ANTIFONGIQUES ET ANTIPARASITAIRES
Cahiers Formation du Moniteur
Iatrogénie
CAS N° 1 – EFFETS INDÉSIRABLES
Un érythème suspect
Mme H. a depuis deux jours des plaques rouges sur le torse et les épaules. Elle souhaiterait avoir l’avis de la pharmacienne et demande si elle peut acheter une crème pour les faire disparaître. N’ayant aucune envie de retourner consulter son dermatologue, Mme H. soupire en rappelant qu’elle a débuté, depuis peu, un traitement par Lamisil (terbinafine) en comprimé, pour des lésions inguinales.
Qu’en pense la pharmacienne ?
La survenue brutale de lésions cutanées, peu de temps après l’initiation d’un traitement par terbinafine, doit faire suspecter une origine iatrogène.
ANALYSE DU CAS
La terbinafine est un antifongique, utilisé entre autres dans le traitement des dermatophyties. Ses effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des troubles digestifs et des réactions cutanées à type d’éruptions ou d’urticaire sans caractère de gravité. Cependant, de rares cas de manifestations cutanées graves ont été rapportés, comme des cas de pustulose exanthématique généralisée (érythème pustuleux fébrile) et des syndromes de Lyell ou de Stevens-Johnson (érythème diffus s’étendant rapidement sur tout le corps, y compris les muqueuses, et évoluant en lésions bulleuses ou en érosions cutanées), qui peuvent engager le pronostic vital. C’est pourquoi des atteintes cutanées rapidement extensives et disséminées doivent imposer l’arrêt de la terbinafine.
ATTITUDE A ADOPTER
L’érythème évoque une urticaire relativement peu disséminée et Mme H. n’ayant pas de fièvre, la pharmacienne se montre rassurante. Par mesure de prudence, elle conseille une consultation et appelle le dermatologue de Mme H. pour obtenir rapidement un rendez-vous. Celui-ci confirme l’arrêt du traitement en attendant la consultation.
CAS N° 2 – EFFETS INDÉSIRABLES
« Et mon prêt bancaire ? »
Il y a quelques mois, David, 34 ans, a eu un accident de moto qui lui a fortement abîmé le visage. Depuis, il est traité pour une dépression par Surmontil (trimipramine). Ces derniers temps, une hyposialie induite par l’antidépresseur a favorisé l’apparition d’une candidose buccale atrophique, et David suit depuis 10 jours un traitement par Triflucan (fluconazole), 50 mg/j qsp 14 j. Ce soir, il vient demander l’avis du pharmacien car il a reçu des résultats d’analyses effectuées pour obtenir un prêt bancaire, révélant des ASAT et ALAT à 1,5 fois la normale.
Comment expliquer ces résultats ?
Une élévation des transaminases chez un patient traité par antifongique peut faire suspecter une hépatotoxicité.
ANALYSE DU CAS
Certains dérivés azolés (fluconazole et itraconazole en particulier) peuvent induire des troubles hépatobiliaires avec une élévation des transaminases, généralement réversibles à leur arrêt. Des atteintes hépatiques sévères et fatales ont été exceptionnellement rapportées. C’est pourquoi une surveillance biologique est conseillée chez les patients ayant un antécédent hépatique. Une anomalie hépatique ou la survenue de symptômes évocateurs d’une hépatotoxicité (anorexie, nausées, urines foncées, selles décolorées…) impose l’arrêt immédiat du traitement.
ATTITUDE A ADOPTER
David ne présentant pas de signes cliniques et n’ayant pas d’antécédent hépatique connu, le pharmacien se montre rassurant mais préconise tout de même de transmettre ces résultats au médecin dès le lendemain. Ce dernier demandera un contrôle des transaminases, 8 jours après l’arrêt de Triflucan, qui s’avéreront normales.
CAS N° 3 – EFFETS INDÉSIRABLES
Monsieur F. veut se soigner tout seul
Alors qu’il vient chercher son deuxième renouvellement de Fungster Gé (terbinafine) prescrit pour 4 mois pour une onychomycose, M. F. dépose sur le comptoir une boîte de paracétamol et des pastilles à base de tétracaïne qu’il a prises dans le rayon libre accès. Il confie à la pharmaciennne qu’il est fébrile et a très mal à la gorge depuis 48 heures, mais qu’il n’a pas le temps de consulter un médecin.
M. F. peut-il se dispenser d’une consultation médicale ?
Non ! Une angine accompagnée de fièvre peut signer une leucopénie due à la terbinafine.
ANALYSE DU CAS
• La terbinafine peut induire des troubles hématologiques de type neutropénie, agranulocytose et thrombopénie. Ces effets très rares (moins de 1 cas sur 10 000) peuvent s’avérer sévères.
• Le système australien de pharmacogilance a ainsi lancé une mise en garde en août 2006 quant aux effets hématologiques de la terbinafine orale, 16 atteintes hématotoxiques ayant été notifiées en Australie après une prise de terbinafine de 4 à 6 semaines, dont 7 cas d’agranulocytose, 7 autres de neutropénie et 2 cas de pancytopénie (source : La Revue Prescrire n° 278, décembre 2006).
• Ces effets indésirables font l’objet d’une mise en garde dans les RCP : les patients doivent arrêter immédiatement un traitement par terbinafine orale et consulter un médecin en cas de signes cliniques évocateurs d’une infection corrélée à une leucopénie (fièvre élevée et/ou angine).
ATTITUDE A ADOPTER
La pharmacienne refuse de délivrer le renouvellement et explique à M. F. que ses maux de gorge peuvent être dus à une baisse des défenses immunitaires provoquée par son traitement antifongique. Il est nécessaire de suspendre ce dernier et de contrôler son taux de globules blancs par une prise de sang. Une consultation médicale rapide est donc impérative.
CAS N° 4 – INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Serge change de pharmacie
Serge, patient séropositif de 62 ans, se présente dans une pharmacie qu’il ne fréquente pas habituellement avec une ordonnance d’un généraliste, mentionnant : « Levitra 1 cp à 10 mg, 30 min à 1 h avant un rapport, qsp 8 cp ». En consultant son DP, le pharmacien s’interroge.
Pourquoi le pharmacien est-il dubitatif ?
Parce qu’il a découvert dans l’historique médicamenteux de Serge qu’une autre pharmacie lui avait dispensé Sporanox (itraconazole) en suspension buvable, il y a 10 jours.
ANALYSE DU CAS
Le vardénafil est un vasodilatateur principalement métabolisé par l’isoforme 3A4 du CYP 450. Les inhibiteurs du CYP 3A4 peuvent par conséquent diminuer la clairance du vardénafil, augmenter ses concentrations plasmatiques et prolonger sa demi-vie, exposant le patient à un risque majoré d’hypotension sévère. Ainsi, l’administration concomitante d’itraconazole (antifongique triazolé indiqué dans le traitement des candidoses orales et/ou œsophagiennes chez les patients infectés par le VIH) et de vardénafil doit être évitée. Cette interaction est classée en association déconseillée chez les hommes de moins de 75 ans, et en association contre-indiquée à partir de 75 ans.
ATTITUDE A ADOPTER
Interrogé sur ses traitements en cours, Serge confirme être actuellement traité par Sporanox. Il avoue ne pas avoir fait part de ce traitement au prescripteur. Le pharmacien ne délivre pas le vardénafil. Par ailleurs, le vardénafil interagissant avec de nombreux autres médicaments (et notamment certains antirétroviraux), il est préférable que Serge évoque son problème érectile avec son médecin traitant habituel.
CAS N° 5 – INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Un produit manquant
M. V., 60 ans, présente à Corinne, préparatrice, une ordonnance rédigée par son médecin généraliste mentionnant Bricanyl Turbuhaler (Terbutaline), Symbicort Turbuhaler (budésonide et formotérol) et Fungizone (amphotéricine B) en suspension buvable (1 cuillère à café à garder un peu en bouche avant de déglutir, 4 fois/j ). Son traitement pour l’asthme est reconduit, mais il lui a provoqué une mycose buccale. L’antifongique n’étant pas disponible auprès du grossiste, Corinne téléphone au médecin. Celui-ci propose alors de remplacer Fungizone par Daktarin (miconazole) en gel buccal. En enregistrant la dispensation sur l’informatique, Corinne s’aperçoit que, d’après son historique, M. V. est par ailleurs traité par Cardensiel (bisoprolol) 7,5 mg, Previscan (fluindione) 20 mg et Lasilix (furosémide) 40 mg. Elle décide alors de prendre l’avis du pharmacien.
Qu’est-ce qui la préoccupe ?
Le fait que Monsieur V. suive un traitement anticoagulant oral, alors qu’un médecin vient de lui prescrire Daktarin.
ANALYSE DU CAS
• La spécialité Fungizone buvable n’étant pas disponible, le généraliste a suggéré de la remplacer par du miconazole en gel buccal pour traiter la mycose buccale de M. V., induite par ses inhalations de corticoïdes.
Or, les antifongiques azolés sont non seulement inhibiteurs de certaines isoenzymes des cytochromes P 450 (le miconazole est inhibiteur des CYP 2C9 et 3A4), mais ont aussi la particularité pharmacocinétique d’avoir une forte affinité pour les protéïnes plasmatiques (les formes de miconazole liées à l’albumine représentant 88,2 % des formes circulantes).
Les azolés peuvent donc être doublement impliqués dans de nombreuses interactions médicamenteuses.
• La forte affinité des antifongiques azolés pour l’albumine plasmatique peut entraîner des interactions par déplacement de la liaison à l’albumine, avec d’autres médicaments à forte affinité pour l’albumine, ce qui est le cas des AVK. Les imidazolés sont donc susceptibles d’augmenter les formes libres (c’est-à-dire actives) des anticoagulants oraux.
• Ainsi l’association miconazole/AVK expose au risque d’hémorragies imprévisibles et potentiellement graves et est contre-indiquée que le miconazole soit présenté sous forme de gel buccal (Daktarin) ou de comprimé gingival muco-adhésif (Loramyc).
ATTITUDE A ADOPTER
Le pharmacien décide de téléphoner de nouveau au généraliste et lui rappelle que M. V. est traité par fluindione. Le généraliste explique alors qu’il a été pris au dépourvu par le coup de fil de Corinne, et qu’il lui avait répondu sans avoir pris le temps de consulter le dossier médical de M. V. Il remercie le pharmacien de son appel et abandonne sa prescription de miconazole au profit de nystatine (Mycostatine) en suspension buvable (un antifongique de la famille des polyènes), qui ne présente pas de risque d’interactions. Le pharmacien rappelle à la patiente de bien se rincer la bouche après inhalation du corticoïde.
CAS N° 6 – INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Un changement de pilule ?
Hortense A., 22 ans, tend au pharmacien une ordonnance de Grisefuline (griséofulvine), 1 cp à 500 mg 2 fois/j, prescrite par un dermatologue pour un problème d’onychomycose. Hortense soupire à cause de la durée du traitement : celui-ci est prévu pour au minimum 4 mois, à l’issue desquels le médecin souhaite la revoir. Elle profite aussi de son passage à la pharmacie pour renouveler sa prescription de Melodia (gestodène et ethinylestradiol). Le pharmacien s’interroge.
Qu’est-ce qui préoccupe le pharmacien ?
Grisefuline est un inducteur enzymatique, susceptible d’interagir avec les autres médicaments.
ANALYSE DU CAS
La griséofulvine est inductrice des cytochromes P 450 et potentialise le métabolisme hépatique des autres médicaments. Son association avec les estroprogestatifs est déconseillée. En effet, la griséofulvine raccourcit la demi-vie d’élimination des estroprogestatifs et diminue leur efficacité contraceptive (et ce, un cycle encore après son arrêt). Ce qui expose Hortense à un risque de grossesse non désirée, d’autant plus que Melodia est une association estroprogestative monophasique mini-dosée, particulièrement peu concentrée en estrogènes (0,015 mg d’éthinylestradiol).
ATTITUDE A ADOPTER
Le pharmacien explique à Hortense que son traitement antifongique risque d’inactiver son contraceptif. Il insiste donc pour qu’elle voie sans attendre son gynécologue, lequel pourra éventuellement prescrire Stédiril, qui est une association estroprogestative, dite normo-dosée, fortement concentrée en principes actifs (0,05 mg d’éthinylestradiol et 0,50 mg de norgestrel). En attendant la consultation gynécologique, le pharmacien recommande fortement à Hortense l’utilisation de préservatifs.
CAS N° 7 – CONTRE-INDICATIONS
Une idée pas si bonne que ça !
Julie C., 21 ans, sort d’une consultation gynécologique motivée par un prurit vulvaire exacerbé lors des rapports sexuels, des brûlures mictionnelles et des leucorrhées épaisses et abondantes. Sa gynécologue, suspectant une candidose, lui a prescrit Monazol (sertaconazole), 1 ovule le soir au coucher, 1 autre dans 7 j et une application locale de crème pendant 7 j. Julie demande aussi une boîte de préservatifs.
La pharmacienne peut-elle répondre à sa demande ?
Oui, mais en ayant donné toutes les informations utiles sur son traitement.
ANALYSE DU CAS
Un traitement par ovule de Monazol, antifongique imidazolé, contre-indique l’utilisation de préservatifs. En effet, les préservatifs et diaphragmes en latex présentent un risque de rupture au contact des excipients de Monazol. Il ne faut donc pas les utiliser le soir de la mise en place de l’ovule.
ATTITUDE A ADOPTER
Il convient d’informer Julie du risque de rupture des préservatifs. Julie explique alors qu’elle porte un patch contraceptif Evra, et que si elle souhaitait acheter des préservatifs, c’était pour ne pas contaminer son petit ami.
Rassurée quant au problème éventuel d’échec de contraception, la pharmacienne rappelle à Julie les conseils de base pour éviter une transmission de la mycose : se laver soigneusement les mains, en particulier après contact avec les parties génitales, et disposer de serviettes à usage personnel. Il est préférable de s’abstenir de rapports sexuels pendant le traitement, non seulement pour ne pas exacerber l’irritation vulvaire, mais aussi pour éviter de contaminer le partenaire. Le cas échéant, le port de préservatif peut être utile, mais en conseillant des préservatifs sans latex qui ne présentent pas ce risque de rupture.
PHARMACOLOGIE
LE TRAITEMENT DES MYCOSES
Physiopathologie
• Les mycoses sont des infections de la peau, des muqueuses (buccales, génitales, digestives…), des ongles (onychomycoses) ou des viscères (avec des atteintes pulmonaires ou méningées par exemple) par des champignons. Elles sont très fréquentes en particulier chez les patients obèses (mycoses des plis) et sont favorisées par une antibiothérapie ou immunodépression (corticothérapie, immunosuppresseurs, VIH…).
• Différents types de champignons sont impliqués dans la survenue de ces infections : les dermatophytes (Microsporum, Epidermophyton, Trichophyton) qui résident dans les zones kératinisées, les levures (à l’exemple du Candida albicans, champignon saprophyte pouvant devenir pathogène et toucher les muqueuses), et des champignons opportunistes lévuriformes (Cryptococcus, Candida) ou filamenteux (Aspergillus, Scedosporium, Mucor) à l’origine de mycoses invasives ou systémiques. Enfin, des champignons pathogènes importés d’Amérique, d’Afrique ou des régions tropicales par le tourisme ou l’émigration (Histoplasme, Coccidioides, Blastomyces) sont responsables de mycoses viscérales dites exotiques.
Objectif du traitement
L’objectif est double :
• permettre la disparition des lésions,
• prévenir les complications (surinfection bactérienne ou diffusion systémique des mycoses cutanéo-muqueuses) et la contamination. En fonction de la localisation et de la gravité des atteintes, le traitement peut faire appel à des antifongiques locaux, à des antifongiques buccaux et/ou systémiques.
PRINCIPAUX ANTIFONGIQUES*
Les allylamines
Cette famille est représentée par la terbinafine (Lamisil).
• La terbinafine est active sur les dermatophytes, sur les levures et sur certains champignons filamenteux. Très lipophile, la terbinafine orale se distribue préférentiellement dans la peau et le tissu adipeux.
• La terbinafine peut être à l’origine de nombreux effets indésirables : troubles digestifs, à type de nausées, troubles du transit, diminution de l’appétit et dysgueusie chez moins de 1 % des patients (avec altération ou perte totale du goût, généralement réversibles en quelques mois après l’arrêt du traitement, mais justifiant un usage déconseillé de la terbinafine chez les patients utilisant leurs facultés gustatives à des fins professionnelles) et réactions cutanées à type d’urticaire.
• Plus rarement, des effets indésirables parfois sévères ont été rapportés comme des hépatites de type mixte à prédominance cholestatique (moins de 0,1 % des cas), voire une insuffisance hépatique, ou très rarement, une neutropénie, et des réactions cutanées graves à type de syndrome de Lyell ou de Stevens-Johnson et de pustulose exanthématique généralisée, imposant l’arrêt du traitement et contre-indiquant toute nouvelle administration.
Par mesure de prudence, il est préférable de ne pas utiliser la terbinafine pendant la grossesse.
La terbinafine est un inhibiteur du CYP 2D6. Son association aux médicaments à marge thérapeutique étroite et principalement métabolisés par cette isoenzyme (comme la propafénone, le flécaïnide, et le métoprolol) fait ainsi l’objet de précautions d’emploi.
Les azolés
Les antifongiques azolés (miconazole : Loramyc et Daktarin, fluconazole : Béagyne et Triflucan, itraconazole : Sporanox) sont indiqués dans le traitement des infections à Candida albicans et à C. glabrata, krusei, tropicalis (pour certains), Aspergillus, Histoplasma, Coccidioïdes, Trichophyton et Cryptococcus neoformans.
• Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés sont des troubles gastro-intestinaux et des réactions cutanées (parfois sévères).
• Sont également rapportées des atteintes hépatiques avec élévation des transaminases, généralement réversibles à l’arrêt du traitement, et des atteintes hématologiques à type de leucopénie et thrombopénie.
• Le fluconazole peut allonger l’intervalle QT et être à l’origine de rares cas de torsades de pointes.
• L’itraconazole présente un effet inotrope négatif et peut très rarement induire des œ dèmes par insuffisance cardiaque congestive.
• Le fluconazole et l’itraconazole sont potentiellement tératogènes. Ainsi le fluconazole est contre-indiqué chez la femme enceinte et une contraception efficace doit être instaurée chez la femme en âge de procréer. L’utilisation d’itraconazole et de miconazole pendant la grossesse est réservée aux situations mettant en jeu le pronostic vital maternel.
Par leur action inhibitrice de la C 14 Α-déméthylase, enzyme dépendante du CYP 450, les antifongiques azolés interfèrent avec le métabolisme hépatique de plusieurs médicaments et sont de ce fait impliqués dans de très nombreuses interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique, car ils augmentent les concentrations plasmatiques des médicaments associés.
• Ainsi tous les antifongiques azolés sont contre-indiqués avec le pimozide.
• Le miconazole est contre-indiqué avec les AVK et les sulfamides hypoglycémiants.
• L’itraconazole est notamment contre-indiqué avec les dérivés ergotés vasoconstricteurs, l’atorvastatine et la simvastatine, la mizolastine, le sertindole, le triazolam et le vardénafil (si le patient a plus de 75 ans).
La flucytosine
La flucytosine (Ancotil) est essentiellement active sur les levures (Candida et Cryptococcus). Elle est utilisée en association avec un autre antifongique dans le traitement de mycoses systémiques sévères. A noter que son association à l’amphotéricine B est synergique et permet de diminuer la dose de cette dernière.
La flucytosine peut induire des troubles digestifs (nausées, diarrhées) et des troubles hématologiques (leucopénie, thrombopénie, agranulocytose), le plus souvent transitoires et plus fréquents chez les patients insuffisants rénaux, chez lesquels une adaptation posologique est nécessaire (la flucytosine étant éliminée majoritairement par filtration glomérulaire).
La flucytosine est tératogène chez l’animal : son utilisation est déconseillée pendant la grossesse.
L’association de la flucytosine aux médicaments néphro ou hématotoxiques nécessite une surveillance étroite de l’hémogramme et un dosage plasmatique de la flucytosine.
La griséofulvine
La griséofulvine est un antibiotique fongistatique dérivé du métabolisme de Penicillium griseofulvum, dont le spectre d’activité est limité aux dematophytes. Se fixant sur les zones kératinisées, elle est indiquée dans les mycoses de la peau, du cuir chevelu et des ongles.
• La griséofulvine peut être responsable d’un effet antabuse déconseillant la consommation d’alcool, de manifestations neurologiques (céphalées, vertiges ou confusions) de troubles gastro-intestinaux et de neutropénies, peu fréquentes et réversibles.
• Elle peut aussi induire exceptionnellement des réactions allergiques cutanées et une photosensibilisation.
La griséofulvine est tératogène, son utilisation est de ce fait déconseillée pendant la grossesse.
• La griséofulvine est inductrice de CYP 450 et potentialise le métabolisme hépatique des médicaments qui lui sont associés, l’efficacité de ces derniers se trouvant alors diminuée.
• Son association aux contraceptifs hormonaux est donc déconseillée et celle aux AVK fait l’objet de précautions d’emploi (surveillance accrue de l’INR et augmentation éventuelle de la posologie des anticoagulants pendant le traitement antifongique et 8 jours après son arrêt).
Les polyènes
• Les deux principaux polyènes utilisés en thérapeutique sont l’amphotéricine B (Fungizone) et la nystatine (Mycostatine), d’origine bactérienne.
• Du fait de son mode d’action par fixation à l’ergostérol membranaire, l’amphotéricine B peut agir sur tous les micro-organismes dont la membrane est riche en ergostérol et possède donc un spectre d’activité étendu : Candida sp., Cryptococcus neoformans, Aspergillus, zygomycètes, Blastomyces, Histoplasma capsulatum, Coccidioides…
• Administrée par voie orale, l’amphotéricine B n’est pratiquement pas absorbée au niveau digestif, cette voie est donc réservée au traitement des mycoses buccales et/ou digestives.
• La nystatine possède un spectre d’activité similaire et est également faiblement absorbée per os.
De par leur très faible absorption, la nystatine et l’amphotéricine B sont très bien tolérées per os.
L’administration d’amphotéricine B peut-être envisagée si nécessaire, au cours de la grossesse. L’utilisation de la nystatine per os ne doit être envisagée que si nécessaire.
• Les allylamines empêchent la synthèse d’ergostérol (constituant essentiel de la membrane fongique) et provoquent une accumulation intracellulaire de squalène, responsable d’une action fongicide.
• Les azolés empêchent aussi la synthèse d’ergostérol et provoquent une accumulation de lanostérol toxique, qui lèse la membrane cytoplasmique.
• La flucytosine perturbe la synthèse d’ADN et d’ARN fongiques.
• La griséofulvine agit comme poison du fuseau mitotique fongique et perturbe la synthèse des acides nucléïques.
• Les polyènes altèrent la perméabilité membranaire fongique, ce qui provoque la mort des cellules.
CAS N° 1 – EFFETS INDÉSIRABLES
Une soirée qui tombe mal !
Caroline se plaignait depuis quelque temps d’intenses brûlures vulvo-vaginales, de pertes verdâtres odorantes et de dyspareunies. Alors qu’elle pensait souffrir d’une mycose, un prélèvement a mis en évidence une vaginite à Trichomonas vaginalis. Elle vient avec son compagnon, Pierre, chercher son traitement à base de Fasigyne 500 mg (tinidazole), 4 comprimés en une prise unique et Flagyl (métronidazole), 1 ovule le soir au coucher pendant 10 jours. Elle présente aussi une ordonnance de Flagyl 250 mg (métronidazole), 1 cp matin et soir pendant 10 jours, destinée à Pierre. Au moment où la pharmacienne tourne les talons pour aller chercher les médicaments, cette dernière entend Pierre demander à sa compagne de le retrouver chez le caviste du coin : il va « acheter apéritif et vin pour la soirée de demain soir ». Ces mots retiennent l’attention de la pharmacienne…
Qu’en pense la pharmacienne ?
Le fait que Caroline et Pierre aient visiblement prévu une soirée « arrosée » alerte la pharmacienne.
ANALYSE DU CAS
Trichomonas vaginalis est un protozoaire responsable d’infections sexuellement transmissibles fréquentes.
En cas de vaginites à Trichomonas, il est nécessaire que le partenaire soit également traité, qu’il présente ou non des signes cliniques, afin de diminuer le risque de récidive. C’est pourquoi la gynécologue a également rédigé une ordonnance pour Pierre.
Le traitement des trichomonases fait appel aux nitro-5-imidazolés.
Le métronidazole et le tinidazole étant les mieux évalués (traitement per os de 7 à 10 jours ou en prise unique, éventuellement associé chez la femme à un traitement par voie vaginale).
Or, les dérivés imidazolés peuvent être responsables d’effet antabuse (avec rougeur de la face, bouffées de chaleur, sueurs abondantes, nausées, vomissements, tachycardie). La consommation de boissons alcoolisées (ou même d’autres médicaments contenant de l’alcool) est donc déconseillée pendant le traitement.
ATTITUDE A ADOPTER
La pharmacienne met Caroline et Pierre en garde contre toute consommation d’alcool, non seulement pendant la durée de leur traitement antiparasitaire, mais aussi deux à trois jours après son arrêt, en leur explicitant les manifestations cliniques de l’effet antabuse.
Cependant, pour éviter que le jeune couple, qui sort très souvent, ne décide d’abandonner le traitement au profit de soirées « arrosées », la pharmacienne prend la précaution d’insister fortement sur l’importance d’une bonne observance.
En effet, sans traitement, le parasite persiste dans 75 % des cas, alors qu’il disparaît dans 90 % des cas lorsque le traitement est bien conduit.
Par ailleurs, il faut garder à l’esprit qu’une trichomonase urogénitale peut se compliquer d’une endométrite ou d’une salpingite avec risque d’infertilité tubaire chez la femme, et d’une épididymite ou d’une prostatite chez l’homme.
CAS N° 2 – EFFETS INDÉSIRABLES
Des vomissements rouges
Hier, Mme B. était venue avec une ordonnance pour son fils Axel, 9 ans, qui dormait mal depuis quelques jours et se plaignait de démangeaisons péri-anales nocturnes. Le généraliste avait diagnostiqué une oxyurose et prescrit à Axel du Povanyl (pyrvinium), en une prise de 3 cp le soir même, à renouveler 15 j après. Aujourd’hui, Mme B. revient inquiète à la pharmacie : Axel vient d’être pris de vomissements, qui sont rouges !
Faut-il s’inquiéter ?
Non, la prise très récente de pyrvinium oriente plutôt vers un effet iatrogène.
ANALYSE DU CAS
Interrogée, Mme B. confirme avoir donné trois comprimés de Povanyl, hier soir à Axel. Ce matin, il avait un peu mal au ventre. Nauséeux, il n’a pas beaucoup mangé au petit déjeuner. Mais il n’a pas de fièvre, ni de diarrhées et ses douleurs abdominales ne semblent pas trop l’incommoder : il faisait ses devoirs quand il a été pris de vomissements.
Le tableau clinique dressé par la mère est assez rassurant et le pharmacien pense plutôt à un effet indésirable du pyrvinium. En effet, cet anti-helminthique peut induire des troubles gastro-intestinaux à type de nausées, vomissements, douleurs abdominales, ainsi qu’une possible coloration rouge des vomissements et des selles, sans conséquence clinique.
ATTITUDE A ADOPTER
Le pharmacien rassure Mme B. : Axel n’a pas vomi de sang, mais son vomissement coloré est très certainement dû au pyrvinium. Il l’avertit que les selles de son fils pourront aussi être teintées, il ne faudra guère s’en inquiéter. En revanche, le pharmacien suggère à Mme B. d’informer le médecin de la mauvaise tolérance digestive d’Axel au pyrvinium pour envisager un éventuel remplacement par du flubendazole, qui ne provoque que très rarement des troubles digestifs, et qui ne colore pas les excreta.
CAS N° 3 – EFFETS INDÉSIRABLES
Un mauvais goût dans la bouche
Depuis une baignade dans une mare cet été, Muriel, 23 ans, souffre de diarrhées récidivantes et de douleurs abdominales. Un examen parasitologique des selles a mis en évidence une giardiase. Muriel est, depuis trois jours, traitée par Flagyl 500 mg (métronidazole) 2 cp/j pendant 5 jours. Aujourd’hui, elle vient acheter un bain de bouche car elle se plaint « d’un mauvais goût dans la bouche et d’une langue douloureuse ». Ses urines sont également plus foncées que d’habitude.
D’où viennent ces symptômes ?
Le métronidazole peut entraîner une glossite et colorer les urines.
ANALYSE DU CAS
• La giardiase est une protozoose intestinale cosmopolite, dont la prévalence est estimée à 4,6 % en France. La contamination se fait par voie oro-fécale.
• Le métronidazole (à raison de 750 mg à 1 g/j pendant 5 j) constitue le traitement de référence, guérissant 90 % des malades à l’issue d’une première cure, qui peut être réitérée. Mais ce nitro-5-imidazolé peut provoquer des effets indésirables digestifs et buccaux : nausées, vomissements, diarrhées, et sécheresse buccale avec sensation de goût métallique, voire stomatite et glossite.
• Par ailleurs, il est éliminé pour 40 à 70 % dans les urines, et ses métabolites hydrosolubles sont des pigments brun rougeâtre, qui peuvent colorer les urines.
ATTITUDE A ADOPTER
Muriel finira sa cure dans 2 jours, il faut donc l’encourager à poursuivre son traitement jusqu’au bout. Pour la soulager, des bains de bouche peuvent effectivement être utiles. Il faut aussi lui conseiller de boire beaucoup pour maintenir une hydratation buccale suffisante. Il convient également de la rassurer sur la couleur de ses urines, qui témoigne de la bonne élimination du médicament par son organisme.
CAS N° 4 – EFFETS INDÉSIRABLES
Une future maman très inquiète
Enceinte de 7 mois, Isabelle a appris le mois dernier sa séroconversion toxoplasmique. Un traitement par 3 cp de Rovamycine 3 M UI (spiramycine) en 3 prises/j avait alors été initié. Isabelle, qui a subi il y a quelques jours une amniocentèse, arrive aujourd’hui bouleversée à la pharmacie : sa gynécologue vient de lui annoncer que le parasite est présent dans le liquide amniotique et qu’elle renforce le traitement. Isabelle présente une ordonnance de Malocide (pyriméthamine), 1 cp/j, Adiazine (sulfadiazine), 6 cp/j en 3 prises et Lederfoline (folinate de calcium), 3 cp/semaine. Très inquiète, Isabelle demande des explications.
Que comporte la prescription ?
La prescription comporte deux antiprotozoaires et du folinate de calcium.
ANALYSE DU CAS
• La toxoplasmose est une zoonose due à un protozoaire : Toxoplasma gondii. Le chat en est l’hôte définitif. L’homme se contamine par ingestion de fruits ou légumes souillés, de viandes d’animaux de boucherie mal cuites ou encore par contact avec les chats. Cette infection, le plus souvent asymptomatique ou d’expression clinique modeste (hyperthermie modérée, adénopathie, asthénie), peut s’avérer redoutable chez la femme enceinte ou l’immunodéprimé.
• Chez la femme enceinte, le parasite peut traverser la barrière placentaire. Il y a alors un risque d’atteintes neurologiques ou viscérales fœtales, voire d’avortement spontané. En cas de séroconversion, on instaure un traitement par spiramycine, pour limiter les risques de transmission fœtale. Si la recherche de parasite dans le liquide amniotique est positive, on a alors recours à la pyriméthamine associée à un autre antiprotozoaire.
• La pyriméthamine est un antiparasitaire inhibant la dihydrofolate réductase.
Elle peut donc induire des carences en acide folinique chez l’homme et être responsable de troubles hématologiques. Ainsi une supplémentation hebdomadaire en acide folinique est nécessaire.
ATTITUDE A ADOPTER
La pharmacienne explique à Isabelle son nouveau traitement : la présence du parasite dans le liquide amniotique n’est pas systématiquement synonyme d’atteinte fœtale. Elle insiste sur l’importance du suivi régulier des NFS. En outre, elle déconseille à Isabelle l’exposition au soleil, et lui recommande de boire au moins 1,5 l d’eau/j, pour éviter la précipitation de la sulfadiazine dans les urines.
CAS N° 5 – EFFETS INDÉSIRABLES
Une prophylaxie prise à l’avance
Dans le cadre de son travail, M. D., 32 ans, s’envolera à la fin du mois pour la Colombie, d’où il gagnera la forêt équatoriale. Il vient aujourd’hui chercher sa prophylaxie antipaludique. En présentant l’ordonnance de Lariam au pharmacien, M. D. s’étonne du schéma thérapeutique : 1 cp 10 j avant le départ, et 1 autre 3 j avant, puis 1 cp par semaine pendant la totalité du séjour et pendant 3 semaines après le retour. En effet, M. D. a l’habitude de voyager pour son travail et a déjà pris des traitements préventifs contre le paludisme qu’il ne débutait à chaque fois que la veille ou le jour du départ.
Pourquoi cette posologie ?
En raison d’éventuels effets indésirables psychiques, un traitement par méfloquine doit être testé à l’avance, pour s’assurer de sa bonne tolérance.
ANALYSE DU CAS
M. D. se prépare à un voyage dans une zone où sont connues des souches de Plasmodium multirésistantes, c’est pourquoi son médecin a prescrit de la méfloquine. Or, cet antipaludéen est susceptible d’induire fréquemment des troubles digestifs, des céphalées, des insomnies et des vertiges ayant tendance à régresser lors de la poursuite du traitement. Il peut aussi provoquer plus rarement des troubles neurologiques, visuels, auditifs, et psychiatriques à type d’anxiété, agitation, confusion, hallucinations, troubles de l’humeur avec idées suicidaires. La survenue de ces effets indésirables impose l’arrêt immédiat du traitement et une prophylaxie alternative, par exemple par doxycycline qui est indiquée en cas d’intolérance ou de contre-indication à la méfloquine. C’est pourquoi un traitement par méfloquine doit être initié 10 j avant le départ, avec une seconde dose 3 j avant, afin d’apprécier la tolérance de 2 prises.
ATTITUDE A ADOPTER
Le pharmacien explique à M. D. qu’en raison de sa destination, son médecin lui a prescrit un autre traitement que ceux qu’il avait l’habitude de prendre. Ce médicament peut provoquer des troubles neuropsychiques importants. Il est donc nécessaire de le tester avant le départ, afin d’éviter son arrêt au cours du voyage.
CAS N° 6 – INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
« Puis-je emporter du Primpéran »
M. P. doit se rendre pour 10 j en Côte d’Ivoire. Après avoir consulté son médecin pour une prophylaxie antipaludique et une trousse à pharmacie d’urgence, il vient avec une ordonnance de Malarone 250/100 (1 ? cp le jour du départ, puis 1 cp pendant 17 j), ainsi que d’Imodium et d’Ercéfuryl 200, en cas de diarrhées. Remarquant l’absence d’antiémétique sur la prescription, M. P. se demande s’il peut emporter la boîte de Primpéran qui lui reste à la maison.
Primpéran est-il adapté à son cas ?
Non, en raison d’une probable interaction avec sa prophylaxie antipaludique.
ANALYSE DU CAS
Un antiémétique peut être nécessaire à M. P. durant son voyage, tant pour parer à une éventuelle turista, que pour corriger de possibles effets indésirables de la Malarone. Cette association d’atovaquone et de proguanil peut, en effet, très fréquemment induire des affections gastro-intestinales à type de douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhées.
Cependant, le métoclopramide peut diminuer de façon significative les concentrations plasmatiques d’atovaquone. Dans le RCP de Malarone, cette interaction est classée en précaution d’emploi. Ainsi, il est préférable d’utiliser un autre antiémétique.
ATTITUDE A ADOPTER
La pharmacienne explique à M. P. que Primpéran peut diminuer l’efficacité de l’antipaludéen. Or, il est indispensable qu’il reste pleinement efficace, d’autant que la destination de M. P. est une de celles où la charge de paludisme est la plus lourde (incidence élevée). La pharmacienne lui demande s’il ne dispose pas chez lui d’un autre antiémétique, comme la dompéridone, qui est sans interaction avec l’atovaquone. Dans le cas contraire, elle conseillera de la métopimazine (Vogalib) ou du dimenhydrinate (Nausicalm).
CAS N° 7 – INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Pourquoi n’ont-ils pas le même traitement ?
Pour leur dixième anniversaire de mariage, M. et Mme J. partent au Kenya. Mme J. présente aujourd’hui à Olivier, étudiant en 3e année, une ordonnance de Lariam (1 cp/semaine à débuter 10 j avant le départ et à poursuivre 3 semaines après le retour) qui lui est destinée et une ordonnance de Doxypalu 100 mg (1 cp le soir, à débuter la veille du départ et à poursuivre 4 semaines après le retour) pour son mari. Olivier s’étonne qu’ils n’aient pas le même traitement…
Pourquoi M. et Mme J. ont-ils un traitement différent ?
Car M. J. est un patient épileptique traité par Dépakine.
ANALYSE DU CAS
La méfloquine est efficace sur les souches de Plasmodium multirésistantes (d’incidence élevée au Kenya). Mais elle est contre-indiquée avec le valproate de sodium du fait d’un risque de survenue de convulsions, en raison d’une part, d’un effet proconvulsivant propre à la méfloquine et d’autre part d’une augmentation du métabolisme du valproate de sodium (et diminution de son efficacité) par la méfloquine. En cas de contre-indication à la méfloquine, la doxycycline constitue une alternative dans le traitement prophylactique dans les zones de multirésistance.
ATTITUDE A ADOPTER
La pharmacienne adjointe explique à Olivier la raison pour laquelle M. J. n’a pas le même traitement que sa femme et contrôle les médicaments qu’Olivier a sortis. Au comptoir, venant féliciter Mme J. pour ses noces d’étain, la pharmacienne insiste sur les risques de photosensibilisation sous doxycycline et sur la nécessité de respecter une administration le soir pour limiter cet effet indésirable. M. J. doit éviter l’exposition au soleil et sortir avec des vêtements couvrants, chapeau à large bord et crème écran.
ATTENTION
La survenue d’atteintes cutanées extensives et disséminées, avec prurit ou fièvre sous terbinafine, impose son arrêt immédiat et une consultation.
ATTENTION
En cas de signes cliniques d’hépatotoxicité, un traitement par fluconazole doit être immédiatement interrompu.
À RETENIR
La survenue de fièvre et/ou d’angine sous terbinafine doit faire suspecter une leucopénie et conduire à une consultation médicale.
À RETENIR
L’association d’itraconazole et de vardénafil est déconseillée chez l’homme de moins de 75 ans et contre-indiquée chez l’homme de plus de 75 ans, en raison d’un risque d’hypotension sévère.
ATTENTION
Les formes transmuqueuses buccales de miconazole sont contre-indiquées avec les AVK en raison d’une augmentation du risque hémorragique.
ATTENTION
La griséofulvine est un inducteur de CYP 450, qui inactive les contraceptifs estroprogestatifs.
ATTENTION
L’utilisation de préservatifs en latex est contre-indiquée pendant un traitement par la plupart des ovules (risque de rupture).
À RETENIR
Les nitro-imidazolés peuvent induire un effet antabuse, même lorsqu’ils sont administrés par voie vaginale.
Médicaments et effet antabuse
• L’effet antabuse est provoqué par l’ingestion concomittante d’alcool et de certains médicaments qui diminuent le métabolisme hépatique de l’éthanol par inhibition de l’aldéhyde déshydrogénase et qui provoquent ainsi une accumulation d’acétaldéhyde (ou éthanal), toxique pour l’organisme.
• L’effet antabuse se traduit cliniquement par une vasodilatation périphérique (flush facial, bouffées vasomotrices, céphalées), une hypersudation, des nausées et vomissements, une sensation de vertige ou de malaise, voire de lipothymie, une tachycardie avec modification de l’ECG et éventuellement une confusion mentale et ataxie.
• Hormis dans le cadre d’un sevrage alcoolique où cet effet est recherché pour dégoûter le patient de l’alcool et éviter les rechutes (traitement par disulfirame), il s’agit d’un effet indésirable commun à de nombreux médicaments dont :
– un anticancéreux, la procarbazine ;
– certains sulfamides hypoglycémiants, le glibenclamide et le glipizide ;
– bon nombre d’antifongiques ou antiparasitaires, la griséofulvine, le tinidazole, l’ornidazole, le secnidazole, le ténonitrozole et le métronidazole (même par voie vaginale).
À RETENIR
Le pyrvinium peut colorer les selles et les vomissements éventuels en rouge, sans conséquence.
À RETENIR
Le métronidazole peut être responsable de glossite avec goût métallique et d’une coloration brun-rouge des urines.
ATTENTION
L’hématotoxicité de la pyriméthamine impose une supplémentation en folinate de calcium et une surveillance rigoureuse de la NFS.
À RETENIR
La méfloquine peut induire des troubles neuropsychiques, imposant son arrêt. Sa tolérance doit donc être évaluée 10 jours avant le départ, donc sur 2 prises à une semaine d’intervalle.
À RETENIR
Le métoclo-pramide peut diminuer l’efficacité de l’atovaquone.
À RETENIR
La méfloquine abaisse le seuil de convulsion. Elle est contre-indiquée avec le valproate de sodium, dont elle augmente le métabolisme.
Les questions à se poser lors de la dispensation d’un antifongique ou d’un antiparasitaire
Terbinafine
• Ne pas délivrer en cas de grossesse ou d’allaitement.
• S’assurer de l’absence d’interactions : le patient prend-il de la propafénone, du flécaïnide, du métoprolol (médicaments métabolisés par le CYP 2D6), dont la posologie nécessiterait éventuellement d’être diminuée ?
• S’assurer que le patient n’utilise pas ses facultés gustatives à des fins professionnelles (risque de dysgueusies).
• Quand le traitement doit-il être impérativement interrompu ?
– En cas d’éruption disséminée fébrile (risque de pustulose exanthématique aiguë généralisée).
– En cas de fièvre ou angine (risque de neutropénie).
– En cas d’urines foncées, selles décolorées, ictère (risque d’atteintes hépatiques).
Antifongiques azolés
• Ne pas délivrer en cas de grossesse ou d’allaitement.
• S’assurer de l’absence d’interactions : Attention ! les antifongiques azolés (y compris les formes locales) sont de puissants inhibiteurs des CYP 450 et ont une forte affinité pour l’albumine plasmatique, ils sont de ce fait impliqués dans de très nombreuses interactions médicamenteuses (notamment avec les statines, les AVK, les sulfamides hypoglycémiants, les médicaments torsadogènes, le vardénafil et les dérivés ergotés…).
• Quand le traitement doit-il être interrompu ? En cas de signes cliniques d’hépatotoxicité.
Métronidazole
• Déconseiller la consommation d’alcool (risque d’effet antabuse, y compris avec les formes locales).
• Insister sur l’importance d’une hydratation buccale suffisante (dysgueusies, glossite et stomatite).
• Prévenir le patient d’une possible coloration rouge brunâtre des urines.
Traitements prophylactiques du paludisme
• Y a-t-il des contre-indications ?
– La doxycycline est contre-indiquée à partir du deuxième trimestre de grossesse et chez l’enfant de moins de 8 ans (risque de dyschromie dentaire).
– La méfloquine est contre-indiquée avec le valproate de sodium (risque de convulsions).
• Comment prévenir les principaux effets indésirables ?
– Prévoir des vêtements couvrants et une crème écran total sous doxycycline (risque de photosensibilisation).
– Recommander la prudence au volant sous chloroquine (risque de troubles visuels et d’étourdissements).
– S’assurer que la méfloquine est bien initiée 10 jours avant le départ pour évaluer sa bonne tolérance (troubles neuropsychiques imposant l’arrêt).
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