Les antihistaminiques

Qu’est-ce que l’histamine ?

• L’histamine est synthétisée à partir de la L-histidine. Son rôle diffère selon sa localisation.

• Dans le SNC, il s’agit d’un neuromédiateur : les axones des neurones histaminergiques, hypothalamiques, innervent le cerveau, le tronc cérébral et la moelle épinière.

• Au niveau périphérique, l’histamine n’a quasiment pas de rôle dans la transmission nerveuse.

• Elle participe aux réactions immunitaires : elle est synthétisée dans des cellules sanguines (plasmocytes basophiles) et dans des cellules ubiquitaires (mastocytes), toutes impliquées dans les allergies.

• Elle est libérée par les cellules entérochromaffines gastriques et favorise la sécrétion gastrique acide en stimulant des récepteurs exprimés par les cellules pariétales de l’estomac.

Comment agit l’histamine ?

• La stimulation des récepteurs histaminergiques (H₁, H₂, H₃, H₄) est à l’origine de phénomènes physiologiques que permettent de contrôler les médicaments dits « antihistaminiques » :

– une stimulation immune des mastocytes entraîne la libération d’histamine qui agit sur les récepteurs H₁ des cellules voisines, entraînant une vasodilatation et une augmentation de la perméabilité vasculaire avec œdème local ; une quantité plus massive d’histamine peut induire une réaction systémique avec choc. Les médicaments anti-H₁ s’y opposent ;

– au niveau central, le récepteur H₁ est impliqué dans le maintien de l’éveil ; il participe aussi à l’activité des monocytes, des macrophages et des lymphocytes T ;

– la sécrétion acide gastrique est assurée par la pompe à protons H+/K+ des cellules pariétales de l’estomac. Cette pompe est stimulée par la fixation de l’histamine sécrétée par les cellules entérochromaffines-like (elles-mêmes stimulées par la gastrine) sur les récepteurs H₂ exprimés par les cellules pariétales. Ces récepteurs sont bloqués par les médicaments anti-H₂, d’où leur action antisécrétoire.

Le récepteur H₂ participe par ailleurs au contrôle de l’activité des monocytes, des macrophages et des lymphocytes T.

• Ces récepteurs se présentent sous deux formes en équilibre dynamique : l’une active et l’autre inactive. La fixation de l’histamine déplace l’équilibre en faveur de la forme active du récepteur. Les médicaments « antihistaminiques » sont donc, pour le pharmacologue, des agonistes inverses et non des antagonistes.

• Les récepteurs H₃ et H₄ ne sont pas la cible de médicaments commercialisés mais divers antagonistes sont à l’étude.

Existe-t-il des médicaments histaminergiques ?

La bétahistine (Bétaserc, Serc), unique médicament histaminomimétique, vasodilatatrice, accroît le débit des artères labyrinthiques et basilaires, d’où son indication dans le syndrome de Ménière et les autres vertiges.

Quels sont les médicaments anti-H1 ?

• Les anti-H₁, s’opposant aux effets de l’histamine sur ses récepteurs H₁, sont majoritairement indiqués dans le traitement des réactions allergiques systémiques ou locales (prurit, urticaire, piqûres d’insectes, etc.).

• S’ils s’administrent généralement par voie systémique (orale, rectale, injectable), il existe des présentations ophtalmiques (conjonctivite allergique : Allergiflash, Allergodil, etc.), nasales (rhinite allergique : Allergodil…) ou topiques (piqûres d’insectes, urticaire, etc. : Butix, Phénergan, etc.).

• On distingue deux générations d’anti-H₁ caractérisées par leur profil pharmacologique et leur tolérance.

• Trois caractéristiques des anti-H₁ de 1^re génération méritent d’être soulignées :

– franchissant la barrière hématoencéphalique et donc actifs dans le cerveau, ils exposent à une sédation imposant la prudence (conduite, travail posté) – potentialisée par les dépresseurs du SNC dont l’alcool – et à une prise de poids (effet orexigène) ;

– ils ont par ailleurs une action anticholinergique (potentialisée par les médicaments anticholinergiques : antidépresseurs tricycliques, antiparkinsoniens, disopyramide, avec sécheresse buccale, rétention urinaire, constipation, etc.) qui explique leur action « anti-rhume ». Ils sont souvent associés à d’autres types de principes actifs (vasoconstricteurs, anti-inflammatoires) et réduisent le volume des sécrétions nasales et lacrymales, limitent les éternuements et soulagent des démangeaisons de la muqueuse nasale ;

– ils ont enfin une action adrénolytique (hypotension orthostatique).

• Les anti-H₁ de 2^e génération, de faible pénétration centrale, exposent à moins de sédation et ils sont dénués d’action anticholinergique significative ; ils n’ont d’indications qu’en tant qu’antiallergiques.

• Divers anti-H₁ (ceux de 1^re génération + cétirizine, ébastine, loratadine), bloquant la conduction potassique, peuvent, rarement, être à l’origine de troubles de la repolarisation cardiaque avec allongement de l’espace QT et risque de survenue de torsades de pointes. Cette action est favorisée par l’association à des médicaments hypokaliémiants (diurétiques) et par une augmentation de l’exposition à l’anti-H1 par inhibition enzymatique du CYP3A4 (macrolides, cimétidine, antifongiques azolés, etc.).

• L’action anti-H₁ explique certains effets indésirables médicamenteux (prise de poids sous neuroleptiques…).

L’action anti-H1 explique-t-elle d’autres indications ?

• L’action anti-H₁ sédative explique l’indication spécifique de divers médicaments anti-H₁ : alimémazine (Théralène : antiallergique, antitussif, mais aussi hypnotique), hydroxyzine (Atarax : traitement de l’urticaire mais aussi de l’anxiété), doxylamine (Donormyl : hypnotique).

• Cette même composante, associée à l’action anticholinergique, explique l’action antinaupathique de la méclozine, du diménhydrinate ou de la diphénhydramine.

Quel est le profil des médicaments anti-H2 ?

• Les antagonistes H₂, réduisant la sécrétion gastrique acide, sont indiqués dans le traitement des ulcères gastroduodénaux ou la prévention de leur récidive, dans le traitement symptomatique du syndrome de Zollinger-Ellison et dans le reflux gastro-œsophagien.

• Les effets indésirables sont rares : troubles digestifs, fatigue, myalgies…

• La réduction de l’acidité gastrique favorise la colonisation bactérienne de l’estomac avec risque d’infection.

• L’action des anti-H₂ est réduite s’ils sont associés à des topiques gastro-intestinaux (mais de telles associations sont commercialisées : Pepcidduo).

• L’association de la cimétidine, un puissant inhibiteur enzymatique, à de nombreux médicaments d’index thérapeutique étroit peut poser problème car elle en augmente leur taux plasmatique.