Gilenya
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PRESCRIPTION
Le fingolimod s’ajoute à la mitoxantrone (Elsep) et au natalizumab (Tysabri) dans le traitement des formes très actives de SEP. Il a l’avantage par rapport à l’arsenal existant de s’administrer par voie orale et d’être disponible en ville, mais il nécessite une surveillance particulière.
Indications
Gilenya est indiqué en monothérapie comme traitement de fond des formes très actives de sclérose en plaques (SEP) récurrente-rémittente malgré un traitement complet et bien mené depuis au moins un an par interféron bêta ou chez les patients atteints d’une forme sévère et d’évolution rapide.
Mode d’action
Le fingolimod est un immunosuppresseur sélectif modulateur des récepteurs à la sphingosine-1-phosphate. Le métabolite actif du fingolimod se lie à ces récepteurs présents notamment sur les lymphocytes du système nerveux central (SNC). Il provoque une séquestration lymphocytaire dans les ganglions lymphatiques et diminue ainsi leur infiltration dans le SNC, ce qui limiterait l’inflammation et les lésions du tissu nerveux.
Posologie
• Le traitement doit être instauré en milieu hospitalier sous surveillance médicale pendant 6 heures.
• La dose recommandée est de une gélule par jour. En cas d’omission de prise, la dose oubliée doit être sautée et la prise suivante doit avoir lieu à l’heure habituelle.
Contre-indication
Gilenya ne doit pas être administré en cas de syndrome d’immunodéficience connu, de risque accru d’infection opportuniste, d’infection active sévère ou chronique active, d’insuffisance hépatique sévère et de cancers en évolution (sauf carcinomes cutanés basocellulaires).
Grossesse et allaitement
• Tout risque de grossesse doit être écarté avant l’instauration du traitement (test de grossesse négatif). Une contraception efficace est recommandée tout au long du traitement. Si toutefois une grossesse débutait sous fingolimod, l’arrêt du traitement serait préconisé afin d’éviter le risque de perte fœtale ou de malformation.
• L’allaitement est proscrit.
Effets indésirables
Les effets indésirables les plus fréquemment observés sous Gilenya sont des infections grippales, des céphalées, de la toux, des diarrhées, des dorsalgies et une perturbation du bilan hépatique. Des infections herpétiques, des lymphopénies, des leucopénies, des bradycardies, des hypertensions artérielles, certains troubles cutanés (eczéma, prurit, alopécie) et des dépressions sont également des effets secondaires fréquents du fingolimod. Plus rarement, des œdèmes maculaires (avec ou sans symptômes visuels) peuvent survenir dans les 4 premiers mois de traitement.
Interactions médicamenteuses
• Ne pas associer entre eux des traitements antinéoplasiques, immunomodulateurs ou immunosuppresseurs.
• Prudence en cas de relais avec le natalizumab (Tysabri) ou la mitoxantrone (Elsep). Des effets immunitaires concomitants peuvent survenir jusqu’à 2 ou 3 mois après l’arrêt de ces traitements si Gilenya est instauré en relais immédiat.
• Pas de fenêtre thérapeutique nécessaire en relais de l’acétate de glatiramère (Copaxone) en l’absence de cytopénie.
• L’efficacité vaccinale peut être réduite jusqu’à 2 mois après l’arrêt de Gilenya. Les vaccins vivants atténués doivent être évités.
• Prudence lors de l’instauration de Gilenya chez des patients sous bêtabloquants ou d’autres traitements susceptibles d’induire une bradycardie et en cas d’association avec des inhibiteurs de CYP3A4.
Surveillance
• Tous les patients doivent rester en observation à l’hôpital pendant les six premières heures suivant l’administration de la première dose afin de surveiller les signes de bradycardie. L’instauration du traitement entraîne une saturation brutale des récepteurs sphingosine-1-phosphate cardiaques et une diminution transitoire de la fréquence cardiaque dans l’heure qui suit la première prise. Cette surveillance est aussi nécessaire lors de la réintroduction de la première gélule après tout arrêt de traitement supérieur à deux semaines.
• NFS effectuée dans les 6 mois qui précèdent l’instauration puis régulièrement pendant le traitement et en cas de signes d’infection.
• Après l’arrêt du traitement, la vigilance reste de mise pendant 2 mois quant à l’apparition de symptômes d’infection. Le patient doit en être averti et signaler tout signe d’infection potentielle à son médecin.
• Bilan ophtalmologique systématique 3 ou 4 mois après le début du traitement pour détecter un éventuel œdème maculaire. Fond d’œil incluant la macula à tout moment du traitement en cas de troubles visuels. Bilan ophtalmologique avant l’instauration du traitement en cas de diabète ou d’antécédent d’uvéite.
• Bilan hépatique avant l’instauration puis à 1, 3 et 6 mois de traitement en l’absence de symptôme.
• Surveillance régulière de la pression artérielle au cours du traitement.
FICHE TECHNIQUE
Fingolimod 0,5 mg pour une gélule blanc et jaune.
Boîte de 28 gélules, 1 923,17 €, AMM : 417787.6.
Novartis 01 55 47 60 00
LA SCLÉROSE EN PLAQUES
> Qu’est-ce que c’est ?
La sclérose en plaques (SEP) est une affection auto-immune démyélinisante du SNC touchant des sujets jeunes (30 ans en moyenne) et dont l’origine est mal connue. Un désordre immunitaire entraînerait une réponse inflammatoire au niveau du SNC responsable d’une démyélinisation progressive des neurones. Il existe 2 formes initiales de sclérose en plaques lors de la déclaration de la maladie :
• la forme récurrente-rémittente (85 % des cas), qui comprend des épisodes symptomatiques de poussées et des épisodes de rémission complète ou non ;
• la forme progressive (15 % des cas), dans laquelle la maladie évolue d’emblée lentement.
> Quels sont les signes cliniques ?
La SEP associe des signes généraux (fatigue, troubles de la concentration et de la mémorisation, troubles anxiodépressifs) à des signes neurologiques :
• sensitifs : sensations de chaud/froid, engourdissements, insensibilité ;
• moteurs : baisse de la force musculaire, spasticité, raideur des membres ;
• visuels : neuropathie optique (névrite optique rétrobulbaire) avec baisse de l’acuité visuelle unilatérale et douleurs de l’œil ;
• vésicosphinctériens : mictions fréquentes, impériosité, dysurie ;
• sexuels : troubles de l’érection chez l’homme, sécheresse vaginale et baisse de la libido chez la femme ;
• troubles de l’équilibre provoquant une gêne à la marche ;
• douleurs neuropathiques.
> Quelle est l’évolution ?
La sclérose en plaques évolue lentement et de façon incertaine dans le temps. Le nombre et la fréquence des poussées ainsi que la capacité de récupération du patient entre les poussées sont totalement imprévisibles, surtout si des complications apparaissent.
Delphine Jonas
DÉLIVRANCE
• Liste I.
• Prescription initiale hospitalière semestrielle.
• Prescription réservée aux spécialistes en neurologie.
• Surveillance particulière pendant le traitement.
• La délivrance nécessite une attestation papier du bon déroulement de la période d’observation émanant de l’hôpital.
• Médicament d’exception.
• Remb. SS à 65 %.
L’AVIS DU PHARMACOLOGUE
Denis Richard, hôpital Laborit (Poitiers)
Un progrès dans la SEP récurrente-rémittente
Toute alternative dans la prise en charge de la SEP est digne d’intérêt, surtout lorsqu’elle est, comme le fingolimod, doublement originale. Par son mode d’action innovant, cet immunosuppresseur inaugure la famille des modulateurs des récepteurs à la sphingosine. Par son administration orale, il contraste avec les autres traitements de la SEP (injectables) et facilite l’observance. Deux études multicentriques de phase III ont été présentées pour l’obtention de l’AMM.
• L’étude randomisée FREEDOMS, en double aveugle contre placebo, d’une durée de 2 ans, a inclus 1 272 patients atteints de SEP rémittente. Ils devaient avoir présenté au moins une poussée l’année précédente ou au moins deux poussées dans les deux années précédentes. Deux doses ont été testées : 0,5 et 1,25 mg/j. Le fingolimod s’est avéré plus efficace que le placebo sur le taux annualisé des poussées à 2 ans (0,18 sous 0,5 mg, 0,16 sous 1,25 mg, 0,40 sous placebo), sur la probabilité de progression du handicap et sur les anomalies à l’IRM.
• L’étude TRANSFORMS versus interféron (IFN) a inclus 1 292 patients (méthodologie similaire à la précédente) répartis en trois groupes : « fingolimod 0,5 mg/j » ou « 1,25 mg/j » ou « IFN bêta-1a (Avonex) IM 30 g/semaine ». La fréquence annualisée des poussées a été plus faible dans les groupes « fingolimod » (0,20 dans le groupe « 1,25 mg », 0,16 dans le groupe « 0,5 mg », 0,33 dans le groupe « IFN », soit une baisse de 38 % et 52 % vs IFN respectivement selon la dose). La proportion de patients n’ayant pas présenté de poussée en fin d’étude était significativement plus importante dans les groupes « fingolimod » que dans le groupe « IFN ».
L’AVIS DE LA HAS
• Service médical rendu important.
• Amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV).
• Population cible estimée entre 9 000 et 11 000 patients.
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