L'hépatite B

une prescription à la loupe

Une hépatite B chronique traitée par Viread

L'ordonnance

Pour qui ?

M. V., 47 ans, 80 kg (fumeur sevré depuis 1 an).

Par quel médecin ?

L'hépato-gastro-entérologue de l'hôpital où M. V. est suivi.

Les ordonnances sont-elles recevables ?

QU'EN PENSEZ-VOUS ?

Concernant Viread :

1 La prescripion initiale du médicament doit émaner d'un hôpital.

2 La prescription initiale peut être faite par un médecin de ville.

3 Le renouvellement de la prescription est possible par tout médecin.

Viread nécessite une prescription initiale hospitalière annuelle (réponse 1). Son renouvellement est non restreint (réponse 3). Les règles de prescription sont donc bien respectées.

Aprovel est un médicament sans règles de délivrance particulières.

Quel est le condiv de l'ordonnance ?

Que savez-vous du patient ?

L'hépatite B chronique de M. V. a été diagnostiquée il y a 6 mois. Le patient vient chercher tous les mois son traitement.

Motif de la consultation

M. V. s'est rendu la veille à l'hopital avec ses dernières analyses dans le cadre du suivi de son hépatite B chronique. Il montre ses analyses au pharmacien. Il est en particulier noté : « Hépatite virale Ag HBs positif à virus "mutant" ou variant pré-C (Ag HBe négatif) ».

Ce que le médecin lui a dit

- Le médecin a expliqué au patient que le traitement par Viread donnait de bons résultats. Il lui a rappelé qu'il était essentiel de le poursuivre. Il a insisté sur une prise régulière du médicament pour maîtriser l'infection virale.

Il souhaite revoir M. V. dans 3 mois avec les analyses habituelles.

Vérification de l'historique patient

M. V. n'a pas de co-infections (VIH...). Son médecin généraliste a initié un traitement par Aprovel il y a 4 mois pour traiter une HTA après échec des mesures hygiéno-diététiques. M. V. possède un autotensiomètre.

La prescription est-elle cohérente ?

Que comporte la prescription ?

L'hépatite B n'est pas une pathologie curable mais les traitements instaurés permettent, le plus souvent, de stopper l'évolution de la maladie.

- Le ténofovir (Viread) est un antiviral puissant indiqué notamment dans le traitement de l'hépatite B. Cet analogue nucléotidique bloque l'ADN polymérase impliquée dans la réplication du virus de l'hépatite B. Il diminue la progression de la fibrose hépatique et prévient, à terme, la survenue de deux complications majeures : la cirrhose et l'hépatocarcinome.

- L'irbésartan (Aprovel), antihypertenseur antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, est prescrit pour l'hypertension de M. V.

Est-elle conforme aux référentiels ?

- Oui. Un traitement au long cours par analogue nucléotidique est préconisé chez les patients Ag HBe négatif (patients porteurs d'un virus mutant, voir Pathologie, encadré Examens sérologiques page 7).

La prise en charge est conforme aux recommandations (HAS et EASL - European Association for the Study of the Liver) qui préconisent actuellement l'utilisation de l'entécavir (Baraclude) ou du ténofovir (Viread) en première intention et en monothérapie chez les patients naïfs de tout traitement, ce qui est le cas de M. V. Le ténofovir tend actuellement à être préféré du fait d'une meilleure efficacité et de l'absence de résistance décrite jusqu'à présent. L'objectif est l'arrêt total de la réplication virale, la normalisation des transaminases et l'amélioration des lésions histologiques.

- L'irbésartan, antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, permet de réduire la pression artérielle. Le choix du sartan paraît judicieux. D'après certaines publications, il aurait effectivement des propriétés antifibrosantes susceptibles de réduire l'évolution de la fibrose hépatique (des études sont en cours).

Y a-t-il des médicaments à marge thérapeutique étroite ?

Non.

Y a-t-il des contre-indications pour ce patient ?

Non. M. V. ne présente aucune contre-indication à la prise de Viread et d'Aprovel.

Les posologies sont-elles cohérentes ?

Les posologies de Viread et d'Aprovel prescrites sont conformes à celles recommandées par leurs AMM respectives pour un adulte normorénal.

La prescription pose-t-elle un problème particulier ?

Non.

Y a-t-il des interactions médicamenteuses ?

Il n'y a pas d'interaction entre ces deux ordonnances.

Le traitement requiert-il une surveillance particulière ?

Oui. La consultation trimestrielle permet d'évaluer l'efficacité et la tolérance du traitement par Viread.

-Sous analogue nucléotidique au long cours : mesure de la charge virale tous les 3 à 6 mois, l'objectif étant l'indétectabilité de la charge virale (autour de 10-15 UI /ml). Chez les patients Ag HBe négatif (cas de M. V.), les anticorps anti-Ag HBe sont mesurés tous les 6 à 12 mois. Une surveillance hépatique (notamment des transaminases) est prévue tous les 3 mois.

Par ailleurs, Viread est un médicament à élimination rénale : au long cours la fonction rénale est évaluée tous les 3 mois.

- Sous Aprovel : surveillance régulière de la kaliémie, contrôle tous les 3 mois de la pression artérielle par le médecin généraliste.

Quels conseils de prise donner ?

Il s'agit d'une poursuite de traitement anti-VHB et antihypertenseur.

Efficacité

Traitement antiviral : l'efficacité du traitement ne peut être appréciée par le patient lui-même. Elle est établie par le médecin au travers des analyses demandées et notamment de la charge virale. Le médecin paraît satisfait des résultats. Le traitement doit cependant être poursuivi.

Traitement antihypertenseur : vérifier la bonne observance du traitement en proposant les questions suivantes : « Prenez-vous régulièrement votre tension ? », « Quels sont vos chiffres tensionnels ? ». Les réponses permettent de vérifier l'implication du patient dans son traitement.

Effets indésirables

- Sous Viread

Qu'en pensez-vous ?

Quelles questions posez-vous à M. V. pour vous assurer de l'absence d'effets indésirables de Viread ?

1 Avez-vous des troubles digestifs du type diarrhées, nausées ou douleurs abdominales ?

2 Avez-vous des troubles visuels ?

3 Souffrez-vous de céphalées ou de vertiges ?

- Troubles digestifs, céphalées et vertiges sont des effets indésirables fréquents de Viread (réponse 1 et 3). Ils sont le plus souvent transitoires. M. V. dit ne pas en souffrir.

- L'apparition d'une acidose lactique sous Viread (effet indésirable de classe des analogues nucléotidiques) est exceptionnelle : y penser toutefois si les troubles digestifs s'accompagnent de symptômes respiratoires (dyspnée), d'une sensation de malaise général et de perte d'appétit.

- Sous Aprovel : s'assurer que le patient ne souffre pas d'hypotension orthostatique qui nécessiterait une adaptation de la posologie.

Suivi biologique

M. V. effectue régulièrement les analyses et examens prescrits.

Observance

Le patient est particulièrement sensibilisé à sa maladie et suit par ailleurs des séances d'éducation thérapeutique réalisées au sein de l'hôpital. Lui rappeler si nécessaire que le traitement ne doit en aucun cas être stoppé même si les résultats sont bons.

Modalités de prise

Le patient précise qu'il prend ses médicaments le matin en même temps, pour ne pas les oublier.

Il est recommandé de prendre Viread au cours d'un repas. Les RCP précisent que le comprimé peut être délité dans 100 ml d'eau, de jus d'orange, ou de jus de raisin.

Conseils complémentaires

Entourage

L'épouse et les enfants de M. V. ont été vaccinés contre l'hépatite B à l'annonce du diagnostic. Ils ne sont pas atteints de la maladie. La vaccination protège en cas de contact avec un objet contaminé par du sang, elle protège également du risque de contamination par voie sexuelle.

Qu'en pensez-vous ?

Concernant la vaccination contre l'hépatite B :

1 Aucun rappel n'est nécessaire pour les enfants qui sont protégés à vie par la vaccination.

2 Aucun rappel n'est nécessaire pour Mme V. qui a reçu 3 injections d'Engerix B 20. 3 Pour Mme V., un contrôle de l'immunité est préférable au bout de 5 à 10 ans, suivi au besoin d'un rappel.

Si la primovaccination a été réalisée avant l'âge de 25 ans (cas des enfants de M. V.), il n'y a pas lieu de faire de rappel (réponse 1). Si la primovaccination a été effectuée après l'âge de 25 ans (cas de Mme V.), la pertinence d'un contrôle de l'immunité est à examiner au cas.

- Pour Mme V., particulièrement exposée à une transmission de la maladie, un dosage des anticorps anti-HBs au bout de 5 à 10 ans est recommandé (réponse 3), suivi si nécessaire d'une injection de rappel.

- M. V. vous demande si, pour ses parents qui doivent venir passer 8 jours de vacances chez lui prochainement, des règles spécifiques s'imposent. Pour ces personnes de la famille non protégées, des règles d'hygiène s'imposent en effet afin de réduire le risque de contamination : pas de partage des objets susceptibles d'être contaminés par le sang (voir Accompagner le patient, page 14), en cas de saignement, application d'un pansement sur la plaie, désinfection à l'eau de Javel des objets ou surfaces souillés par le sang. Il n'y a pas de risque en revanche à partager une savonnette ou du linge de toilette.

Alimentation

- Aucune recommandation alimentaire particulière n'est à préconiser hormis la suppression totale de toute consommation d'alcool (ce qui est le cas ici).

- À noter que le tabac augmente le risque de progression de la fibrose du foie. Mais M. V. ne fume plus.

Intervention pharmaceutique

Trois jours plus tard, M. V. revient à la pharmacie pour signaler qu'il a pris par erreur deux fois son comprimé de Viread à une demi-heure d'intervalle. Très inquiet, il demande ce qu'il doit faire. Le pharmacien tente de rassurer le patient et lui propose de joindre par téléphone le service de pharmacovigilance du laboratoire.

Appel au laboratoire

- Bonjour, je suis monsieur M., pharmacien. Un patient sous Viread atteint d'hépatite B chronique vient de prendre deux comprimés du médicament à une demi-heure d'intervalle. Quelle est la conduite à tenir ?

- Je vous passe le service de pharmacovigilance...

- Bonjour, on vient de me transmettre votre demande. Un surdosage peut entraîner des symptômes digestifs ainsi que des anomalies au niveau biologique (transaminases, hypokaliémie...). Pour ce patient, compte tenu du fait qu'il s'agit d'une seule prise double, il n'y a aucune crainte à avoir. Il vaut mieux toutefois lui conseiller de prendre la prochaine prise du médicament demain midi, de manière à respecter un intervalle suffisant entre ces deux prises.

Pour plus de sécurité, le pharmacien appelle le Centre régional de pharmacovigilance (CRPV). Les informations recueillies rejoignent celles du laboratoire. Une toxicité rénale est à craindre en cas de prise de doses élevées au long cours. Le CRPV propose une simple surveillance clinique du patient sur 48 heures.

Ces informations permettent au pharmacien de rassurer M. V. et de lui indiquer quand reprendre un prochain comprimé. Il est proposé au patient d'informer le service hospitalier dans lequel il est suivi. Il devra donc s'y rendre si nécessaire.

Plan de prise conseillé

- Viread 245 mg : prendre le comprimé au cours du repas. En cas de difficulté à avaler, le comprimé peut être délité dans au moins 100 ml d'eau, de jus d'orange, ou de jus de raisin.

- Aprovel 150 mg : prendre le comprimé au cours ou en dehors du repas.

pathologie

L'hépatite B en 4 questions

L'hépatite B résulte de l'infection des hépatocytes par le virus de l'hépatite B. L'infection aiguë guérit le plus souvent spontanément, mais elle peut aussi s'aggraver ou passer à la chronicité. L'hépatite B chronique est susceptible d'évoluer vers une cirrhose ou un carcinome hépatocellulaire.

- Le virus de l'hépatite B (VHB) est un virus enveloppé à ADN double brin, dont il existe huit génotypes (A à H). L'homme en est le seul réservoir. Après contamination, le virus se réplique dans les hépatocytes. La réponse immunitaire qui en découle induit une nécrose hépatocytaire par reconnaissance des antigènes du virus exprimés sur la membrane des hépatocytes.

- L'infection aiguë guérit spontanément dans plus de 90 % des cas. Sous l'influence de facteurs immunogénétiques, ou du fait d'une immunodépression, elle peut devenir chronique (voir Complications, page 7).

- Le passage à la chronicité concerne 5 à 10 % des patients. L'âge au moment de la contamination est un facteur influençant : le passage à la chronicité est observé dans 80 à 90 % des infections périnatales, mais dans seulement 5 % des infections survenant chez des adultes en bonne santé.

Quels sont les signes cliniques ?

L'infection aiguë n'est symptomatique que chez 30 à 50 % des adultes (maladie à déclaration obligatoire).

- Incubation : entre 1 et 3 mois.

- Phase préictérique (les 3 à 7 premiers jours) : essentiellement nausées, anorexie, asthénie, fièvre parfois associée à des myalgies, des arthralgies ou de l'urticaire.

- Phase ictérique (durant 2 à 3 semaines) : ictère cutané et conjonctival et parfois décoloration des selles et coloration foncée des urines.

- Les manifestations extra-hépatiques sont rares.

- L'hépatite fulminante, particulièrement grave (1 % des formes symptomatiques), se caractérise par la présence d'une encéphalopathie hépatique (trouble cérébral avec précoma) apparaissant au cours des deux premières semaines de l'ictère, avec astérixis et troubles de la conscience aboutissant au coma. S'y ajoute un syndrome hémorragique.

Quels examens complémentaires ?

Examens sérologiques

Ils sont indispensables au diagnostic et au suivi de l'infection (voir encadré page 7).

Ponction biopsie hépatique

En cas d'hépatite chronique, la ponction biopsie hépatique (PBH) évalue le degré de fibrose et permet d'établir le score METAVIR qui comporte 5 classes allant de 0 (absence de fibrose) à 4 (présence d'une cirrhose).

Autres examens

D'autres examens paracliniques peuvent être utiles au diagnostic ou pour éliminer les principaux diagnostics différentiels : autres hépatites virales dûes à des virus hépatotropes (A, C, D, E) ou non (herpès, rubéole...), hépatite médicamenteuse ou toxique, hépatite auto-immune, hépatite alcoolique, lésions hépatiques du syndrome métabolique.

Quels sont les facteurs de risque ?

- La transmission du VHB peut emprunter plusieurs voies :

- voie parentérale par exposition à du sang contaminé ou à des dérivés du sang et voie percutanée ;

- voie sexuelle, le virus étant présent dans le sperme et les sécrétions vaginales. L'hépatite B est donc une maladie sexuellement transmissible ;

- voie salivaire (discutée) ;

- voie maternofoetale.

- Le dépistage de l'hépatite B doit être mis en oeuvre chez tous les sujets à risque élevé d'infection par le VHB. Les facteurs de risque d'exposition sont la transfusion (en France, ce risque est très faible), l'hémodialyse, la réalisation de soins avec du matériel médical contaminé, les accidents d'exposition au sang chez les professionnels de santé, l'usage de drogues par voie intraveineuse, le tatouage, le piercing. La transmission est également possible lors de contacts entre proches (plaie, excoriation cutanée, partage du rasoir) au sein des familles ou des collectivités.

- La transmission sexuelle concerne notamment les sujets ayant des comportements sexuels à risque (partenaires multiples, homosexualité masculine), mais aussi les partenaires de sujets ayant un Ag HBs positif.

- Les patients infectés par le VIH ou le virus de l'hépatite C sont considérés comme des sujets à risque élevé d'hépatite B, en raison de la fréquence des co-infections. Même chose pour les migrants issus d'un pays de forte endémie, les personnes en situation de précarité sociale et les patients institutionnalisés.

- La transmission maternofoetale (essentiellement au moment de l'accouchement) est un important facteur de risque d'infection chronique (90 %) pour le nouveau-né. En France, le dépistage de l'Ag HBs est obligatoire au 6e mois de grossesse : en cas de positivité, sérovaccination du nouveau-né par immunoglobulines anti-HBs (immunisation passive) et administration de la 1re dose de vaccin dès les premières 24 heures.

Quelles sont les complications ?

- Lorsque l'infection devient chronique, elle reste inactive dans 1/3 des cas (portage inactif). Dans les autres cas, l'infection chronique évolue en 4 phases.

- Phase d'immunotolérance : réponse immune faible avec forte réplication virale (titre élevé d'ADN viral), Ag HBe positif mais bilan hépatique normal et absence de lésion hépatique.

- Phase de rupture de tolérance : réplication virale fluctuante, élévation des transaminases, lésions histologiques d'hépatite chronique. A la fin de cette phase, la réplication virale décroît, les Ac anti-HBe apparaissent parfois (séroconversion HBe).

- Phase d'inactivation : réplication virale faible ou inexistante, normalisation des transaminases, arrêt du processus inflammatoire hépatique. A ce stade, soit la guérison survient (apparition des Ac anti-HBs), soit l'infection passe à la phase de réactivation.

- Phase de réactivation (souvent en rapport avec un état d'immunosuppression) : épisodes de réactivation virale spontanée, réascension des transaminases avec ou sans signes cliniques.

- L'immunosuppression, par exemple en cas de co-infection par le VIH, accentue le caractère délétère de l'infection : sévérité plus importante des lésions hépatiques, évolution plus fréquente vers la cirrhose, réactivations plus fréquentes.

- Le risque d'évolution vers une cirrhose concerne entre 15 et 40 % des porteurs d'une hépatite B chronique, en moyenne après 20 à 30 ans d'évolution. Des épisodes de décompensation peuvent émailler l'évolution de la cirrhose, jusqu'à l'insuffisance hépatocellulaire terminale.

- Le carcinome hépatocellulaire survient volontiers sur la cirrhose pré-existante, mais le VHB peut avoir par lui-même une action oncogène.

Examens sérologiques au cours de l'hépatite B

L'antigène HBs est situé sur les protéines d'enveloppe (antigène de surface). L'antigène HBe est un antigène de la capside virale, l'Ag HBc également, mais il n'est pas détectable dans le sang.

Hépatite B aiguë

Les transaminases sont élevées, jusqu'à 10-30 fois la valeur normale (N : 10 à 40 UI/l). Les marqueurs utilisés en 1re intention pour le dépistage initial sont l'Ag HBs, l'Ac anti-HBc et l'Ac anti-HBs. L'Ag HBs est le premier à apparaître. Les Ac anti-HBc de type IgM témoignent d'une infection récente. Les Ac anti-HBc de type IgG persistent après la guérison. L'apparition de l'Ac anti-HBs signe la guérison.

Hépatite B chronique

On parle d'hépatite B chronique lorsque l'Ag HBs persiste au-delà de 6 mois, en l'absence d'Ac anti-HBs. D'autres marqueurs sérologiques sont alors dosés : l'Ag HBe, l'Ac anti-HBe et la charge virale du VHB.

- L'ADN viral peut être en effet détecté et quantifié dans le sang, notamment par PCR (Polymerase Chain Reaction). Le seuil de réplication active a été fixé à 2 000 UI/ml (environ 10 000 copies/ml).

- Certains patients (1/3 des cas dans nos pays) sont infectés par un virus B sauvage, se caractérisant par la positivité de l'Ag HBe (schéma 1). L'Ag HBe témoigne de la réplication virale. Sa disparition, associée à l'apparition d'une séroconversion HBe (Ac Anti-HBe), reflète l'arrêt de la réplication virale et l'évolution de la maladie vers l'état de « porteur sain » (schéma 2). L'infection est silencieuse. Seule la présence de l'Ag HBs dans le sang trahit l'existence d'une infection chronique à VHB. Des réactivations virales avec réapparition de l'Ag HBe restent possible. L'évolution vers la guérison est possible également (apparition d'Ac anti-HBs).

- D'autres patients sont porteurs du virus B mutant pré-core (pré-C), le plus fréquent, qui ne produit pas d'Ag HBe. Ces patients sont donc Ag HBe négatif, mais ceci ne traduit pas forcément une baisse de la réplication virale. Ces formes seraient associées à une plus grande sévérité de l'infection.

thérapeutique

Comment traiter l'hépatite B chronique ?

L'objectif est de prévenir la progression vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire en inhibant la réplication virale. L'utilisation de l'interféron-alfa et des analogues nucléos(t)idiques fait l'objet de recommandations européennes récentes dans le cadre d'une stratégie thérapeutique définie.

STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

- L'hépatite B aiguë est associée à un taux de guérison spontanée de 90 à 95 % chez l'adulte immunocompétent. Aucun traitement n'est prescrit dans la plupart des cas.

En cas d'hépatite fulminante ou de nécrose hépatique, un traitement par analogue peut être envisagé en privilégiant l'utilisation de l'entécavir ou du ténofovir. La durée du traitement n'est pas établie et son efficacité n'est pas prouvée.

- La transplantation hépatique s'adresse aux patients ayant une insuffisance hépatique terminale (en cas d'hépatite fulminante, de décompensation de la cirrhose, d'hépatocarcinome).

- Toute hépatite B chronique ne justifie pas de traitement médicamenteux. En plus de l'âge et de l'état général du patient, trois critères doivent être pris en compte : le niveau de la charge virale, l'activité des transaminases et la sévérité de la fibrose hépatique.

Traitement de 1re intention

- Un traitement doit être proposé si la charge virale est supérieure à 2 000 UI/ml (10 000 copies/ml environ) et/ou si l'activité des transaminases est supérieure à la normale, et si la biopsie hépatique montre des lésions histologiques.

- En dehors de ces cas, une surveillance de l'activité des transaminases et de la charge virale doit être réalisée tous les 3 à 6 mois.

Principe

- Deux stratégies thérapeutiques peuvent être envisagées en première intention : un traitement de durée limitée avec l'interféron-alfa pégylé ou avec un analogue nucléosidique (ou nucléotidique) ou un traitement au long cours par analogues nucléos(t)idiques. Dans les deux cas, l'objectif est identique : obtenir une réponse virologique prolongée.

- Les condivs clinique et biologique et le choix du patient, qui sera informé des avantages et des inconvénients respectifs des médicaments disponibles, sont pris en compte.

- Parmi les analogues disponibles, l'entécavir et le ténofovir doivent être privilégiés en traitement de première ligne, en raison de leur puissante activité antivirale, d'une barrière génétique de résistance élevée et d'une tolérance satisfaisante à long terme.

Ils restent néanmoins associés à de faibles taux de séroconversion HBe et HBs (voir Pathologie, page 7). Les dernières données sont en faveur de l'utilisation du ténofovir en première intention, notamment du fait de l'absence de résistance décrite jusqu'à présent.

- Les autres analogues sont associés à un risque important de résistance liée à des mutations ponctuelles du gène de l'ADN polymérase. Ils ne sont donc pas recommandés en traitement de première ligne. Ils peuvent néanmoins être poursuivis chez les patients prétraités tant qu'ils restent efficaces. Ils restent utilisés dans le cadre d'association en cas de résistance.

Objectifs du traitement

- L'objectif principal est la perte de l'Ag HBs et idéalement l'obtention d'une séroconversion HBs : celle-ci traduit la rémission complète et définitive de l'activité de l'hépatite B chronique. Elle est cependant rarement obtenue avec les traitements actuellement disponibles.

- Les objectifs secondaires sont les suivants :

- pour les patients Ag HBe positif : obtention d'une séroconversion HBe durable ou, en l'absence de séroconversion HBe, maintien d'un niveau d'ADN viral indétectable par un traitement antiviral (maladie en rémission) ;

- pour les patients Ag HBe négatif : maintien d'un niveau d'ADN du VHB indétectable.

Que faire en cas d'échec thérapeutique ?

- Le phénomène d'« échappement virologique » est en lien avec le développement d'une résistance à l'antiviral. La résistance est caractérisée par la sélection de variants viraux à l'origine d'une diminution de l'efficacité de l'antiviral qui aboutit à la reprise de la progression de la maladie hépatique.

- Il faut, après avoir éliminé un défaut d'observance, rechercher les profils de mutation de résistance du VHB et maintenir le traitement en cours en y ajoutant un second analogue ne présentant pas de résistance croisée avec le premier. Le but étant de permettre aux deux molécules d'inhiber efficacement la réplication des virus, chaque molécule inhibant spécifiquement la réplication des virus résistants à l'autre. Ainsi, en cas de traitement par un analogue nucléosidique (lamivudine, antécavir, telbivudine), il convient d'ajouter un analogue nucléotidique (adéfovir ou ténofovir). En cas de traitement initié par adéfovir, il est recommandé de substituer l'adéfovir par le ténofovir et de rajouter un analogue nucléosidique. Aucune résistance au ténofovir n'a encore été décrite.

Traitement des groupes particuliers de patients

- Pour les patients co-infectés par le VIH, l'association du ténofovir et de l'emtricitabine (Truvada) est utilisée (active à la fois sur le VIH et le VHB), combinée à un troisième médicament actif contre le VIH.

- Pour les patients co-infectés par le VHD, l'interféron-alfa, seul médicament actif sur le VHD, est recommandé.

- Pour les patients co-infectés par le VHC, le traitement repose sur une association interféron-alfa pégylé et ribavirine.

- Chez les enfants, l'hépatite chronique B est bénigne dans la plupart des cas. Si un traitement est nécessaire, l'interféron-alfa conventionnel, la lamivudine et l'adéfovir peuvent être utilisés.

- En cas d'accident d'exposition au sang chez un professionnel de santé et lorsqu'un traitement est nécessaire, l'entécavir ou le ténofovir sont recommandés.

- Chez la femme enceinte, plusieurs analogues (ténofovir, entécavir, lamivudine...) peuvent être envisagés.

- Les patients Ag HBs positif, traités par une chimiothérapie et/ou un traitement immunosuppresseur, doivent recevoir un traitement (dit préemptif) par analogues : l'entécavir ou le ténofovir sont recommandés, jusqu'à 12 mois après l'arrêt de la chimiothérapie ou de l'immunosuppresseur.

LES TRAITEMENTS

L'interféron-alfa

- L'interféron-alfa (IFN-alfa) présente plusieurs caractéristiques intéressantes : une durée de traitement limitée, l'absence de sélection de résistance et la possibilité d'obtenir une réponse virologique durable après l'arrêt du traitement. Une séroconversion HBe et HBs est ainsi obtenue chez respectivement 30 et 15 % des patients après 48 semaines de traitement. Néanmoins, son action antivirale reste moins puissante que celle des analogues nucléos(t)idiques sur la réplication du VHB.

- L'interféron-alfa pégylé (IFN-PEG), résultant de la fixation d'une molécule de polyéthylèneglycol à la molécule d'interféron, remplace l'IFN-alfa standard. Seul Pegasys a une AMM dans cette indication. Il possède une demi-vie plus longue et se révèle ainsi plus efficace et plus facile à administrer avec une tolérance similaire. Il s'administre par voie sous-cutanée à la posologie de 180 µg par semaine durant 48 semaines.

- Effets indésirables : la tolérance est médiocre et peut altérer la qualité de vie du patient. Les principaux effets indésirables sont un syndrome pseudogrippal (répondant au paracétamol), des troubles psychiatriques (irritabilité voire syndrome dépressif sévère nécessitant un traitement antidépresseur) et des troubles thyroïdiens. Les troubles hématologiques (neutropénie et thrombopénie) justifient une surveillance de l'hémogramme et une adaptation des posologies en cas d'anomalies. Fatigue, anorexie, perte de poids, troubles digestifs et affections cutanées (alopécie, sécheresse cutanée, prurit, rashs cutanés) sont également décrits très fréquemment (#gt;10 %). Troubles cardiaques (tachycardie, palpitations...) et oculaires, infections respiratoires hautes, candidose orale, herpès sont également rapportés.

La surveillance du traitement est mensuelle, clinique et biologique (numération formule sanguine, bilan hépatique).

Les analogues nucléos(t)idiques

- Les analogues nucléosidiques - lamivudine, entécavir et telbivudine - nécessitent trois phosphorylations pour être actifs.

Les analogues nucléotidiques - adéfovir et ténofovir - ont déjà une phosphorylation. Leurs profils de résistance sont différents, c'est pourquoi il n'est pas logique d'associer deux analogues nucléosidiques ou deux analogues nucléotidiques.

- Ce sont de puissants antiviraux qui ont l'avantage de s'administrer par voie orale. Ils nécessitent souvent des durées de traitement illimitées (afin de maintenir l'efficacité antivirale) et sont associés à un risque d'apparition de résistance au cours du temps. La fonction rénale doit être surveillée en cours de traitement et les posologies doivent être adaptées en cas de diminution de la clairance de la créatinine.

- Leur efficacité est variable d'une molécule à l'autre car dépendante de leur capacité de pénétration et d'activation dans la cellule, de leur degré de compétition avec les nucléosides cellulaires et de leur force de liaison avec la polymérase virale.

- Effets indésirables

Ils sont bien tolérés avec des effets indésirables bénins : troubles digestifs (selon le cas douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhées), sensation de malaise et de fatigue, céphalées et selon les molécules, infections des voies respiratoires. Le risque d'apparition d'une acidose lactique est rare (effet de classe des analogues).

- Associations déconseillées

Adéfovir et ténofovir ont le même mécanisme d'élimination au niveau rénal, ils ne doivent donc pas être associés. Leur association à un médicament néphrotoxique (aminoside, amphotéricine B, ganciclovir, pentamidine...) doit être évitée (si ce n'est pas possible, la surveillance de la fonction rénale doit être renforcée).

L'association ténofovir/didanosine est déconseillée (en raison notamment d'un risque d'échec du traitement), ainsi que l'association telbivudine/interféron pégylé (risque majoré de neuropathies périphériques).

Lamivudine

Premier analogue nucléosidique utilisé dans le traitement de l'hépatite B chronique, la lamivudine (Zeffix) présente un effet antiviral rapide et puissant, mais également une faible barrière génétique de résistance associée à un risque important d'échappement lorsqu'elle est utilisée en monothérapie.

Certains experts recommandent son utilisation en traitement de première intention, en association avec le ténofovir, chez certains patients identifiés à haut risque de résistance.

Entécavir

L'entécavir (Baraclude) est l'analogue nucléosidique pour lequel les résultats en termes de maintien de l'efficacité et d'absence de résistance à long terme sont actuellement les plus probants. Une réponse virologique est constatée chez respectivement 67 et 90 % des patients Ag HBe négatif et positif traités.

L'entécavir s'administre à la dose de 0,5 mg par jour chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique. Chez les patients initialement traités et résistants à la lamivudine, la posologie est augmentée à 1 mg par jour.

Telbivudine

La telbivudine (Sebivo) est un analogue nucléosidique qui possède une puissante activité antivirale contre le VHB. Une réponse virologique est ainsi constatée chez respectivement 88 et 60 % des patients Ag HBe négatif et positif traités à la posologie de 600 mg par jour. Néanmoins, la molécule présente une faible barrière génétique de résistance avec un risque d'échappement au traitement qui augmente avec le temps.

Ténofovir

Le ténofovir disoproxil fumarate (Viread) est un puissant inhibiteur de la transcriptase inverse polymérase du VIH et du VHB. Une réponse virologique est constatée chez respectivement 93 et 76 % des patients Ag HBe négatif et positif traités à la posologie de 245 mg par jour. L'association ténofovir-emtricitabine (Truvada) est indiquée dans le traitement du VIH mais peut être proposée (hors AMM) dans le traitement de l'hépatite B chronique chez les patients ayant développé une résistance.

Adéfovir

L'adéfovir dipivoxil (Hepsera), prodrogue de l'adéfovir, est un analogue nucléotidique qui présente une activité antivirale modérée et se caractérise par un taux de résistance élevé en cas de réponse virologique insuffisamment intense et rapide.

Modalités de prescription

u L'interféron-alfa, la lamivudine, la telbivudine, l'entécavir, et l'adéfovir sont soumis à une prescription initiale semestrielle, réservée aux spécialistes ou aux services spécialisés en gastro-entérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie. Le renouvellement n'est pas restreint.

- Le ténofovir est soumis à une prescription initiale hospitalière annuelle. Le renouvellement n'est pas restreint.

Perspectives thérapeutiques

Les traitements actuels permettent de contrôler la maladie chez 70 à 90 % des patients.

L'amélioration de la prise en charge thérapeutique repose sur plusieurs stratégies.

- Plusieurs analogues de nucléosides (clévudine, pradéfovir, elvucitabine, valtorcitabine...) sont évalués dans le cadre d'essais cliniques. Le développement de nouveaux antiviraux ciblant d'autres étapes du cycle viral (entrée du virus, transcription ou encapsidation du génome, assemblage du virus...) est également un axe de recherche important et plusieurs molécules font l'objet d'évaluations précliniques.

- De nouvelles associations d'antiviraux ayant des profils de résistance complémentaires sont explorées pour empêcher le développement de résistance.

- Des recherches sont en cours pour développer une immunothérapie spécifique par le biais d'agents immunostimulants (vaccin thérapeutique) afin de restaurer la réponse immunitaire déficiente pour éliminer ou neutraliser les hépatocytes infectés.

Mécanisme d'action des traitements de l'hépatite B chronique

accompagner le patient

Une hépatite B ne devient pas forcément chronique. L'hépatite B aiguë a un pronostic favorable chez 90 à 95 % des patients adultes immunocompétents. En revanche, elle se chronicise chez 85 à 90 % des nourrissons et chez 50 % des 1 à 4 ans.

L'hépatite B vue par les patients

Impact social

- L'image et le vécu de cette maladie se rapprochent des patients atteints du VIH : maladie « honteuse » transmissible par le sang et l'activité sexuelle, encore à l'origine d'une exclusion sociale notable.

Impact psychologique

- Sous interféron, troubles de l'humeur et troubles psychologiques sont fréquents : irritabilité jusqu'à des troubles dépressifs parfois sévères. Prévenir l'entourage du patient de manière, si nécessaire, à alerter le médecin pour prendre en charge rapidement une dépression.

Impact sur l'alimentation

- L'alcool est à proscrire sous toutes ses formes (attention aux sirops antitussifs).

- Aucune restriction alimentaire n'est recommandée, sauf pour éviter une surcharge pondérale. En cas de perte d'appétit sous interféron, privilégier de petites portions plusieurs fois par jour ; afin de consommer suffisamment de protéines, enrichir les préparations avec du lait écrémé en poudre, un oeuf battu, du gruyère râpé... En cas de dégoût, privilégier les aliments froids ou tièdes.

Impact sur la vie sexuelle

- L'hépatite B est une infection sexuellement transmissible. La peur du risque de transmission de la maladie peut limiter l'activité sexuelle et favoriser un certain repli. Confier son statut sérologique se fait au cas par cas.

- Le port systématique du préservatif est l'unique contrainte : l'hépatite B se transmet au cours de toutes les pratiques sexuelles. La transmission par le baiser (par l'intermédiaire de la salive) serait possible dans certains cas : hépatite B aiguë ou hépatite B chronique très active et muqueuse buccale du sujet récepteur lésée.

A dire aux patients

A propos de la maladie

- La prise en charge de l'hépatite B chronique est complexe : privilégier les formules du type « que vous a dit votre médecin ? » en proposant au patient une écoute attentive accompagnée de conseils pratiques.

Orienter vers les associations de patients qui peuvent apporter un soutien important (voir En savoir plus, page 15).

- Le suivi de l'hépatite B chronique est essentiel : visite mensuelle sous interféron, trimestrielle sous analogues ou chez les patients non traités.

- Dédramatiser la ponction biopsie hépatique : le prélèvement d'une « carotte » de tissu hépatique se limite à introduire une petite aiguille pour prélever quelques cellules du foie. Possibilité de l'effectuer sous anesthésie générale de très courte durée. Eviter dans les 7 jours suivants, les efforts violents, les conduites exposant à des traumatismes, un voyage dans un pays de faible niveau sanitaire.

A propos des traitements

- L'observance est capitale afin de limiter l'échappement thérapeutique. Sous analogues nucléosidiques (ou nucléotidiques), suggérer de détenir quelques prises dans la voiture ou au bureau pour pallier tout oubli.

u En cas d'oubli de l'injection sous interféron-alfa (IFN-alfa) : si l'oubli remonte à 1 ou 2 jours, faire l'injection le plus rapidement possible ; si l'oubli remonte à 3 à 5 jours, faire l'injection puis réaliser les suivantes tous les 5 jours jusqu'à retomber sur le jour normalement prévu de l'injection. Si l'oubli remonte à 6 jours, attendre le lendemain, jour prévu des injections pour la réaliser.

u Effets indésirables : sous IFN-alfa, prévenir le syndrome pseudogrippal par la prise de 1 g de paracétamol une heure avant l'injection. La chute de cheveux observée 1 fois sur 5 régresse à l'arrêt du traitement. Sous analogues, fatigue, dyspepsie et céphalées sont généralement passagères.

Prévention

- La vaccination et le port du préservatif sont les seuls moyens de se prémunir contre le VHB.

- Tout sujet Ag HBs positif est potentiellement infectieux, que la recherche de l'ADN viral soit positive ou négative. Le VHB est 100 fois plus contaminant que le VIH et 10 fois plus que le VHC. Il est présent dans tous les liquides biologiques et résiste plus de 7 jours à l'air libre. La contamination se fait par voie sexuelle, parentérale, périnatale et par « contact étroit ». Le risque de transmission salivaire est discuté et paraît faible, sauf en cas d'hépatite aiguë où des précautions sont justifiées : pas d'échange de couverts à table... Dans tous les cas, les objets susceptibles d'être contaminés par le sang (coupe-ongles, brosse à dents, rasoir...) doivent rester personnels. En cas d'objet souillé par du sang infecté, un trempage à l'eau de javel pendant 20 minutes est conseillé.

- Inciter au dépistage l'entourage familial (conjoint, enfants, mais aussi fratrie et parents des deux conjoints), les personnes aux pratiques sexuelles à risque, les usagers de drogue par voie parentérale ou sniff, les adeptes du piercing et du tatouage, les hémodialysés, les voyageurs en pays de forte endémie... La moitié seulement des sujets porteurs de l'antigène HBs connaissent leur séropositivité.

Le cas

M. V., marié, père de deux enfants, représentant commercial en Asie, est connu de l'équipe officinale. Il est suivi depuis 6 mois pour une hépatite B chronique traitée par Viread. Son médecin traitant a par ailleurs initié un traitement par Aprovel il y a 4 mois, suite au diagnostic d'une HTA essentielle.

Hépato-gastro-entérologie Hôpital de la Conception

13000 Marseille

13 1 99999 1

Le 18 mars 2010

M Loïc V.,

47 ans, 80 kg

Viread 245 mg : un comprimé par jour au cours d'un repas

QSP 1 mois AR 2 fois

Renouvellement

Dr Gilles Buffet

Médecin généraliste

27 rue des Libertins

13000 Marseille

13 1 9999 1

Le 20 février 2010

M Loïc V.,

47 ans, 80 kg

Aprovel 150 mg : une gélule par jour

AR 2 fois

1ère délivrance : une boîte le 20 février 2010

LES CHIFFRES

- En France : environ 300 000 personnes porteuses chroniques de l'antigène HBs (signant une hépatite B chronique active ou non), soit 0,65 % des 18 à 80 ans.

Moins de la moitié connaissent leur séropositivité.

- Incidence : entre 2 500 et 3 000 nouveaux cas d'hépatite B aiguë par an.

- 1/3 des porteurs chroniques sont nés en France, 2/3 sont des migrants.

- Les hommes sont 5 fois plus touchés que les femmes.

- 5 à 10 % des hépatites B passent à la chronicité.

- Prévalence de l'Ag HBs (hépatite chronique) : 1,12 % dans le quart nord-est de la France (taux le plus élevé), 0,20 % dans le quart nord-ouest (taux le plus faible).

Ce qui a changé

Nouveau

- L'arsenal thérapeutique s'est enrichi avec la mise à disposition de nouveaux analogues nucléos(t)idiques ayant une puissante activité antivirale et un faible risque de résistance lors de traitements prolongés (entécavir et ténofovir).

- L'intérêt des traitements combinés reste encore à démontrer. La stratégie thérapeutique actuelle privilégie la monothérapie en traitement de première ligne. Le choix entre un analogue nucléos(t)idique ou l'interféron-alfa repose sur le condiv clinique et le choix du patient.

Disparu

- L'interféron-alfa classique (Intron A, Roféron-A) n'est plus utilisé, au profit de l'interféron-alfa pégylé qui le remplace.

Vigilance

- L'interféron-alfa (et l'interféron-alfa pégylé) est contre-indiqué en cas de cirrhose virale B décompensée, de maladie auto-immune, de pathologie cardiaque sévère préexistante ou de dépression ou psychose sévère.

- Analogues nucléos(t)idiques : aucune contre-indication spécifique n'est mentionnée.

La vaccination contre l'hépatite B

La prévention de l'hépatite B repose sur la vaccination anti-VHB.

Les dernières recommandations vaccinales (BEH du 20 avril 2009) rapportent deux nouvelles modalités dans la vaccination contre l'hépatite B :

- le prolongement jusqu'à 15 ans révolus de l'âge du rattrapage de la vaccination chez les enfants et les adolescents non vaccinés antérieurement ;

- la possibilité, à partir de l'âge de 11 ans, de réaliser un schéma vaccinal simplifié avec deux doses (dans ce cas l'utilisation des vaccins dosés à 20 mg est préconisée : Engerix B20 ou Genhevac B Pasteur). Deux injections espacées de 6 mois sont réalisées au lieu du schéma vaccinal en trois injections (deux injections à 1 mois d'intervalle suivies d'une injection 5 à 12 mois après la deuxième injection). Le schéma à deux doses n'est recommandé qu'en l'absence de risque élevé d'infection par le VHB dans les 6 mois qui séparent les deux injections.

Les recommandations officielles restent par ailleurs inchangées :

- vaccination recommandée à tous les nourrissons (avec désormais rattrapage jusqu'à l'âge de 15 ans). Schéma à trois ou deux doses selon l'âge ;

- vaccination à la naissance des nouveau-nés de mère Ag HBs positif ;

- vaccination pour les adultes en cas de risques d'exposition personnelle : entourage d'un sujet infecté ou porteur chronique de l'Ag HBs, relations sexuelles avec des partenaires multiples, toxicomanes utilisant des drogues parentérales, personnes amenées à résider en zones d'endémie (Chine, Asie du Sud-Est, certaines régions d'Afrique, Amérique centrale et du Sud, certaines pays d'Europe du Sud et de l'Est...), toute personne susceptible d'être exposée directement ou indirectement (policiers, secouristes...) ;

- vaccination obligatoire pour tous les professionnels de santé.

point de vue

Professeur Jean-Michel Pawlotsky

responsable du service de virologie de l'hôpital Henri-Mondor à Créteil et directeur du Centre national de référence des hépatites virales B, C et delta.Inciter au dépistage et relancer la vaccinationÀ qui le dépistage doit-il être proposé en priorité ?

L'un des grands enjeux du programme de lutte contre les hépatites est l'amélioration du dépistage. Pour l'hépatite B, cela concerne en particulier certains groupes de patients comme les migrants - originaires de pays de forte endémie, Asie, Asie du Sud-Est, Afrique subsaharienne -, les usagers de drogues par voie intraveineuse, les personnes en situation de précarité.

En pratique, tout professionel de santé doit sensibiliser ces personnes et les inciter à se faire dépister. Parallèlement, le plan national sur les hépatites virales (2009-2012) prévoit une relance de la vaccination contre le VHB avec incitation à une vaccination systématique des nourrissons. Le taux actuel de couverture en France est l'un des plus bas des pays d'Europe.

Quel serait l'avantage d'un traitement combiné en première ligne ?

Une bithérapie n'est actuellement pas recommandée en première intention. Elle est en revanche systématique en traitement de deuxième ligne, en cas de résistance.

Chez les patients les plus graves, à haut risque de résistance, certains experts préconisent une bithérapie d'emblée. Ces associations en première ligne font actuellement l'objet d'essais thérapeutiques : elles concernent l'association de deux analogues ou l'association interféron pégylé et analogue puissant, ténofovir ou entécavir. En théorie, ces traitements combinés devraient permettre d'obtenir un effet antiviral plus puissant et, pour la combinaison de deux analogues, une prévention de la selection de mutants résistants. Les études en cours devraient apporter des réponses sur l'intérêt de ces traitements.

témoignage

Anthony, 33 ans

Hépatite B diagnostiquée en 1996 (à 19 ans). Traitement par interféron, puis Hepsera et actuellement bithérapie Hepsera + Baraclude.

« Au moment du diagnostic, mon médecin m'a dit "ce n'est pas si grave que ça...". En 1999, lorsque j'ai débuté l'interféron, je n'ai pas eu le soutien psychologique offert aux malades d'aujourd'hui. J'avais beaucoup de diarrhées, de vomissements. J'ai même eu un accident de la route assez grave à cause de malaises sous interféron. Aujourd'hui, sous Hepsera et Baraclude, j'ai des douleurs abdominales et je me sens fatigué, mais les médecins n'en tiennent pas compte car de toute façon il n'y a pas d'autres alternatives. Il m'est arrivé une fois d'arrêter mon traitement : résultat, le nombre de copies a flambé ! J'ai eu la preuve que je devais en aucun cas l'interrompre. À 29 ans, j'ai eu une petite amie. Quand nos rapports ont évolué, elle n'a pas voulu se faire vacciner par peur de la SEP (sclérose en plaques). Quand je travaillais dans le milieu éducatif, certains parents avaient peur que je transmette la maladie à leur enfant. Je travaillais dans "un grand village" où mon statut de malade était connu. Je ne l'ai pas bien vécu. Aujourd'hui, je reste discret sur ma maladie. Je trouve du réconfort auprès de l'association. Le moral compte énormément ! Lorsqu'on se sent bien dans sa tête et dans son corps, le traitement passe mieux. »

Question de patients

« J'ai une hépatite B et je ne suis pas traité, pourquoi ? » Les traitements sont indiqués dans les formes les plus actives de l'infection. Dans les autres cas, une surveillance régulière suffit. L'indication du traitement est reconsidérée en cas d'aggravation objectivée par une remontée du nombre de copies.

en savoir plus

Associations

SOS Hépatite

http://www.soshepatites.org

Appel gratuit depuis un fixe : 0 800 004 372.

Le site propose beaucoup d'informations utiles pour les patients : les modes de contamination, le traitement et les effets indésirables, la gestion de sa vie de couple ou ce qu'il faut dire à son partenaire. Et également les situations justifiant de se faire dépister (piercing, tatouage, acupuncture, après une incarcération...).

Hépatites Info Service

http://www.hepatites-info-service.org

Appel gratuit depuis un fixe : 0 800 845 800.

Des informations sur les hépatites, virales ou non, les complications, les examens du foie, la transplantation hépatique.

Des dépliants, « Tatouage Piercing : les bonnes pratiques » ou sur les hépatites virales en général peuvent être téléchargés dans l'onglet « Documentation ».

Mémo délivrance

Concernant la pathologie

Le patient est-il sensibilisé au suivi de son hépatite B chronique ?

Le suivi est primordial même si l'hépatite B chronique est non traitée car une réactivation est toujours possible (charge virale et transaminases tous les 3 à 6 mois).

A-t-il une alimentation équilibrée ?

- Aucune restriction alimentaire mais une surcharge pondérale est à corriger.

- L'alcool sous toutes ses formes est à proscrire (hépatotoxicité importante).

Concernant les traitements

Le patient sait-il que l'observance est capitale ?

Le traitement évite la progression de la maladie vers la cirrhose et le cancer du foie.

Est-il sensibilisé aux effets indésirables ?

- Sous interféron-alfa pégylé : prise de paracétamol une heure avant l'injection pour limiter le syndrome pseudogrippal. Surveillance par l'entourage de la survenue de symptômes dépressifs (alerter le médecin). En cas d'oubli d'une injection, se reporter aux indications de la notice pour conseiller le patient.

- Sous analogues nucléos(t)idiques : troubles digestifs, céphalées et vertiges surviennent surtout en début de traitement.

Concernant la prévention

Les proches du patients sont-ils vaccinés ?

Tout sujet Ag HBs positif est potentiellement infectieux. La vaccination et le port du préservatif sont les seuls moyens de se prémunir contre le VHB.

Les personnes non vaccinées connaissent-elles les modes de contamination ?

Transmission du virus par voie sexuelle, parentérale ou périnatale et par « contact étroit » : proscrire tout échange d'objets susceptibles d'être contaminés par le sang (coupe-ongles, brosse à dents, rasoir...). En cas d'objet souillé par du sang infecté, trempage à l'eau de javel pendant 20 minutes.

Les adeptes du tatouage ou du piercing connaissent-ils les risques ?

Les inciter au dépistage et à la vaccination. De même pour les personnes aux pratiques sexuelles à risque, les usagers de drogue par voie parentérale ou sniff, les voyageurs en zone d'endémie (Asie, Afrique subsaharienne).

Conditions de délivrancei

- Interféron-alfa, lamivudine, telbivudine, entécavir, adéfovir : prescription initiale semestrielle réservée aux spécialistes en gastro-entérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie. Renouvellement non restreint.

u Ténofovir : prescription initiale hospitalière annuelle. Renouvellement non restreint.