de tremblements des mains et d’hésitations à la marche. Elle arrive aujourd’hui très inquiète à la pharmacie. Le médecin généraliste qu’elle vient de consulter lui a annoncé qu’il pourrait s’agir d’un début de maladie de Parkinson et l’adresse à un neurologue. Le pharmacien, intrigué par ce que lui décrit madame R., vérifie ses dernières délivrances : Relpax et Sibélium (flunarizine 1 cp/j) depuis un an.

Le condiv suggère-t-il une autre hypothèse au pharmacien ?

Oui, la flunarizine est connue pour pouvoir induire des signes pseudo-parkinsoniens !

ANALYSE DU CAS

• Indiquée dans le traitement de fond de la migraine, la flunarizine est un antagoniste calcique d’action centrale ayant également une action antidopaminergique D2. Ceci explique qu’elle puisse induire, rarement, des symptômes extrapyramidaux formant un syndrome parkinsonien.

• Le délai d’apparition du syndrome extrapyramidal peut être long (7 mois à 1 an). Les symptômes, généralement discrets, sont dominés par le tremblement. Ils peuvent persister plusieurs mois après l’arrêt du traitement (en moyenne durant 3 mois). L’amélioration peut être incomplète et la prescription d’un correcteur antiparkinsonien nécessaire. Dans certains cas, ces symptômes persisteront malgré le traitement correcteur.

• Ce risque explique que la prescription de Sibélium ne puisse excéder six mois.

Madame R. est traitée ici depuis un an. Le pharmacien aurait dû s’en préoccuper plus tôt.

ATTITUDE À ADOPTER

• La prescription de flunarizine ne doit pas excéder 6 mois. : le pharmacien contacte le médecin par téléphone et lui décrit la situation.

• Le médecin reconnaît qu’il a renouvelé le traitement de Sibélium de façon un peu machinale : il prescrit un arrêt progressif du traitement antimigraineux sur deux semaines. Les tremblements de madame R. cessent rapidement dès la dose de flunarizine diminuée.

• Il propose un traitement par propranolol (40 mg matin, midi et soir), un bêtabloquant indiqué dans le traitement de fond de la migraine.

Prévenir l’iatrogénie

Les questions à se poser lors de la délivrance d’un antiparkinsonien

Profil physiopathologique du patient

• Est-ce un sujet jeune ? Le risque de dépendance à la dopathérapie et/ou de trouble du contrôle des impulsions peut être important : attention aux demandes de médicaments inappropriés ou aux comportements compulsifs.

• Es-ce un sujet âgé (donc souvent polymédiqué) ? Anticholinergiques et dopaminergiques potentialisent l’iatrogénie liée à l’usage de médicaments : tricycliques, neuroleptiques, traitement des dysuries, antihypertenseurs.

Médicaments associés

Y a-t-il une association contre-indiquée ? L’association lévodopa ou agoniste dopaminergique + neuroleptique antiémétique est contre-indiquée. Nombreuses interactions avec sélégiline et rasagiline.

Surveillance du traitement

Le patient ou ses proches évoquent-ils des troubles moteurs ? Résultant souvent d’une inadaptation du traitement antiparkinsonien à l’évolution de la maladie, ces troubles impliquent une adaptation des doses, du rythme des administrations, de la galénique.

Des troubles psychiques ? Liés à la maladie elle-même (dépression, anxiété, insomnies, hallucinations), ils peuvent aussi avoir une origine iatrogène : lévodopa, agonistes dopaminergiques, anticholinergiques peuvent induire des signes évoquant une psychose. Eviter le recours aux antipsychotiques et privilégier l’adaptation du traitement antiparkinsonien.

Des nausées ? Liées à la maladie (anomalies kinétiques gastro-œsophagiennes) ou aux traitements médicamenteux, elles imposent le respect de mesures hygiénodiététiques et, si besoin, le recours à la dompéridone.

Un trouble du transit ? La constipation a une origine neurologique, mais elle constitue aussi une conséquence indirecte des troubles de la déglutition et de la digestion et de la prise d’anticholinergiques. Imposant un strict respect de règles hygiénodiététiques élémentaires, elle nécessite souvent un traitement laxatif osmotique régulier.

Des troubles urinaires ? Mictions impérieuses et incontinence constituent des conséquences de la maladie : ces troubles peuvent être aggravés par les médicaments anticholinergiques, et le risque d’obstruction vésicale est réel en cas d’adénome prostatique.

Des sensations vertigineuses, des céphalées, des chutes inexpliquées ? Ces signes évoquent des troubles tensionnels. La maladie de Parkinson est à l’origine d’une hypotension orthostatique et postprandiale relevant de traitements symptomatiques. Elle contraste avec une hypertension de décubitus observée pendant la nuit.

Des troubles de la vision ? Une sécheresse buccale ? Ces signes évoquent un syndrome anticholinergique, tout comme une constipation, une sécheresse oculaire, mais aussi des troubles psychiques. Le traitement reste symptomatique : suppléance lacrymale et salivaire, règles hygiénodiététiques.

Des troubles addictifs ?

La dopathérapie et les agonistes dopaminergiques peuvent induire des troubles compulsifs avec jeu pathologique, dépendance sexuelle, achats compulsifs, ou une addiction qui nécessitent une modification du traitement.

Parkinsonisme iatrogène

• Divers médicaments sont connus pour induire des signes parkinsoniens (dits aussi « signes extrapyramidaux ») mimant un Parkinson iatrogène. Ce dernier constitue la deuxième cause de syndrome parkinsonien (5 à 10 % des cas) après la maladie de Parkinson elle-même.

• Il est avant tout décrit comme compliquant l’administration d’antipsychotiques (il affecte plus de 50 % des patients, tous âges et antipsychotiques confondus) et de neuroleptiques utilisés comme antiémétiques (métopimazine, métoclopramide) ou antihistaminiques (prométhazine).

• Le parkinsonisme iatrogène constitue aussi une possible complication d’un traitement par antidépresseur (fluvoxamine notamment), lithium (Téralithe), antagoniste calcique (diltiazem, flunarizine, vérapamil, etc.), amiodarone, acide valproïque (Dépakine, Dépakote), phénytoïne (Di-Hydan), amphotéricine B (Fungizone), certains cytostatiques (vincristine, cytosine), trimétazidine, souvent au terme d’une administration prolongée à dose forte.

• Ce syndrome iatrogène associe bradykinésie, rigidité, instabilité posturale, tremblement de repos (il n’y a pas de tremblement lors du mouvement volontaire). Il grève lourdement l’observance du traitement.

• Il a pour origine un blocage des récepteurs dopaminergiques D2 de la voie nigrostriée, voie dont la dégradation dans la maladie de Parkinson explique la clinique de cette maladie.

• Les signes sont sensibles à la dopathérapie, à l’administration d’un agoniste dopaminergique ou d’un médicament anticholinergique, voire à l’électroconvulsivothérapie.

• La meilleure solution consiste toutefois à supprimer l’agent causal ou à opter pour un traitement mieux toléré.

• L’arrêt du traitement entraîne une régression des signes iatrogènes, qui peut nécessiter plusieurs mois parfois.

• Cette iatrogénie impose une prudence particulière chez le sujet âgé, chez le sujet polymédiqué et en cas de susceptibilité génétique.