LES DYSLIPIDÉMIES

ANALYSE D’ORDONNANCE

Un régime difficile à respecter

M^me C., 34 ans, est en fort surpoids. Une hyperlipidémie a été diagnostiquée il y a 6 mois dans le cadre d’un bilan demandé pour un emprunt. Le régime alimentaire n’ayant pas amélioré ses résultats biologiques, le médecin avait décidé de lui prescrire une statine, Elisor 10. M^me C vient à la pharmacie aujourd’hui car son médecin a modifié son traitement. En effet, ses derniers résultats ne sont pas satisfaisants (cholestérol total : 2,70 g/l, triglycérides : 2,10 g/l, HDL-C : 0,5 g/l et LDL-C : 1,8 g/l).

RECEPTION DE L’ORDONNANCE

Pour qui ?

M^me C., âgée de 34 ans.

Par quel médecin ?

D^r Duchemin, médecin traitant.

L’ordonnance est-elle conforme à la législation ?

Oui.

QUEL EST LE CONdiv DE L’ORDONNANCE ?

Que savez-vous de la patiente ?

M^me C. fréquente depuis plusieurs années la pharmacie pour ses ordonnances de contraception. La patiente déjeune très souvent au restaurant ce qui explique en partie son surpoids (82 kg pour 1,75 m soit un IMC proche de 27) et le fait qu’elle ait eu du mal à bien suivre le régime préconisé lors du diagnostic d’hyperlipidémie.

Quel était le motif de la consultation ?

Son médecin devait la revoir pour ajuster son traitement suite à ses dernières analyses. Celles-ci montrent une hyperlipidémie mixte (LDL-cholestérol et triglycérides trop élevés).

Que lui a dit le médecin ?

Le médecin lui a expliqué qu’il fallait renforcer son traitement afin d’atteindre un taux de LDL-cholestérol < 1,6 g/L car M^me C. a deux facteurs de risque cardiovasculaires (ancienne fumeuse sevrée depuis seulement un an et père décédé d’un infarctus du myocarde à l’âge de 50 ans). Il lui a demandé de poursuivre ses efforts sur le plan diététique.

Le médecin lui a aussi expliqué qu’elle souffrait d’une hypothyroïdie infraclinique (TSH légèrement élevée), révélée lors du dernier bilan, qui pourrait être impliquée dans l’augmentation du LDL-C, et qui nécessite de débuter un traitement.

Vérification de l’historique de la patiente

Le pharmacien retrouve dans l’historique de M^me C. sa pilule contraceptive (Jasmine) ainsi que la délivrance d’Elisor 10 mg.

LA PRESCRIPTION EST-ELLE COHERENTE ?

Que comporte la prescription ?

• Elisor 20 mg (pravastatine) est un hypocholestérolémiant inhibant l’hMG-CoA-réductase.

• Omacor (acides oméga 3 polyinsaturés) diminue essentiellement les triglycérides. Il n’est remboursé qu’en post-infarctus du myocarde.

Ces deux médicaments peuvent être associés dans ce cas d’hyperlipidémie mixte.

• Lévothyrox 25 µg (lévothyroxine) est une hormone thyroïdienne métabolisée en L-iodothyronine active afin de rétablir l’état d’euthyroïdie.

Est-elle conforme à la stratégie thérapeutique ?

• Oui. Le médecin a d’abord prescrit à M^me C. un régime diététique adapté durant 3 mois. Les analyses n’étant pas meilleurs, M^me C. a ensuite été traitée par pravastatine seule à la dose quotidienne de 10 mg.

Le traitement s’est avéré toujours insuffisamment efficace d’où l’association prescrite ce jour.

• Le médecin a également éliminé les causes possibles de dyslipidémie secondaire. La légère hypothyroïdie ne suffit pas à elle seule à expliquer le bilan lipidique de la patiente.

• L’hypertriglycéridémie peut également être aggravée par Jasmine. Il lui a donc conseillé de changer de mode de contraception pour un stérilet par exemple. En effet, l’hypercholestérolémie étant un facteur d’athérosclérose à long terme, elle constitue une contre-indication à la contraception estroprogestative devant un risque surajouté, ce qui est le cas chez M^me C. (antécédents familiaux, tabagisme). La patiente a pris rendez-vous avec sa gynécologue.

Y a-t-il des médicaments à marge thérapeutique étroite ?

Oui, Lévothyrox est un médicament à marge thérapeutique étroite. L’ajustement posologique nécessite le dosage de la TSH au moins 6 semaines après chaque changement de posologie afin de trouver l’état d’équilibre.

Y a-t-il des contre-indications pour cette patiente ?

• Non. M^me C. n’est ni enceinte ni allaitante et ne souffre pas d’une affection hépatique évolutive qui contre-indiquerait l’utilisation d’Elisor.

• Lévothyrox et Omacor n’ont pas de contre-indication absolue.

Les posologies sont-elles cohérentes ?

• Elisor a été initié à 10 mg puis prescrit à 20 mg ce jour.

La posologie est cohérente et peut être augmentée jusqu’à 40 mg/j maximum.

• La dose quotidienne initiale recommandée pour Omacor dans le cas des hypertriglycéridémies est bien de 2 capsules par jour, et peut être augmentée jusqu’à 4/j si la réponse est insuffisante.

• La posologie de Lévothyrox est la posologie d’initiation, avant une éventuelle augmentation par paliers de 25 µg selon les résultats des dosages de TSH.

Y a-t-il des interactions ?

Non.

Le traitement nécessite-t-il une surveillance particulière ?

• Oui, un bilan lipidique est nécessaire après 2 ou 3 mois de traitement pour en évaluer l’efficacité puis régulièrement. Les transaminases sont à surveiller au bout de 3 mois puis annuellement.

• Concernant la lévothyroxine, la posologie est à adapter selon les résultats de la TSH après environ 6 semaines de prise à posologie constante. La surveillance des patients sera effectuée sur la clinique, avec recherche des signes de surdosage, et sur la biologie. A l’équilibre, si l’état clinique est stable, un dosage une à deux fois par an est suffisant.

QUELS CONSEILS DE PRISE DONNER ?

Il s’agit de la première délivrance pour Omacor et Lévothyrox, qui nécessitent donc des conseils de prise spécifiques.

Utilisation des médicaments

• Le pharmacien rappelle à la patiente qu’Elisor se prend le soir, car la synthèse du cholestérol est plus intense la nuit (réponse 2). Les capsules d’Omacor doivent être ingérées pendant les repas.

• Il insiste également sur l’observance et l’importance de la prise de Lévothyrox le matin à jeun.

Quand commencer le traitement ?

• M^me C. pourra prendre Elisor 20 mg le soir même de la délivrance en remplacement de son ancien dosage (10 mg) et débuter en même temps Omacor.

• En revanche, la première prise de Lévothyrox devra attendre le lendemain matin.

Que faire en cas d’oubli ?

• S’il y a omission d’une prise de Lévothyrox, d’Elisor ou d’Omacor, le pharmacien recommande à M^me C. de poursuivre le traitement normalement sans doubler la prise suivante.

La patiente pourra-t-elle juger de l’efficacité du traitement ?

L’efficacité du traitement hypolipémiant ne pourra être ressentie par la patiente, d’où la nécessité du suivi biologique. Cependant, M^me C. se sentira sans doute moins fatiguée du fait de la correction de son hypothyroïdie.

Effets indésirables

Quels sont les principaux effets indésirables ?

• Les effets indésirables de la pravastatine sont dose-dépendants, et essentiellement digestifs (10 % des cas) tels que nausées, dyspepsie ou crampes intestinales. Il existe aussi une toxicité musculaire (avec parfois élévation des CPK au-delà de 5 fois la normale) entraînant des myalgies invalidantes, ainsi qu’une toxicité hépatique (des transaminases supérieures à 3 fois la normale doivent faire arrêter le traitement).

• Omacor peut provoquer des troubles digestifs (nausées, diarrhée, constipation) ainsi que des éructations avec odeur de poisson.

• A dose thérapeutique adaptée, Lévothyrox entraîne peu d’effets secondaires. Insomnie, tachycardie, céphalées, diarrhée peuvent survenir en cas de surdosage.

Quels sont ceux gérables à l’officine ?

Les effets digestifs dus aux hypolipémiants sont améliorés en prenant ces médicaments lors du repas.

Quels signes nécessiteraient d’appeler le médecin ?

Des douleurs musculaires d’apparition anormale sont à signaler au médecin, pour éliminer une possible rhabdomyolyse sous statine.

En pratique, les douleurs évocatrices de rhabdomyolyse sont bilatérales, principalement au niveau des insertions tendineuses et diffuses (réponses 2 et 3).

Dix jours plus tard

M^me C. revient à la pharmacie et se plaint de douleurs musculaires au niveau des cuisses. En la questionnant, le pharmacien apprend que le médecin de garde lui a prescrit Zeclar 500 mg (2/j) il y a 3 jours pour soigner une sinusite.

La pravastatine n’est pas métabolisée significativement par le cytochrome P450. C’est pourquoi les produits inhibiteurs du CYP450 comme la clarithromycine peuvent être ajoutés à la pravastatine sans induire de variation importante de sa concentration plasmatique, contrairement à d’autres statines. Il n’y a pas d’interaction entre la clarithromycine et la pravastatine (réponse 1).

Le pharmacien décide donc d’appeler le médecin traitant :

– Bonjour Docteur, je suis le pharmacien de M^me C. Elle s’inquiète d’une douleur musculaire anormale depuis qu’elle a augmenté le dosage d’Elisor. Elle prend également un antibiotique, Zeclar, depuis 3 jours prescrit dimanche par le médecin de garde pour une sinusite, mais il n’y a pas d’interaction entre les deux médicaments.

– Dites-lui de venir me voir. Je vais l’examiner et demander une analyse biologique pour vérifier les CPK.

CONSEILS COMPLEMENTAIRES

• Le pharmacien rappelle à M^me C. que l’hyperlipidémie est un facteur de risque cardiovasculaire mais que ce risque diminue proportionnellement au taux de LDL-cholestérol, d’où l’intérêt d’atteindre l’objectif de 1,6 g/L fixé par le médecin.

• Il précise que les mesures hygiénodiététiques font partie intégrante du traitement malgré les prises médicamenteuses :

– limiter la consommation d’acides gras saturés contenus dans les graisses animales (fromage, beurre, charcuterie, mayonnaise), les acides gras trans des produits manufacturés (biscuits industriels…) et les sucres rapides qui élèvent la triglycéridémie, de même que l’alcool ;

– privilégier les glucides complexes (pain non blanc, céréales, féculents) et les huiles contenant des acides gras mono-insaturés (olive, colza) ou des oméga-6 (tournesol, pépins de raisin, colza)?;

– les lipides ne doivent pas dépasser 30 % de la ration calorique.

• Le pharmacien encourage M^me C. à poursuivre ses efforts et à ne pas reprendre son tabagisme. Au-delà de 3 ans de sevrage, il ne sera plus considéré comme un facteur de risque cardiovasculaire.

PATHOLOGIE

Les dyslipidémies en 4 questions

Les maladies cardiovasculaires constituent la première cause de mortalité dans les pays industrialisés. Les dyslipidémies font partie des facteurs de risque cardiovasculaire très fréquents.

1 QUELS SONT LES SIGNES CLINIQUES ?

• En dehors des complications de l’athérosclérose, les signes cliniques des hyperlipidémies n’apparaissent qu’inconstamment au cours des hypercholestérolémies majeures, lesquelles sont souvent d’origine génétique (hypercholestérolémies familiales), d’où l’intérêt d’une enquête familiale. On peut observer des dépôts lipidiques extravasculaires – les xanthomes – au niveau des tendons d’Achille et des tendons extenseurs des doigts. Au niveau de l’angle interne des paupières, ces dépôts jaunâtres prennent le nom de xanthélasma. On en trouve également au niveau de la cornée (arc cornéen).

• L’examen clinique a aussi pour but d’évaluer le niveau de risque cardiovasculaire du patient.

2 QUEL EST LE DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE ?

• Le diagnostic de dyslipidémie est établi lorsque le bilan lipidique, ou exploration d’une anomalie lipidique (EAL), retrouve des valeurs anormales sur deux prélèvements sanguins consécutifs, réalisés après 12 heures de jeûne. Les sujets devant bénéficier d’une EAL sont les suivants :

– patients à haut risque cardiovasculaire,

– en prévention secondaire, patients présentant un ou plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire,

– patients porteurs de signes cliniques d’hypercholestérolémie,

– patients recevant un traitement susceptible d’induire une dyslipidémie.

• L’EAL comporte le dosage des taux sériques du cholestérol total, des triglycérides et du HDL-C.

• Si le taux de triglycérides est inférieur à 4 g/l, le LDL-C est calculé grâce à la formule de Friedewald :

– LDL-C = cholestérol total – (HDL-C + triglycérides/5) si l’on s’exprime en g/l ;

– LDL-C = cholestérol total – (HDL-C + triglycérides/2,2) si l’on s’exprime en mmol/l.

• Si la triglycéridémie est supérieure à 4 g/l, un dosage direct du LDL-C est possible.

• Lorsqu’il n’existe aucun facteur de risque cardiovasculaire, les valeurs normales sont les suivantes :

– LDL-C < 1,60 g/l (4,1 mmol/l)

– Triglycérides < 1,50 g/l (1,7 mmol/l)

– HDL-C > 0,40 g/l (1 mmol/l)

• Les anomalies recherchées sont l’hypercholestérolémie, l’hypertriglycéridémie ou la dyslipidémie mixte (hypercholestérolémie + hypertriglycéridémie).

• L’interprétation du bilan lipidique, et notamment la détermination du seuil en dessous duquel doit se situer le LDL-C (voir page 9), tient compte de la présence éventuelle d’autres facteurs de risque cardiovasculaire et du niveau de risque cardiovasculaire global (voir encadré « Le risque cardiovasculaire global »).

• En cas de dyslipidémie, le bilan doit être complété afin d’identifier les autres facteurs de risque et d’éliminer une dyslipidémie secondaire : glycémie à jeun, HbA1c chez le diabétique, fonction rénale (créatinémie, protéinurie), bilan hépatique, TSH. Il faut aussi éliminer un syndrome métabolique.

• Le dosage des Apo-A1 et B (protéines constitutives des lipoprotéines chargées du transport des triglycérides et du cholestérol) est réservé aux cas de dyslipidémie complexe ou génétique.

3 QUELS SONT LES ÉTIOLOGIES ET LES FACTEURS DE RISQUE ?

• La régulation du métabolisme des lipides peut être perturbée par des anomalies génétiques. Dans ce cas, les dyslipidémies sont dites primitives. Il en existe plusieurs types (I, IIa, IIb, III, IV, V). Certaines, comme la dyslipidémie de type IIa, sont rares, mais débutent dès l’enfance et sont généralement très athérogènes. D’autres, telles la dyslipidémie mixte de type IIb, sont plus fréquentes.

• De nombreuses pathologies et/ou traitements peuvent induire une dyslipidémie secondaire.

– L’hypothyroïdie, les affections hépatobiliaires avec cholestase ainsi que la prise de ciclosporine ou de rétinoïdes induisent des hypercholestérolémies.

– En cas de syndrome néphrotique, d’hypercorticisme, et lors de la prise de corticoïdes ou d’estroprogestatifs, on peut observer une hyperlipidémie mixte.

– L’insuffisance rénale chronique avec clairance de la créatinine inférieure à 45 ml/min, le diabète de type 2 mal équilibré, le syndrome métabolique, l’alcoolisme, et sur le plan médicamenteux, les diurétiques thiazidiques, les antirétroviraux et les neuroleptiques induisent préférentiellement une hypertriglycéridémie.

– Surpoids et obésité de type androïde sont volontiers associés à une hypertriglycéridémie ou à une diminution du HDL-C.

– La grossesse peut induire une hypercholestérolémie ou une hypertriglycéridémie.

• Parmi les facteurs environnementaux, l’alimentation riche en cholestérol et en graisses saturées élève la cholestérolémie totale et le LDL-C. L’excès de glucides est associé à une hypertriglycéridémie et à une diminution du HDL-C, et l’excès d’alcool à une hypertriglycéridémie. Le tabagisme diminue le HDL-C.

4 QUELLES SONT LES COMPLICATIONS ?

• Les dyslipidémies font partie des facteurs de risque cardiovasculaire, qui eux-mêmes déterminent le risque de complications cardiovasculaires : maladie coronaire et infarctus du myocarde, AVC, artériopathie oblitérante des membres inférieurs. Ces pathologies peuvent résulter de la libération d’emboles lipidiques après rupture d’une plaque d’athérome, ou de la réduction du diamètre artériel consécutive à la progression de la plaque athéromateuse.

• L’hypertriglycéridémie sévère (> 10 g/l) expose au risque de pancréatite aiguë.

THÉRAPEUTIQUE

Comment traiter les dyslipidémies ?

La prise en charge des dyslipidémies s’inscrit dans la diminution du risque lié à chacun des facteurs athérogènes, dans le cadre global de la prévention des maladies cardiovasculaires.

STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

L’étape capitale pour décider d’une intervention thérapeutique est l’évaluation du risque vasculaire global.

Les recommandations de l’Afssaps utilisent une stratégie simplifiée fondée sur le nombre de facteurs de risque et sur le condiv clinique. La diététique est un passage obligé et préalable au traitement des hyperlipidémies. Lorsqu’elle est insuffisante pour normaliser le bilan lipidique, un traitement médicamenteux hypolipémiant est associé mais le traitement diététique doit être poursuivi.

Traitement de l’hypertriglycéridémie

• Le premier point de la prise en charge thérapeutique consiste en une modification de l’hygiène de vie afin de corriger la majorité des hypertriglycéridémies. Ces modifications consistent à réduire la charge calorique, les apports de sucres simples, à modérer la consommation d’alcool et à promouvoir l’activité physique et un régime normocholestérolémiant. Ceci participe à la perte de poids qui entraîne une baisse de 20 % de la triglycéridémie.

• Le traitement médicamenteux trouve sa place en cas de haut risque vasculaire avec hypertriglycéridémie > 4 g/l. Un traitement par fibrate est alors indiqué, auquel il est possible d’adjoindre des oméga-3 si l’hypertriglycéridémie s’avère majeure. Dans les autres formes, c’est-à-dire les formes mixtes, la stratégie thérapeutique peut nécessiter l’instauration d’une statine en complément des mesures hygiénodiététiques, voire d’une association statine + fénofibrate en cas de risque élevé et d’hypertriglycéridémie persistante.

Traitement de l’hypercholestérolémie

Le respect des règles hygiénodiététiques reste un des éléments clés de la prise en charge du patient hypercholestérolémique. S’il s’avère insuffisant après un trimestre, un traitement par statine peut être envisagé tout en poursuivant ces mesures hygiénodiététiques. Si elles sont prises individuellement, les statines ne se distinguent pas sur l’indicateur de mortalité toutes causes, en revanche, elles ont un impact différent sur la réduction moyenne du LDL-C.

A l’instauration du traitement il est recommandé d’utiliser la statine la plus efficiente en fonction de la réduction de LDL-C attendue, calculée sur la base du niveau de LDL-C initial et du nombre de facteurs de risques du patient. Ensuite, si l’hypercholestérolémie n’est pas contrôlée par le régime et une statine, il est important de renforcer l’intervention hygiénodiététique, de vérifier l’observance (l’inobservance étant la première cause d’échec thérapeutique) et de s’assurer que la posologie de la statine est correcte. Souvent, les statines sont prescrites à des posologies inférieures à celles ayant démontré un bénéfice clinique. Si ces pleines mesures n’arrivent pas à un contrôle de l’hypercholestérolémie, il est judicieux d’utiliser une autre statine. Sinon, l’ajout d’un second traitement hypocholestérolémiant peut-être envisagé, en associant l’ézétimibe à la statine.

Le concept actuel est celui de « plus on réduit le taux de LDL-C et plus on améliore le pronostic du patient ».

Critères de choix des statines

Les différentes statines se distinguent en termes de baisse attendue du LDL-C et de prix, conduisant à privilégier certains principes actifs en instauration de traitement en fonction des caractéristiques des patients. Les dernières recommandations de la Haute Autorité de santé, indiquent que, la prescription de simvastatine est à envisager en priorité pour les hypercholestérolémies faibles à modérées, avec un dosage adapté à la valeur cible recherchée. Lorsque la baisse de LDL-C souhaitée est très faible (< 20 %), la pravastatine 10 mg est le choix le plus efficient. En revanche, lorsque la baisse souhaitée du LDL-C est modérée (30 à 40 %), l’atorvastatine 10 mg et la rosuvastatine 5 mg sont des alternatives à la simvastatine 40 mg. Enfin, pour une baisse souhaitée du LDL-C de plus de 40 %, seules la rosuvastatine et l’atorvastatine permettent d’atteindre cette valeur cible ; entre 40 et 50 %, la rosuvastatine 10 ou 20 mg est la moins chère, au-delà, l’atorvastatine 80 mg est la seule permettant de réduire le taux de LDL-C de plus de 50 %.

Alternatives aux statines

Si l’objectif est d’augmenter la concentration en HDL-C tout en réduisant le taux de triglycérides, la solution peut être la prescription d’un fibrate. Si l’objectif est d’abaisser le LDL-C, la prescription de médicaments inhibiteurs de l’absorption intestinale peut être une solution. De ce point de vue, les résines ont été supplantées par l’ézétimibe, plus sélectif dans son mode d’action et mieux toléré sur le plan digestif.

TRAITEMENTS

Traitements non médicamenteux

Le traitement diététique est à la base de la prise en charge des patients. Trois mois de régime sont nécessaires avant de prendre la décision d’instaurer un traitement si les taux ne se sont pas corrigés. L’équilibre alimentaire est efficace (baisse de 5 à 20 % du LDL-C), si le patient réussit à appliquer les conseils adaptés à son cas. Ces règles hygiénodiététiques reposent sur un arrêt du tabac, la limitation de la consommation d’alcool, la pratique d’une activité physique régulière (30 minutes d’exercice par jour minimum) et des conseils diététiques (cf. page 15).

Traitements médicamenteux

Statines ou inhibiteurs de la hMG-CoA-réductase

• La famille des statines se compose de 5 représentants : simvastatine, fluvastatine, pravastatine, rosuvastatine et atorvastatine. Sur le plan pharmacodynamique et pharmacocinétique, les principes actifs ne sont pas superposables.? La métabolisation par le cytochrome P450 et les interactions qui en découlent différencient chacun des cinq représentants. Les statines sont d’une prescription systématique lorsqu’un traitement médicamenteux s’avère nécessaire, hormis dans 3 cas : intolérance aux statines, LDL-C < 1 g/l avec triglycérides élevés et HDL-C bas, et hypertriglycéridémie sévère isolée (> 4 g/l).

• L’effet principal des statines est une diminution dose dépendante des concentrations de cholestérol total et LDL-C. Il est logique de prendre les statines de préférence le soir au coucher car l’activité de la hMG-CoA-réductase est plus importante la nuit même si certains RCP préconisent une prise à tout moment de la journée (Crestor, Tahor).

• Les effets indésirables enregistrés sont des tendinopathies, des myalgies (4 % des patients, 10 % à hautes doses), des myosites (0,1 %), et des rhabdomyolyses (< 0,01 %).

• Quatre à six semaines de traitement par statine permettent d’enregistrer une baisse du cholestérol total de 20 à 50 %, une diminution du LDL-cholestérol de 25 à 60 %, une baisse des triglycérides modeste de l’ordre de 10 à 15 % et une augmentation du HDL-cholestérol de 5 à 12 %. On note une variabilité interindividuelle qui peut s’expliquer en partie par les capacités de synthèse hépatique et d’absorption intestinale du cholestérol différentes d’un individu à un autre. Toutes les statines ont démontré une réduction significative de la morbimortalité coronaire et du risque vasculaire cérébral, avec une baisse de 10 % du risque de mortalité toutes causes et une baisse de 15 à 23 % du risque cardiovasculaire.

Fibrates

• Quatre principes actifs composent la famille des fibrates : le gemfibrozil, le ciprofibrate, le bézafibrate et le fénofibrate. Les fibrates sont indiqués dans les hypertriglycéridémies isolées ou mixtes et, en 2^e intention, dans les hypercholestérolémies primaires en cas d’intolérance aux statines.

• Quatre à six semaines de traitement permettent d’obtenir une baisse de la triglycéridémie de l’ordre de 40 à 50 %, une baisse du LDL-C de 10 à 30 % et une augmentation du HDL-C de 10 à 15 %. Lors des hypertriglycéridémies majeures, il n’y a pas d’activité démontrée de réduction de pancréatite aiguë par les fibrates. En termes de risque cardiovasculaire, ils n’ont pas démontré non plus d’action probante hormis dans les cas d’hypertriglycéridémie et/ou de HDL-C bas.

• Les effets indésirables accompagnant éventuellement leur utilisation sont de type inconfort digestif (dyspepsie, ballonnements), éruptions cutanées, douleurs musculaires (crampes, faiblesse musculaire, myalgies…) ou perturbation des enzymes hépatiques.

Inhibiteur sélectif de l’absorption du cholestérol

• L’ézétimibe inhibe l’absorption du cholestérol mais est sans effet sur les triglycérides. Ainsi, il est indiqué en traitement adjuvant chez les sujets ayant une hypercholestérolémie primaire ou une dyslipidémie mixte, lorsque le contrôle par statine seule est insuffisant ou mal toléré. S’il s’avère nécessaire d’associer ce traitement à une statine, il est possible d’utiliser l’association fixe Inegy (10 mg ézétimibe + 20/40 mg simvastatine).

• Cette association présente un effet synergique, la diminution supplémentaire observée sur le LDL-C étant proche de 20 %, soit 3 fois environ ce que l’on peut attendre d’un doublement de la dose de statine. Ce traitement ne sera instauré qu’après avoir éprouvé l’efficacité et la tolérance d’une statine en monothérapie. Aucune étude de morbimortalité n’a été menée à ce jour avec l’ézétimibe.

• Troubles musculaires, céphalées, douleurs abdominales et diarrhées sont les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés sous traitement.

Chélateur d’acides biliaires

• L’utilisation de colestyramine (Questran) permet d’obtenir une réduction de la mortalité coronaire en prévention primaire mais sans pour autant réduire la mortalité globale.

• Le LDL-C est abaissé de 20 % et le HDL ne bouge pas. Augmentant les triglycérides de 10 % environ, elle est contre-indiquée dans les hypertriglycéridémies et en cas d’hyperlipidémie mixte. Elle trouve sa place dans l’hypercholestérolémie essentielle, où elle sera administrée isolément pour les formes modérées, ou en association à un fibrate (effet additif) ou à une statine (effet synergique) pour les formes plus sévères. La posologie de Questran doit nécessairement être d’instauration progressive afin d’éviter des troubles digestifs. La poudre de Questran doit être versée à la surface d’un verre d’eau. Laisser reposer une minute puis remuer avant d’absorber la suspension. Questran peut être préparé chaque soir pour le lendemain et conservé au réfrigérateur.

• La constipation est fréquente et parfois très intense, éventuellement accompagnée de douleurs abdominales, d’éructations, de ballonnement, de diarrhées, de vomissements ou de stéatorrhées.

Acides gras polyinsaturés

• Les acides gras polyinsaturés sont indiqués dans les hypertriglycéridémies endogènes isolées ou prédominantes chez les sujets à risque coronarien et/ou risque de pancréatite, en complément du régime.

• Ils permettent d’abaisser les triglycérides et d’augmenter le HDL-C, mais sont sans effet sur le LDL. Les acides gras oméga 3 à longue chaîne administrés à dose pharmacologique ont un effet hypotriglycéridémiant avec une baisse de l’ordre de 30 % pour un apport de 3 g/j. Ils diminuent également la production de thromboxane A2. Ils n’ont fait preuve de leur efficacité que dans le post-infarctus et à dose modérée.

• Leur principal effet secondaire est un allongement du temps de saignement.

Autres

• Le tiadénol (Fonlipol) a un mécanisme d’action peu élucidé. Il présente une bonne tolérance et une absence d’interactions médicamenteuses. Son efficacité n’a pas été démontrée.

• La vitamine E (alphatocophérol) est parfois prescrite en adjuvant du régime à la posologie de 500 mg/j, en raison de son effet antioxydant, qui permettrait de ralentir l’oxydation du LDL-C. Aucune étude n’a permis de démontrer son efficacité.

Surveillance

1 à 3 mois après introduction du traitement, une surveillance de l’efficacité et de la tolérance doit être réalisée. Un contrôle des transaminases est réalisé à 3 mois de traitement puis régulièrement. Un dosage de CPK est réalisé en cas de douleurs musculaires sous statines. Dans certains cas, ce dosage est demandé avant instauration du traitement. Les CPK sont élevées en cas de pratique sportive intensive.

Perspectives thérapeutiques

• Tredaptive (acide nicotinique/laropiprant), indiqué en association à une statine dans les dyslipidémies mixtes et l’hypercholestérolémie primaire, devrait être commercialisé prochainement.

ACCOMPAGNER LE PATIENT

Jean-Claude, 66 ans, retraité

« Je n’ai jamais eu de problème de cholestérol et n’ai jamais été traité pour cela jusqu’à ce que je fasse un infarctus il y a 4 ans. Mon cardiologue a alors modifié tout mon traitement et m’a expliqué que dorénavant je devrais prendre aussi un médicament hypocholestérolémiant. Il paraît que c’est pour réduire le risque de récidive. Il m’a fixé comme objectif d’avoir moins de 1 g/l de mauvais cholestérol, le LDL. Pour l’instant je n’y arrive pas. Il faut dire qu’à mon âge il est difficile de modifier mon alimentation, d’autant que ma femme est une très bonne cuisinière ! Je veille à ne pas oublier mon comprimé de Zocor mais cela m’arrive quand même de temps à autre, contrairement à mon traitement pour le cœur qui me paraît plus important. »

LES DYSLIPIDÉMIES VUES PAR LES PATIENTS

Impact psychologique

• Les hyperlipidémies, sauf cas rares, n’ont pas de manifestations cliniques. Cela rend difficile l’acceptation de ces troubles, dont la découverte est souvent fortuite lors de la réalisation d’un bilan sanguin de routine. Cette absence de signes cliniques rend difficile la mise en place et l’observance du régime.

• Les patients ont parfois du mal à assimiler qu’il s’agit d’un facteur de risque et non d’une pathologie à proprement parler : certains dramatisent, d’autres au contraire en négligent l’importance.

• Lorsqu’il s’agit de dyslipidémies génétiques, l’acceptation apparaît plus complexe encore car l’alimentation des patients ne peut être mise en cause.

Impact sur l’alimentation

• La nécessité de modifier le régime alimentaire est généralement bien comprise mais plus ou moins bien vécue (frustration notamment).

Le mode de vie actuel laisse moins le temps de cuisiner et en cas de dyslipidémie les patients doivent apprendre à ne pas abuser des produits manufacturés (plats préparés, biscuits…) afin de contrôler les apports. Cela nécessite un réel investissement du patient et/ou de la personne qui prépare les repas. Il est important que le patient garde du plaisir à manger.

• Parfois les patients n’arrivent pas à respecter les consignes comme ils devraient, notamment s’ils sont contraints de fréquenter des cantines ou restaurants.

Impact sur la vie quotidienne

• Ces contraintes alimentaires peuvent compliquer la vie sociale (repas d’affaires, repas familiaux…).

• Au quotidien, ce sont des habitudes et un rythme de vie à revoir car il faut consacrer plus de temps pour concevoir et réaliser les repas, pour la pratique physique…

A DIRE AUX PATIENTS

A propos de la pathologie

• Expliquer au patient que les dyslipidémies sont un facteur de risque cardiovasculaire comme le tabagisme, l’HTA… Il faut donc contrôler l’ensemble de ces facteurs pour obtenir une diminution du risque d’infarctus, d’AVC…

• Rappeler au patient la valeur de LDL-C à ne pas dépasser selon son niveau de risque.

A propos du traitement médicamenteux

• Il faut continuer les mesures hygiénodiététiques même sous traitement médicamenteux.

• Les différents médicaments utilisés dépendent du profil lipidique du patient, et, que ce soient les fibrates ou les statines, leur tolérance est plutôt bonne. Leur mode d’action permet une prise quotidienne unique, mais une bonne observance du traitement est nécessaire. Pour éviter les effets indésirables digestifs des statines et donc en faciliter l’observance, il est conseillé de les prendre pendant les repas.

• Recommander la prise des statines le soir, le cholestérol endogène étant principalement synthétisé durant la nuit.

• Risque d’interactions avec certaines statines : penser à prévenir systématiquement les professionnels de santé de la prise de statine.

A propos des règles hygiénodiététiques

Mesures générales

• Différentes mesures sont à respecter pour un régime alimentaire adapté, à savoir :

– limiter l’apport en acides gras saturés reconnaissables car solides à température ambiante (graisses d’origine animale : beurre, fromage, charcuterie, mayonnaise) et en acides gras trans (biscuits industriels, pâte feuilletée) au profit des acides gras mono- ou polyinsaturés (huiles d’olive, colza, pépins de raisin, noix). A utiliser au-dessus de 180°C ;

– ne pas supprimer les produits laitiers sources de calcium et de protéines : plutôt choisir des produits allégés en matières grasses et éviter d’associer viande et fromage au même repas ;

– varier les modes de cuisson et utiliser des condiments et épices pour éviter la lassitude.

L’application de ces règles diététiques en prévention primaire même chez l’enfant (cantine…) peut permettre d’éviter ou retarder l’apparition d’une dyslipidémie.

Hypercholestérolémie

– Limiter l’apport de cholestérol alimentaire à 300 mg/j (œuf, beurre, abats) voire utiliser des aliments enrichis en stérols végétaux (structure proche du cholestérol, en compétition avec ses récepteurs dans l’intestin, absorption réduite du cholestérol). Privilégier les viandes blanches ;

– Encourager la consommation de fruits, légumes, produits céréaliers et féculents. Les fibres permettent d’améliorer le profil lipidique en baissant le LDL-C.

Hypertriglycéridémie

– Eviter les sucres simples qui élèvent le taux de triglycérides mais maintenir l’apport de glucides complexes (pain, céréales, féculents). Eviter l’excès de fruits qui peut favoriser l’hypertriglycéridémie ;

– Augmenter la consommation en acides gras polyinsaturés oméga-3 contenus dans les huiles de colza ou de noix (diversifier les huiles) et dans les poissons tels que sardines, saumon ou thon (sauf anguille), à consommer 2 ou 3 fois par semaine. Ils réduisent le taux de triglycérides.

• A noter que les hyperlipidémies secondaires à une surcharge pondérale sont améliorées par la perte de poids : il faut instaurer un régime hypocalorique équilibré.

• Arrêter le tabac et limiter la consommation d’alcool.

L’abus d’alcool contribue à élever la triglycéridémie.

Activité physique

• Pratiquer une activité physique au moins 30 minutes par jour en fonction des capacités du patient (ménage, jardinage, marche, monter les escaliers plutôt que prendre l’ascenseur).

La régularité de l’activité physique importe plus que l’intensité.

Délivreriez-vous ces ordonnances ?

ORDONNANCE 1 : OUI. Mais lors de l’initiation du traitement hypocholestérolémiant, attention au risque de potentialisation de l’effet anticoagulant par déplacement des liaisons protéiques de l’AVK par les statines (sauf pravastatine) qui possèdent une forte liaison protéique. Surveiller l’INR de manière plus rapprochée.

ORDONNANCE 2 : NON. L’association statine-fibrate (ici, fluvastatine/gemfibrozil) est déconseillée du fait de risque élevé de rhabdomyolyse. Seule l’association statine-fénofibrate peut être discutée dans certains cas (dyslipidémie mixte sévère et haut risque cardiovasculaire) sur avis spécialisé. Il faut appeler le médecin.

MÉMO-DÉLIVRANCE

Le patient connaît-il ses autres facteurs de risque cardiovasculaire modifiables ?

• Les dyslipidémies sont un facteur de risque cardiovasculaire modifiable comme l’HTA, le diabète de type 2, le tabagisme…

• Le pharmacien doit encourager le patient fumeur à arrêter la consommation de tabac. En effet, lorsque le patient a arrêté de fumer depuis plus de 3 ans, le tabagisme passé n’est plus considéré comme un facteur de risque. Le pharmacien doit également encourager son patient à traiter son HTA et son diabète ainsi qu’à respecter un régime alimentaire augmentant le taux de HDL-C.

• Vérifier que l’ensemble des facteurs de risque est pris en charge.

Le patient suit-il un traitement non médicamenteux ?

La prise en charge des dyslipidémies est avant tout hygiénodiététique. Un traitement médicamenteux est associé uniquement en cas d’échec des mesures hygiénodiététiques au bout de 3 mois. Le pharmacien doit insister sur l’importance de l’observance de ces règles.

Le patient connaît-il les mesures hygiénodiététiques à mettre en place ?

• Les règles hygiénodiététiques reposent sur une activité physique régulière (30 min par jour selon les capacités du patient), l’arrêt du tabac, la limitation de la consommation d’alcool et des conseils diététiques.

• Les conseils diététiques consistent à limiter l’apport en acides gras saturés et en acides gras trans, à préférer les acides gras mono- ou polyinsaturés et à perdre du poids si nécessaire.

– Pour les hypercholestérolémies : encourager la consommation de produits céréaliers, fruits et légumes et limiter l’apport de cholestérol alimentaire.

– Pour les triglycéridémies : diminuer l’apport en sucres (notamment les fruits) et consommer des oméga-3 (poissons,…).

Le patient sait-il comment utiliser son médicament ?

• Les statines doivent être prises le soir.

• La colestyramine (Questran) doit être initiée progressivement afin d’éviter des troubles digestifs. La poudre de Questran doit être versée à la surface d’un verre d’eau. Laisser reposer pendant une minute avant de remuer et d’absorber la suspension. Pour améliorer l’acceptabilité, Questran peut être préparé le soir pour le lendemain s’il est conservé au réfrigérateur.

• Les oméga-3 polyinsaturés doivent être pris au cours des repas afin d’éviter des troubles digestifs.

• Le gemfibrozil doit être pris en 1 fois, 30 min avant le dîner.

• Vérifier l’observance par le nombre de boîtes délivrées.

Prévenir l’iatrogénie

• Les douleurs musculaires sous statines ou fibrates nécessitent un dosage des CPK afin d’exclure une potentielle rhabdomyolyse.

• Rester vigilant face aux interactions avec les statines.

• L’association statine-fénofibrate est rare et à confirmer auprès du prescripteur.