La polyarthrite rhumatoïde - Le Moniteur des Pharmacies n° 2855 du 20/11/2010 - Revues - Le Moniteur des pharmacies.fr
 
Le Moniteur des Pharmacies n° 2855 du 20/11/2010
 

Cahiers Formation du Moniteur

Ordonnance

Une prescription à la loupe

Des injections d’Enbrel en association au méthotrexate

RÉCEPTION DE L’ORDONNANCE

Pour qui ?

Madame Suzanne P., âgée de 65 ans, patiente de l’officine.

Par quel médecin ?

Le rhumatologue de l’hôpital où elle est suivie.

Les ordonnances sont-elles recevables ?

Enbrel est un médicament d’exception. La prescription initiale hospitalière valable un an est réservée à certains spécialistes dont les rhumatologues. L’ordonnance d’Enbrel est donc bien conforme.

QUEL EST LE CONdiv DE L’ORDONNANCE ?

Que savez-vous de la patiente ?

Madame P. est suivie pour une polyarthrite rhumatoïde depuis plusieurs années. En plus de son traitement de fond (Novatrex, Speciafoldine), elle a recours de temps en temps à des médicaments antalgiques (paracétamol codéiné…) qui l’aident à passer le cap des poussées douloureuses. Madame P. présente une intolérance aux anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Depuis quelques mois, la posologie du Novatrex a été augmentée.

Quel était le motif de la consultation ?

La poussée inflammatoire ne cédant pas, Mme P. a consulté son médecin.

Que lui a dit le médecin ?

Les examens radiologiques montrent une progression de la maladie. Le médecin a donc décidé de mettre en route un nouveau traitement par Enbrel. Il a précisé que ce médicament était plus puissant que le méthotrexate et qu’il devrait enrayer la poussée inflammatoire et limiter l’aggravation des lésions osseuses. Il a également insisté pour que madame P. porte bien son orthèse d’immobilisation du poignet, au moins chaque nuit.

Vérification de l’historique patient

On retrouve le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et une supplémentation en calcium et en vitamine D.

LA PRESCRIPTION EST-ELLE COHÉRENTE ?

Que comporte la prescription ?

→ Le méthotrexate (Novatrex) est un immunosuppresseur. Il constitue le traitement de référence de la polyarthrite rhumatoïde.

Pour limiter les effets secondaires du méthotrexate, une supplémentation en acide folique (Speciafoldine) est prescrite, généralement 48 heures après sa prise (l’acide folique antagonise les effets du méthotrexate s’il est donné immédiatement après l’administration du méthotrexate).

→ L’étanercept (Enbrel) est un anticorps anti-TNF-alpha. Il est indiqué seul ou, de préférence, en association au méthotrexate dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l’adulte en cas de réponse inadéquate à un traitement de fond classique.

→ Le corticoïde (prednisone, Cortancyl) est prescrit pour ses propriétés anti-inflammatoires et son action antalgique immédiate, en attendant l’effet du traitement de fond instauré. uLe paracétamol codéiné (Dafalgan Codéiné), à la demande, complète l’action antalgique.

Est-elle conforme aux référentiels ?

Oui. Sauf dans les formes sévères d’emblée de la maladie où ils peuvent être proposés en première intention, les anti-TNF-alpha ne sont envisagés que dans certains cas, en particulier en cas de réponse insuffisante au méthotrexate à la dose maximale tolérée pendant au moins 3 mois, et en cas de polyarthrite évoluant sur le plan radiologique, ce qui est le cas de madame P.

Y a-t-il des médicaments à marge thérapeutique étroite ?

Oui, le méthotrexate. Le risque de surdosage ou de sous-dosage est important.

Y a-t-il des contre– indications pour ce patient ?

Non, pas à la connaissance du pharmacien.

Les posologies sont-elles cohérentes ?

QU’EN PENSEZ-VOUS

La posologie habituelle du stylo Enbrel Myclic 50 mg est de :

1) 1 injection par semaine

2) 2 injections par semaine

3) 1 injection tous les 15 jours

La dose recommandée d’Enbrel est de 25 mg deux fois par semaine ou de 50 mg une fois par semaine. La présentation en stylo d’Enbrel, dosée à 50 mg, est donc adaptée à une injection par semaine (réponse 1), ce qui est plus confortable pour le patient.

→ Par ailleurs, les posologies des autres médicaments prescrits sont cohérentes : la posologie du méthotrexate reste inchangée lors de l’introduction d’un anti-TNF-alpha (elle pourra être diminuée par la suite).

→ Concernant la prescription de corticoïdes, le pharmacien s’étonne d’une prise matin et soir. La patiente explique que le médecin lui a proposé de fractionner la prise de Cortancyl pour une meilleure action sur les douleurs la nuit et sur l’enraidissement matinal. En cas de troubles du sommeil, elle doit prendre le médicament en prise unique le matin.

La prescription pose-t-elle un problème particulier ?

Non. Le handicap de la patiente lui permet de s’auto-injecter Enbrel.

Y a-t-il des interactions ?

Non.

Le traitement nécessite-t-il une surveillance particulière ?

→ Méthotrexate : surveillance mensuelle de la NFS et des plaquettes, de la fonction rénale et hépatique (bilirubine et transaminases).

→ Enbrel : hémogramme et dosage des transaminases à 1 mois, 3 mois, puis tous les 3 mois. La survenue d’une infection nécessite l’arrêt temporaire du traitement.

QUELS CONSEILS DE PRISE DONNER ?

Concernant Enbrel

Utilisation

→ Le médecin a remis à la patiente une trousse isotherme permettant de conserver quelques heures le médicament entre 2 et 8 °C et comportant une carte de surveillance du traitement, un collecteur pour l’élimination des stylos (ou seringues) usagés, une brochure d’explication et un DVD de formation à l’injection.

→ Il est utile également d’indiquer à Mme P. qu’elle peut s’inscrire au « Service J’agis » mis en place par le laboratoire commercialisant Enbrel et destiné aux patients sous anti-TNF-alpha en ambulatoire. L’inscription peut se faire au numéro Vert 0 800 941 943. Conseils et explications sur la pathologie et le traitement peuvent aussi être téléchargés (www.biotherapie.fr, onglet « Service J’agis »).

→ Voyant que Mme P. appréhende la première injection, vous lui proposez de visualiser le DVD à la pharmacie et d’appeler le médecin pour faire pratiquer les premières injections par une infirmière. En pratique : sortir le stylo du réfrigérateur 15 à 30 minutes avant l’injection, désinfecter le site d’injection (généralement le milieu de la face avant des cuisses) à l’aide du tampon alcoolisé fourni, positionner le stylo à 90° par rapport à la peau, appuyer sur le bouton (on entend un clic), maintenir le stylo appuyé contre la peau jusqu’à entendre un second clic.

Quand commencer le traitement ?

Le plus tôt possible, en veillant à la planification hebdomadaire globale du traitement. Pour éviter tout oubli, Mme P. souhaite réaliser les injections le jour de la prise du méthotrexate.

Que faire en cas d’oubli ?

Faire l’injection de la dose oubliée dès que l’oubli est constaté puis continuer les injections aux jours habituels. Si la prochaine injection devait avoir lieu le lendemain, ne pas faire l’injection et attendre le lendemain. Mentionner l’oubli au prescripteur.

Le patient pourra-t-il juger de l’efficacité du traitement ?

→ La réponse au traitement peut débuter une à deux semaines après la première injection mais peut aussi nécessiter plus de temps.

→ Le médecin évalue l’efficacité du traitement au bout de 12 semaines.

Quels sont les principaux effets indésirables ?

Les réactions au site d’injection et les infections (respiratoires, cutanées, urinaires…) sont très fréquentes (> 10 %). Des réactions allergiques et un prurit sont fréquents (> 1 %).

Quels sont ceux gérables à l’officine ?

Essentiellement les réactions au point d’injection.

QU’EN PENSEZ-VOUS ?

Pour éviter la douleur et la contusion au point d’injection, il est conseillé :

1) de prendre un bain chaud avant l’injection

2) d’appliquer une poche de glace avant l’injection

3) d’appliquer une poche de glace après l’injection

4) de masser la zone après l’injection

Pour limiter les effets indésirables au niveau du site d’injection, il est recommandé d’appliquer une poche de glace avant (réponse 2) pour désensibiliser la peau. Il est également recommandé d’espacer les points d’injection d’au moins 3 cm.

Quand contacter le médecin ?

Devant tout signe infectieux (fièvre, frissons, toux, infection dentaire…).

Concernant le reste du traitement

Plusieurs questions peuvent être posées pour vérifier la tolérance et l’observance du traitement déjà connu de Mme P.

Effets indésirables

« ? Ressentez-vous des troubles digestifs ? » : les troubles digestifs sont fréquents sous méthotrexate mais diminués par la prise d’acide folique.

Observance

« Vous savez bien sûr que Novatrex ne se prend qu’une seule fois par semaine ? » : certains patients sont encore hospitalisés en urgence après des prises quotidiennes de méthotrexate.

Modalités de prise

→ « Prenez-vous bien Speciafoldine à distance de Novatrex ? » : il y a un risque d’antagonisme.

CONSEILS COMPLÉMENTAIRES

→ Au cours des poussées inflammatoires de la maladie, il est conseillé de porter les orthèses d’immobilisation prescrites pour un soulagement plus rapide de la douleur.

Dans la journée, mettre autant que possible les articulations concernées au repos.

L’application de froid soulage généralement les articulations inflammatoires.

INTERVENTION PHARMACEUTIQUE

Quinze jours plus tard, madame P. se présente à la pharmacie. Elle a mal à la gorge et un peu de fièvre depuis 24 heures (38 °C). Elle se demande si elle doit faire son injection d’Enbrel prévue ce matin. Vous lui expliquez qu’il ne faut pas faire l’injection et proposez d’appeler son médecin généraliste.

– Bonjour Docteur, ici Monsieur R., pharmacien de Suzanne P., laquelle a débuté un traitement par Enbrel il y a 15 jours. Elle vient me voir ce matin car elle a 38° de fièvre. Elle devait faire son injection d’Enbrel ce matin mais je le lui ai déconseillé.

– Vous avez bien fait, quels sont les symptômes ?

– Elle se plaint d’un mal de gorge et d’une toux.

– Dites à Madame P. de passer me voir en fin de matinée et de ne pas faire l’injection pour le moment. Merci de m’avoir appelé.

La survenue d’une fièvre au cours d’un traitement par anti-TNF-alpha nécessite de consulter le médecin traitant ou le rhumatologue. L’injection de l’anti-TNF-alpha ne doit pas être réalisée avant d’avoir eu l’accord du médecin.

Pathologie

La polyarthrite rhumatoïde en 5 questions

La polyarthrite rhumatoïde est un rhumatisme inflammatoire chronique associant douleurs et gonflement articulaires, enraidissement matinal et parfois des manifestations extra-articulaires. L’évolution par poussées peut aboutir à une destruction articulaire en l’absence de traitement.

QUELS SONT LES SIGNES CLINIQUES ?

Au début de l’évolution, le diagnostic peut être délicat et le tableau peut être celui d’un rhumatisme inflammatoire indifférencié. Le diagnostic précoce est essentiel pour limiter voire arrêter l’évolution de la maladie.

Les premiers signes

→ Une arthrite se définit cliniquement par la triade associant gonflement articulaire (synovite ou épanchement), douleur « d’horaire » inflammatoire (nocturne ou en fin de nuit, non soulagée par le repos, disparaissant classiquement au cours de la journée) et raideur matinale. Le diagnostic de polyarthrite rhumatoïde (PR) débutante doit être évoqué devant une arthrite touchant au moins deux articulations.

→ La probabilité d’évolution vers une polyarthrite rhumatoïde est d’autant plus élevée que certains signes cliniques sont présents : entre autres, raideur matinale supérieure à 30 minutes, durée d’évolution des symptômes supérieure à 6 semaines, arthrite touchant au moins 3 articulations, atteinte symétrique.

→ Plus rarement, la PR débute par une monoarthrite (poignet, genou), et exceptionnellement par une atteinte extra-articulaire.

La phase d’état

→ Elle est définie par une maladie évoluant depuis plus d’un an ou moins d’un an dès lors qu’il y a échec d’un premier traitement de fond. Classiquement, au moins 3 articulations sont atteintes de façon symétrique : le plus souvent les mains, les poignets et les pieds.

Après quelques années d’évolution, des déformations surviennent.

→ Au niveau de la main, on peut observer une déviation des doigts « en coup de vent », un aspect en col-de-cygne de l’index ou du médius. Le pouce peut être déformé en Z.

→ L’atteinte des pieds est fréquente, notamment à l’avant, et gêne la marche et le chaussage. Les orteils, souvent subluxés, ont un aspect en marteau ou en griffe.

→ Le rachis cervical est touché dans les formes sévères, induisant des douleurs cervicales voire une luxation avec risque de compression médullaire.

→ Les ténosynovites (inflammation du tendon et de la gaine qui l’entoure) siègent au niveau de la main ou du pied. Elles exposent au risque de ruptures tendineuses.

→ Certaines manifestations extra-articulaires sont fréquentes : les nodules rhumatoïdes (nodosités sous-cutanées fermes et indolores siégeant au niveau des doigts, à la face postérieure de l’avant-bras et du coude), le syndrome de Gougerot-Sjögren (syndrome sec), induisant une xérophtalmie (sécheresse oculaire) et une xérostomie (sécheresse buccale), l’ostéoporose, les bronchiectasies (dilatation des bronches), le syndrome canalaire (compression du nerf médian ou du sciatique poplité externe). Peuvent survenir également des manifestations pulmonaires ou cardiaques, une amylose (infiltration du rein par une substance amyloïde), un syndrome de Raynaud (10 % des patients).

→ La fatigue, souvent mal prise en compte, est un problème majeur.

QUELS EXAMENS COMPLÉMENTAIRES ?

Devant des arthrites débutantes sans élément fort pour une autre étiologie, le bilan biologique suivant est classiquement prescrit :

→ recherche du facteur rhumatoïde IgM et d’anticorps antiprotéines /peptides citrullinés (anticorps anti-CCP) par technique ELISA ; la positivité d’au moins un des deux tests constitue un élément fort en faveur d’une PR mais la négativité des deux tests ne permet pas d’éliminer le diagnostic.

→ mesure de la vitesse de sédimentation ;

→ dosage de la protéine C réactive ;

→ examens à visée de diagnostic différentiel.

Des examens radiologiques sont recommandés en première intention : radiographies des mains-poignets, de toute articulation symptomatique. Des examens plus sensibles comme l’échographie ou l’IRM peuvent également être effectués.

QUELS SONT LES DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS ?

Le diagnostic différentiel a pour objectif d’écarter plusieurs pathologies en particulier les spondylarthropathies, les arthropathies infectieuses et les arthropathies microcristallines (examen du liquide synovial), les connectivites dont le lupus et le syndrome de Gougerot-Sjögren : recherche d’une leucopénie ou d’une lymphopénie (lupus ou syndrome de Gougerot-Sjögren), d’une thrombopénie (lupus), de l’hépatite C, qui peut donner cliniquement un tableau d’arthrite (dosage des ASAT et des ALAT), d’une néphropathie…

QUELS SONT LES ÉTIOLOGIES ET FACTEURS DE RISQUE ?

La PR est d’origine multifactorielle.

→ Facteurs génétiques : HLA-DRB1, notamment, est le composant génétique principal de prédisposition à la PR. Mais il est fréquemment retrouvé dans la population saine, ce qui ne permet pas de l’utiliser pour le diagnostic.

→ Sur le plan endocrinien, la prolactine a une action pro-inflammatoire. La prédominance féminine de la maladie suggère aussi l’intervention de facteurs hormonaux.

→ Parmi les facteurs environnementaux, certains antigènes infectieux (flore bactérienne digestive, flore ORL et bronchopulmonaire) pourraient jouer un rôle.

Le stress psychologique a également été évoqué.

COMMENT ÉVOLUE LA MALADIE ?

→ La PR débutante peut être plus ou moins sévère. L’appréciation de la sévérité repose sur l’existence ou la progression de lésions structurales en imagerie, sur la présence d’un handicap fonctionnel et sur celle de lésions systémiques. La présence précoce de lésions systémiques est de mauvais pronostic vital. Pour le pronostic fonctionnel, les rhumatologues utilisent des scores.

→ L’évolution varie d’un patient à l’autre. Classiquement, on observait des poussées avec aggravation progressive des déformations. Les progrès réalisés dans la prise en charge des patients les plus sévèrement atteints ont modifié le cours évolutif de la maladie : avec l’introduction très précoce d’un traitement de fond, le suivi rapproché de ces patients, les rémissions précoces et durables deviennent fréquentes, permettant parfois un allégement puis un arrêt du traitement sans reprise évolutive de la maladie.

Les rémissions peuvent également être spontanées ou favorisées par certains états tels que la grossesse.

→ La mortalité peut être de type cardiovasculaire, infectieuse, néoplasique (lymphome malin non hodgkinien) ou iatrogène (complication des traitements de fond, atteinte neurologique…).

Thérapeutique

Comment traiter la polyarthrite rhumatoïde ?

Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) est complexe et pluridisciplinaire. Au cours des poussées inflammatoires, les médicaments à visée symptomatique sont associés au traitement de fond. Parmi ces derniers, le méthotrexate constitue toujours le traitement de référence. Les anti-TNF-alpha sont réservés aux formes les plus actives de la maladie.

STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

→ L’objectif est d’obtenir un état le plus proche possible de la rémission complète.

→ Le traitement de fond est instauré le plus précocement possible, dès le diagnostic posé, car il est susceptible de modifier l’évolution clinique et radiologique de la maladie.

Traitement symptomatique

Le traitement symptomatique est nécessaire pour soulager le patient au cours des poussées inflammatoires et durant les premières semaines de l’instauration du traitement de fond, en attendant sa pleine efficacité.

→ Les AINS sont employés en première intention. En cas d’échec ou de contre-indication, une corticothérapie est indiquée à posologie minimale efficace et pour la durée la plus courte possible (par exemple de 3 à 8 semaines, en association au méthotrexate, en attendant son efficacité). En cas d’inflammation locale persistante, des injections de corticoïdes retard peuvent être nécessaires.

→ Des antalgiques (paracétamol, opiacés) peuvent également être utilisés.

PR active sans signes de gravité

Traitement de référence

Le méthotrexate par voie orale (10 mg par semaine, sans excéder 25 mg par semaine) constitue le traitement de référence de première intention en association à l’acide folique.

Traitement de seconde intention

→ En cas d’intolérance, de contre-indication ou de réponse insuffisante au méthotrexate par voie orale, il est possible de recourir au méthotrexate injectable (IM ou sous-cutané) ou de proposer un autre traitement de fond en alternative, en particulier le léflunomide ou la sulfasalazine.

→ En cas de réponse insuffisante au méthotrexate à dose maximale tolérée pendant au moins 3 mois, le léflunomide ou la sulfasalazine sont recommandés. Si le méthotrexate n’a pas été utilisé en première intention, il est recommandé de l’envisager.

→ En cas d’échec de cette substitution (évaluée au bout de 12 semaines environ) ou de contre-indication, on peut avoir recours aux sels d’or, à la ciclosporine ou à l’azathioprine, ou encore à des associations de plusieurs traitements de fond (méthotrexate + sulfasalazine ou ciclosporine, méthotrexate + sulfasalazine + hydroxychloroquine, méthotrexate + léflunomide, méthotrexate + sels d’or). Un anti-TNF-alpha peut également être envisagé, de préférence en association au méthotrexate.

→ Une corticodépendance (impossibilité de réduire la dose sans réactiver la maladie) doit également faire envisager une modification du traitement de fond.

PR active sévère d’emblée

Traitement de première intention

Le traitement de première intention est plus intensif. Il peut comporter :

→ un anti-TNF-alpha (étanercept, adalimumab, certolizumab pégol ou infliximab, ce dernier à l’hôpital), de préférence en association au méthotrexate ? ou à un autre traitement de fond.

→ une association de traitement de fond, type méthotrexate + sulfasalazine + hydroxychloroquine (en complément d’une corticothérapie), généralement en cas de contre-indication à un anti-TNF-alpha.

Intolérance ou inefficacité d’un anti-TNF-alpha

→ Les données actuelles ne permettent pas de comparer les anti-TNF-alpha entre eux.

→ En cas de non-réponse au bout de 12 semaines de traitement par anti-TNF-alpha (en association à un traitement de fond à posologie optimale tolérée) ou en cas de progression des lésions à la radiographie, il est recommandé d’utiliser un autre anti-TNF-alpha ou d’avoir recours à une autre biothérapie (anakinra ou abatacept, rituximab à l’hôpital).

Traitements complémentaires

La polyarthrite rhumatoïde accroît le risque cardiovasculaire (d’où traitement de l’HTA, des troubles métaboliques et proposition de sevrage tabagique) et le risque ostéoporotique (traitement spécifique si besoin).

LES TRAITEMENTS

Traitements symptomatiques

Le traitement symptomatique est indiqué dans les poussées évolutives ou dans l’attente de la pleine efficacité du traitement de fond. Il ne modifie pas l’évolution de la polyarthrite rhumatoïde et n’empêche pas la destruction articulaire.

AINS

Un AINS est proposé en première intention pour diminuer la douleur et la tuméfaction articulaire. Tous exposent aux mêmes types d’effets indésirables : digestifs (dyspepsie, gastralgie, ulcères gastroduodénaux, hémorragie, perforation), cutanéomuqueux et rénaux (rétention hydrosodée). Ils nécessitent une coprescription d’IPP chez les patients de plus de 65 ans.

Corticoïdes

→ La corticothérapie orale à posologie minimale efficace (≤ 0,2 mg /kg/j lors des poussées sans dépasser habituellement 10 mg par jour de prednisone ou équivalent) constitue une alternative en cas d’intolérance, de contre-indication (ulcère gastroduodénal évolutif, grossesse…) ou d’échec aux AINS. Son efficacité est supérieure à celle d’un traitement par AINS. La durée de la corticothérapie doit être la plus courte possible. Si le traitement se prolonge plus de 3 mois (la posologie doit alors être réduite : 0,10 à 0,15 mg/kg/j), il est nécessaire de prévoir une prévention de l’ostéoporose et les mesures hygiénodiététiques classiques sont instaurées (régime peu salé, surveillance de la glycémie, examen ophtalmologique…).

→ Le recours à la voie IV est possible à l’hôpital (poussée aiguë sévère ou manifestations cliniques viscérales).

→ La corticothérapie intra-articulaire est indiquée en cas d’inflammation locale persistante. Elle a une action puissante mais transitoire. L’injection ne doit pas être répétée à moins de 3 mois d’intervalle pour une même articulation et expose à un risque d’arthrite septique.

Traitements de fond

Méthotrexate

→ Indiqué en première intention (sauf dans les formes d’emblée sévères et actives), l’efficacité du méthotrexate (Novatrex) reste souvent prolongée pendant plusieurs années et il bénéficie d’un index thérapeutique favorable dans cette indication.

→ La posologie initiale conseillée de 10 mg une fois par semaine est augmentée, si besoin, par paliers de 4 à 8 semaines sans excéder 25 mg par semaine.

→ Une réponse insuffisante à la voie orale justifie le recours à la voie sous-cutanée ou intramusculaire.

→ Une contraception efficace doit être instaurée pendant le traitement chez la femme (poursuivie 3 mois après l’arrêt du traitement) et chez l’homme (poursuivie 5 mois après l’arrêt).

→ L’association aux pénicillines et aux sulfamides est déconseillée : diminution de l’excrétion rénale du méthotrexate avec risque de surdosage.

Effets indésirables ?: troubles digestifs (nausées, diarrhées), hépatique, complications infectieuses, pulmonaires (pneumopathie interstitielle d’origine immunoallergique) ou hématologiques (pancytopénie) parfois sévères. L’association à l’acide folique ou à l’acide folinique (métabolite actif de l’acide folique), généralement 48 heures après la prise du méthotrexate, limite les effets indésirables. La posologie des folates peut varier de 5 à 30 mg par semaine en fonction de celle du méthotrexate.

Le traitement nécessite une surveillance biologique mensuelle (NFS, plaquettes, créatininémie, bilan hépatique). Il ne doit pas être associé à d’autres traitements hépatotoxiques.

Léflunomide

D’une efficacité équivalente à celle du méthotrexate, le léflunomide (Arava) est utilisé par voie orale en cas d’échec ou de contre-indication au méthotrexate. La demi-vie prolongée du métabolite actif du léflunomide (1 à 4 semaines) justifie un wash-out avant de substituer ce médicament par un autre traitement de fond (administration de 8 g de colestyramine 3 fois par jour ou de 50 g de charbon activé en poudre 4 fois par jour pendant 11 jours).

Effets indésirables : stomatite ulcéreuse (arrêt du traitement), hypertension artérielle, troubles digestifs (crampes, diarrhées), toxicité hépatique, hématologique (pancytopénie), neurologique (neuropathies périphériques) et cutanée (alopécie). Une surveillance particulière s’impose durant le traitement : biologique (hémogramme, transaminases) et clinique (pression artérielle). Une contraception efficace est nécessaire chez l’homme et chez la femme.

Sulfasalazine

La sulfasalazine (Salazopyrine) a également démontré son efficacité dans la polyarthrite rhumatoïde.

Effets indésirables : les troubles digestifs sont fréquents mais le plus souvent transitoires (nausées, vomissements, douleurs abdominales). La survenue de réactions cutanées impose l’arrêt du traitement. Un contrôle régulier de l’hémogramme (risque de myélodépression) est nécessaire ainsi que de la fonction rénale et hépatique.

Biothérapies

→ Anti-TNF-alpha : l’adalimumab (Humira), le certolizumab pégol (Cimzia) et l’étanercept (Enbrel) sont les trois anti-TNF-alpha indiqués dans la polyarthrite rhumatoïde et commercialisés à l’officine.

L’infliximab (Remicade) à l’hôpital s’administre par perfusion intraveineuse et doit être systématiquement associé au méthotrexate.

Effets indésirables : outre les réactions au site d’injection, fréquentes, les anti-TNF-alpha augmentent la fréquence et/ou la sévérité de certaines infections (tuberculose, mycoses systémiques, infections opportunistes, réactivation d’hépatite B, aggravation d’hépatite ? C). Toute suspicion d’infection bactérienne (ORL, pulmonaire, urinaire, cutanée…) nécessite l’arrêt temporaire du traitement. Par ailleurs, les anti-TNF-alpha font l’objet d’un plan de gestion des risques notamment infectieux et carcinogènes (lymphomes, mélanomes).

A l’exception des cancers cutanés et peut-être des lymphomes, les craintes sur le potentiel oncogène des anti-TNF-alpha semblent réduites.

Une contraception efficace est nécessaire durant le traitement. Elle doit être poursuivie 5 à 6 mois après l’arrêt du traitement.

Les anti-TNF-alpha de la PR sont des médicaments d’exception nécessitant une prescription initiale hospitalière valable un an. La prescription initiale et les renouvellements sont réservés à certains spécialistes dont les rhumatologues.

→ L’anakinra (Kineret) possède une action moins puissante que les anti-TNF-alpha. Il est prescrit en association au méthotrexate lorsque la réponse à ce médicament n’est pas satisfaisante (après 3 mois à dose maximale tolérée) et que le patient présente une contre-indication aux anti-TNF-alpha.

Effets indésirables : l’injection d’anakinra induit fréquemment des réactions locales. La survenue d’une neutropénie accompagnée d’infections est fréquente. L’association anakinra/anti-TNF-alpha n’est pas recommandée ? car il existe un risque accru d’infections graves et de neutropénies.

→ Autres molécules à l’hôpital : l’abatacept (Orencia), qui a pour cible les lymphocytes T, le rituximab (MabThéra) – ciblant les lymphocytes B – et le tocilizumab (Roactemra) – ciblant le récepteur de l’IL6 – sont indiqués en association au méthotrexate en cas de réponse insuffisante ou d’intolérance à d’autres traitements de fond incluant au moins un anti-TNF-alpha.

Autres traitements

→ Antipaludéens de synthèse : l’hydroxychloroquine (Plaquenil) est active sur la PR débutante mais cette molécule ne prévient pas les destructions articulaires (200 à 400 mg/jour en entretien). Elle potentialise l’action du méthotrexate et de la sulfasalazine. La chloroquine (Nivaquine), moins bien tolérée (neuromyopathies fréquentes), est rarement utilisée dans la polyarthrite rhumatoïde.

Effets indésirables : toxicité neurologique (vertiges, acouphènes), hématologique, cutanée, digestive et risque de rétinopathie imposant la recherche d’une anomalie ophtalmologique avant l’instauration du traitement. Tout trouble ophtalmologique impose l’arrêt du traitement.

→ L’aurothiopropanolsulfonate de sodium (Allochrysine) est l’unique sel d’or commercialisé. Administré en intramusculaire (de façon hebdomadaire en début de traitement puis mensuelle à raison de 50 à 100 mg par mois), son efficacité ne s’observe qu’au terme de 2 à 3 mois de traitement. Son emploi est limité par sa toxicité rénale, hématologique, hépatique et cutanée.

→ La ciclosporine (Néoral, Sandimmun) est un immunosuppresseur indiqué en seconde ou troisième intention dans la PR. La posologie habituellement utilisée varie entre 3 et 5 mg/kg/jour. Son administration impose une étroite surveillance de la tension artérielle et de la fonction rénale. Les interactions médicamenteuses sont nombreuses. La ciclosporine nécessite une prescription initiale hospitalière valable 6 mois.

→ L’azathioprine (Imurel) est éga­lement utilisée en 2e ou 3e intention (1 à 3 mg/kg/j sans dépasser 150 mg/j). Une contraception efficace doit être instaurée durant le traitement. Une surveillance hématologique étroite est nécessaire.

Traitements non pharmacologiques

→ Par ailleurs, le traitement de la PR fait appel à la chirurgie, à l’ergothérapie, à la balnéothérapie, à la kinésithérapie… Un suivi psychologique et social peut être nécessaire.

→ Les synoviorthèses consistent en l’injection intra-articulaire d’un isotope sous contrôle scopique afin de détruire le pannus synovial. Les synoviorthèses sont proposées après échec d’au moins une infiltration de corticoïde.

PERSPECTIVES THERAPEUTIQUES

→ La prednisone sous une présentation à libération modifiée (Lodotra) vise à réduire la raideur matinale des articulations. Quand elle est administrée à 22 heures, les taux sériques maximaux sont atteints six heures après l’ingestion, au moment où les taux de cytokines pro-inflammatoires sont les plus élevés.

→ Le golimumab (Simponi), un anti-TNF-alpha indiqué en association au méthotrexate, s’administre chaque mois par voie SC. Il a obtenu une AMM européenne en octobre 2009.

→ D’autres molécules font l’objet d’investigations cliniques avancées : le baminercept, inhibiteur de la voie des lymphotoxines, le fostamatinib, un inhibiteur des tyrosines-kinases, et l’ALD518, un anticorps monoclonal inhibiteur de l’interleukine 6.

Accompagner le patient

LA POLYARTHRITE RHUMATOÏDE VUE PAR LES PATIENTS

Impact psychologique

→ Les patients doivent apprendre à vivre avec l’idée qu’une poussée inflammatoire peut réapparaître. L’incompréhension de l’entourage, l’isolement peuvent entraîner des troubles dépressifs. Des aides ponctuelles (psychiatre, psychologue) peuvent être nécessaires pour passer un cap difficile.

→ La polyarthrite est une maladie qui se voit : déformation des articulations, gêne lors de la réalisation de certains mouvements. Il faut apprendre à gérer le regard des autres.

Impact sur la vie quotidienne

→ Une perte de mobilité et souvent d’autonomie apparaît au fur et à mesure des années.

→ La fatigue est omniprésente.

→ Le lever du lit, la toilette, l’habillage, la préparation du petit déjeuner deviennent difficiles à réaliser. Les gestes nécessitant une forte préhension (tenir un manche de casserole, une rampe d’escaliers…) sont parfois à l’origine d’accidents domestiques. Le recours aux aides techniques (couverts adaptés, barres de douche…), onéreux, peut être nécessaire. Il est possible également de faire appel à une aide à domicile pour les taches ménagères (renseignements auprès de la CAF, de la mairie ou des associations de patients).

Impact professionnel

Le plus souvent, les personnes atteintes de la maladie peuvent poursuivre leur activité professionnelle. Il n’est pas obligatoire de prévenir l’employeur. En revanche, informer le médecin du travail permet si besoin un réaménagement du poste ou un reclassement au sein de l’entreprise. Les douleurs rhumatismales étant généralement maximales le matin, il est relativement facile de trouver un arrangement pour commencer son travail en fin de matinée ou en début d’après-midi.

Impact sur la prise des médicaments

La manipulation des médicaments avec des articulations déformées peut poser des problèmes : ouverture d’un tube de pommade, d’un sachet, prise de petits comprimés, sécabilité… L’utilisation d’un « semainier » préparé à l’avance par un tiers (aide-soignante, famille) peut s’avérer nécessaire. La forme injectable évite également des manipulations si l’injection est réalisée par un tiers.

À DIRE AUX PATIENTS

A propos de la maladie

→ L’administration très précoce de certains traitements peut prévenir et/ou limiter la destruction articulaire, donc la survenue d’un handicap.

→ Les traitements par biothérapies ont bouleversé la prise en charge de la maladie : ne pas garder en tête l’image de déformations très sévères des mains telles qu’on les voyait autrefois.

→ Classiquement, le chaud (douche chaude…) soulage les raideurs au réveil, entre les poussées inflammatoires. En revanche, sur une articulation inflammatoire, les patients sont soulagés par l’application de froid.

→ En dehors des poussées, une activité physique régulière (marche, vélo, natation) prévient la fonte musculaire et permet de conserver souplesse, équilibre et agilité. La pratiquer à son rythme en évitant de trop solliciter les articulations, en particulier les mains.

→ Au cours d’une poussée, mettre au repos les articulations atteintes. Porter les orthèses prescrites (poignet, doigts ou main entière), au moins la nuit, car elles réduisent la douleur par immobilisation de la main et du poignet.

A propos des traitements

→ AINS : en cas de prise le soir au coucher (meilleure efficacité sur les douleurs nocturnes et l’enraidissement matinal), avaler le médicament avec une petite collation (yaourt ou fruit) et un grand verre d’eau ou de lait (pour éviter le risque d’ulcération œsophagienne). Eviter les AINS en automédication.

→ Une contraception est nécessaire sous méthotrexate et léflunomide (homme ou femme) ainsi que sous anti-TNF-alpha.

→ Anti-TNF-alpha et méthotrexate : vigilance par rapport au risque infectieux (dentaire, ORL, cutané…). Désinfecter soigneusement toute plaie. En cas de fièvre, ne pas faire l’injection d’anti-TNF-alpha et alerter le médecin.

→ Anti-TNF-alpha : la vaccination annuelle contre la grippe est recommandée. La vaccination antipneumococcique est recommandée chez les patients à risque. Les vaccins inactivés peuvent être administrés. Les vaccins vivants sont contre-indiqués (BCG, ROR, fièvre jaune…).

Injection sous-cutanée : sortir le médicament du réfrigérateur 15 à 30 minutes avant l’injection. Désinfecter avec le tampon d’alcool fourni, injecter au niveau de la cuisse ou de l’abdomen le plus souvent. Ne pas masser ni frotter la zone après l’injection. Changer de site d’injection à chaque fois.

PRÉVENTION

→ Apprendre à effectuer d’une autre façon certains gestes de la vie quotidienne pour éviter le surmenage articulaire,? notamment au niveau des mains : porter les charges à deux mains et non pas d’un seul poignet (par exemple, tenir la casserole par la poignée et le fond), éviter de dévisser avec force un bouchon, utiliser des ciseaux ergonomiques (utilisant tous les doigts, pas seulement le pouce et l’index…).

→ La kinésithérapie (recommandée à tous les stades de la maladie) lutte contre l’enraidissement et aide à prévenir les déformations articulaires.

→ Aucun régime alimentaire particulier n’est préconisé (se méfier des régimes excluant certains aliments comme les laitages…). L’enrichissement de l’alimentation en poissons gras ou en huiles végétales riches en oméga-3 (colza…) est parfois conseillé (rôle anti-inflammatoire) mais sans preuve d’efficacité.

Délivreriez-vous ces ordonnances ?

Ordonnance 1 : NON. L’association amoxicilline méthotrexate est déconseillée. Les pénicillines peuvent entraîner une diminution de l’excrétion rénale du méthotrexate, d’où un risque de surdosage (effets indésirables hématologique, hépatique et rénal). Il convient d’avertir le prescripteur. D’autres antibiotiques peuvent vraisemblablement convenir du type Birodogyl (spiramycine et métronidazole).

Ordonnance 2 : OUI, sous réserve que le patient vous présente la PIH datant de moins d’un an. En effet, Humira est bien un médicament d’exception et sa prescription est bien réservée à certains spécialistes dont les rhumatologues, mais ce médicament nécessite une PIH. Le renouvellement est possible ensuite par tout médecin rhumatologue sur présentation de la PIH.

Mémo délivrance

Sous antalgiques

Le patient est-il sensibilisé au moment de prise ?

En cas de douleurs nocturnes et/ou d’enraidissement matinal très prolongé, une prise au coucher de l’AINS peut être indiquée (plus exceptionnellement une prise du corticoïde au repas du soir). Prévoir une administration avec un grand verre d’eau et une collation (yaourt, pomme…).

Et à l’importance du respect des posologies ?

Ne pas augmenter la posologie de l’AINS sans avis du médecin. Pas d’AINS en automédication en cas de prise d’un AINS sur prescription. Sous corticoïdes, bien respecter la décroissance des doses.

Sous méthotrexate

Le patient maîtrise-t-il les modalités d’administration du méthotrexate ?

L’administration de méthotrexate est hebdomadaire. L’acide folique limite les effets indésirables du méthotrexate : la prise s’effectue généralement 48 heures après celle du méthotrexate oral (pour éviter tout antagonisme).

Si c’est un homme, sait-il qu’une contraception est nécessaire chez sa partenaire ?

Contraception efficace impérative pendant le traitement chez la femme (jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement) et chez l’homme (poursuivie 5 mois après l’arrêt).

Sous anti-TNF-alpha

Le patient fait-il ses injections lui-même ?

Vérifier que les modalités d’injection sous-cutanée et le rythme des administrations sont connus : tous les 15 jours pour Humira et Cimzia, 2 fois par semaine (25 mg) ou 1 fois par semaine (50 mg) pour Enbrel.

Est-il sensibilisé au risque infectieux ?

En cas de signes infectieux (fièvre, frisson, toux, problème dentaire, urinaire ou cutané…), ne pas faire l’injection et contacter le prescripteur.

La vaccination annuelle contre la grippe est recommandée. Les vaccins vivants sont contre-indiqués (ROR, fièvre jaune, varicelle….).

Autres traitements

Sous léflunomide, une surveillance particulière s’impose durant le traitement (hépatique et hématologique). Une contraception efficace est nécessaire (chez l’homme et chez la femme).

Sous sulfasalazine, les troubles digestifs sont fréquents mais généralement transitoires.

Conditions de délivrance

Léflunomide (Arava) : prescription réservée aux spécialistes en rhumatologie et en médecine interne.

Ciclosporine : PIH valable 6 mois.

Anti-TNF-alpha : médicaments d’exception. PIH annuelle émanant d’un spécialiste (ici rhumatologue). Renouvellement réservé à ces mêmes spécialistes.

Le Cas

Madame P., atteinte de polyarthrite rhumatoïde, vient régulièrement chercher un traitement de fond par méthotrexate (Novatrex). Depuis quelque temps, suite à de nouvelles poussées inflammatoires de la maladie, la posologie du méthotrexate a été augmentée. Madame P. se présente aujourd’hui à l’officine avec une nouvelle prescription de son rhumatologue.

Plan de prise conseillé

→ Enbrel : conserver au réfrigérateur. Sortir le stylo 15 à 30 minutes avant l’injection. Faire l’injection selon les indications données.

→ Novatrex : prendre les comprimés en 1 prise.

→ Speciafoldine : prendre les 3 comprimés en une prise 48 heures après le méthotrexate.

→ Dafalgan Codéiné : les prises doivent être espacées au minimum de 4 heures.

→ Cortancyl : prendre les comprimés au cours du repas, matin et soir. En cas de troubles du sommeil, prendre la dose journalière en une seule prise le matin.

LES CHIFFRES

→ La polyarthrite rhumatoïde est le plus fréquent des rhumatismes inflammatoires chroniques.

→ En France,

– prévalence : entre 0,4 et 0,8 % (300 000 à 500 000) ;

– incidence annuelle estimée à 8 nouveaux cas pour 100 000 habitants.

→ Peut survenir à tout âge mais prédominance entre 40 et 60 ans. Quatre fois plus fréquente chez la femme.

→ La maladie est invalidante dans 20 à 25 % des cas.

Physiopathologie

→ Sous l’influence de divers facteurs, une réaction immunitaire se produit au niveau de l’articulation. Il y a infiltration de la membrane synoviale par des macrophages, des lymphocytes B et des lymphocytes T CD4. La synoviale épaissie (pannus rhumatoïde) produit des médiateurs de l’inflammation (interleukines, TNF-alpha) ainsi que des facteurs angiogènes, EGF (epidermal growth factor), VEGF (vascular endothelial growth factor), à l’origine de la prolifération de néovaisseaux. Des médiateurs non spécifiques interviennent également : prostaglandines, monoxyde d’azote, Complément, protéases. Ces réactions immunitaires se produisent sans que l’on connaisse le ou les antigènes à l’origine de la maladie rhumatoïde.

Les lymphocytes B périphériques et synoviaux synthétisent des autoanticorps (facteurs rhumatoïdes, anticorps antipeptides citriques citrullinés) utilisés pour le diagnostic de la maladie.

→ Conséquence : on distingue la phase de déclenchement de la maladie, la phase d’inflammation synoviale proprement dite, puis la phase de destruction ostéoarticulaire. Le cartilage est lui aussi dégradé (chondrolyse). Dans les formes sévères, les structures périarticulaires (capsule, ligaments) peuvent être endommagées.

SPONDYLARTHROPATHIES

Ensemble regroupant plusieurs entités dont la spondylarthrite ankylosante.

ARTHROPATHIE MICROCRISTALLINE

Rhumatisme caractérisé par le dépôt tissulaire de microcristaux.

Ce qui a changé

→ Nouveau

– La prescription d’emblée, dans les formes sévères de la maladie, des anti-TNF-alpha, lesquelles sont actuellement les traitements les plus efficaces sur la résorption osseuse et cartilagineuse.

– La commercialisation à l’officine d’un nouvel anti-TNF-alpha : le certolizumab pégol (Cimzia), qui s’ajoute à l’adalimumab (Humira) et à l’étanercept (Enbrel).

– La commercialisation de traitements ayant des cibles originales ?(à l’hôpital): IL6, lymphocytes B et T.

→ Disparu

La prescription de certaines spécialités : pénicillamine (Trolovol), tiopronine (Acadione), cyclophosphamide (Endoxan). D’autres (azathioprine, ciclosporine, sels d’or) tendent à être prescrits en 2e ou 3e ligne en cas d’échec du traitement de fond classique ou de contre-indication à un anti-TNF-alpha.

Vigilance

La mise en place d’un traitement de fond nécessite de tenir compte de certaines contre-indications. En particulier :

→ Sous méthotrexate : atteinte rénale et/ou hépatique sévères, insuffisance respiratoire chronique, anomalies de l’hémogramme, infections évolutives, grossesse, conception (chez l’homme).

→ Sous léflunomide : immunosuppression (infection par le VIH…), anomalies de l’hémogramme, insuffisance rénale ou hépatique, infections graves, grossesse (contraception efficace jusqu’à 2 ? ans après arrêt du traitement, sauf si procédure de wash-out).

→ Sous sulfasalazine : hypersensibilité aux sulfamides ou aux salicylés.

→ Sous anti-TNF-alpha : tuberculose évolutive ou autres infections sévères (septicémie, infections opportunistes…). Pour adalimumab et certolizumab pégol : insuffisance cardiaque modérée à sévère.

→ Sous anakinra : insuffisance rénale sévère, anomalies de l’hémogramme.

Point de vue

« Il faut aller très vite au départ »

Les anti-TNF-alpha sont-ils prescrits de plus en plus tôt dans la PR ?

Oui, les recommandations vont dans ce sens, mais, d’emblée, en association au méthotrexate, uniquement pour des formes particulièrement actives ; sinon, après échec du traitement de fond conventionnel (en général méthotrexate). Actuellement, dans les formes très récentes de polyarthrite (c’est-à-dire lorsque la pathologie est diagnostiquée à un stade précoce), environ un tiers des patients sont en rémission sous méthotrexate. Il faut donc aller très vite au départ : depuis l’orientation vers un rhumatologue, qui posera le diagnostic, jusqu’à la mise en route du traitement de fond par méthotrexate, idéalement dans les 3 premiers mois.

Quelle est la durée maximale d’un traitement par anti-TNF-alpha ?

En France, certains patients sont sous anti-TNF-alpha depuis plus de 10 ans (en dehors des essais thérapeutiques). Il s’agit de formes anciennes de PR qui avaient déjà une longue évolution au moment de la mise en route du traitement par anti-TNF-alpha. Chez ces patients, on parvient ainsi à freiner la maladie mais généralement pas à l’éteindre complètement. Chez les patients traités par anti-TNF-alpha à un stade précoce de leur maladie, on obtient très souvent une rémission. Et au bout de 6 mois à un an de stabilisation, on peut envisager d’alléger puis de suspendre le traitement. Il n’y a pas encore de consensus sur la manière de stopper les traitements : les recommandations de la Haute Autorité de santé mentionnent seulement de supprimer en premier lieu le traitement symptomatique (AINS ou corticoïdes). Puis, selon le cas, on commence par diminuer ou supprimer soit le méthotrexate, soit l’anti-TNF-alpha. En cas de récidive, le même traitement (ou parfois une autre biothérapie) pourra à nouveau être instauré.

PR PASCAL CLAUDEPIERRE rhumatologue à l’hôpital Henri-Mondor, Créteil

Témoignage

ODETTE, 68 ANS, ATTEINTE DE POLYARTHRITE RHUMATOÏDE

La découverte de ma maladie en 1989 a été un moment difficile. A cette époque, peu de médicaments existaient et il y avait peu de certitudes sur les périodes de remission. C’est le spectre du handicap qui m’effrayait le plus. Voir son corps se dégrader au fil du temps est très pénible ! J’ai dû changer plusieurs fois de postes dans mon entreprise pour finir en invalidité. J’ai dû aménager également l’ensemble de ma maison (aides techniques pour la salle de bains, la cuisine) et adapter mon mode de vie en fonction des poussées inflammatoires. Mais le plus dur, je pense, c’est le retentissement psychologique. Il ne faut pas hésiter à se faire aider, et surtout ne pas s’isoler. Je m’investis dans une association locale, ce qui me permet de parler de ma maladie, de remonter le moral (aux autres et à moi-même) et de donner des conseils pour mieux vivre avec un handicap. Pour moi c’est essentiel.

Questions de patients « ? On m’a dit que l’ergothérapie pouvait m’aider »

Effectivement, il s’agit d’une rééducation basée sur une bonne gestuelle et visant à épargner une trop forte sollicitation des articulations fragiles. L’ergothérapeute peut aider aussi aux choix des aides techniques pour les tâches de la vie quotidienne.

Annuaire des ergothérapeutes sur le site de l’Association nationale française des ergothérapeutes : www.anfe.fr.

Questions de patients « Est-ce que je peux envisager une grossesse malgré ma maladie »

La polyarthrite rhumatoïde n’entraîne pas plus de fausses couches ni d’accouchements prématurés. En général, la grossesse améliore la polyarthrite rhumatoïde. Mais cette amélioration s’estompe rapidement après l’accouchement. Dans tous les cas, en cas de désir de grossesse contacter son médecin pour adapter le traitement.

En savoir plus

Polyarthrite rhumatoïde ? en 100 questions, AP-HP

Téléchargeable sur le site www.rhumatismes.net le document « Les Rhumatismes en 100 questions » répond aux interrogations les plus fréquentes des patients : comment évolue la PR ? Quels sont les principaux traitements de fond ? Quels gestes éviter ? Comment calmer les douleurs ?

AFPric (01 40 03 02 00)

www.polyarthrite.org

L’Association française de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de rhumatismes inflammatoires chroniques (AFPric) édite des livres et des brochures d’information. Les patients peuvent contacter la délégation régionale la plus proche de chez eux (liste sur le site) ou appeler la permanence téléphonique.

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