Les 18 nouvelles molécules de 2007

Trois nouvelles classes à l'hôpital

A l'hôpital, trois nouvelles classes pharmacothérapeutiques sont nées avec l'éculizumab (Soliris), l'idursulfase (Elaprase) et la daptomycine (Cubicin). Deux de ces principes actifs obtiennent une note d'ASMR importante : l'éculizumab, un anticorps monoclonal dirigé contre la fraction C5 du complément - lequel devient le premier traitement médicamenteux de l'hémoglobinurie paroxystique nocturne -, et l'idursulfase, une enzyme lysosomiale recombinante, premier médicament indiqué dans le traitement de la mucopolysaccharidose de type II. Deux autres molécules bénéficient d'une ASMR importante : la fumagilline (Flisint) est la première spécialité indiquée pour traiter les diarrhées sévères dues à une microsporidiose intestinale en cas d'infection par le VIH. S'y ajoute l'abatacept (Orencia), un immunosuppresseur spécifique, traitement de seconde intention de la polyarthrite rhumatoïde.

Trois principes actifs constituent des avancées modérées en termes d'ASMR. Le darunavir (Prezista), une antiprotéase, redonne espoir aux patients VIH+ déjà lourdement traités. Ce médicament arrive d'ailleurs en ville ces jours-ci. Le natalizumab (Tysabri) s'adresse aux patients souffrant de formes très actives rémittentes-récurentes de sclérose en plaques. Et le lénalidomide (Revlimid), cousin du thalidomide, s'emploie en seconde intention dans le myélome multiple.

Les autres nouvelles molécules à l'hôpital sont la nélarabine (Atriance), dans les leucémies aiguës lymphoïdes et le lymphome lymphoblastique à cellules T, et le sitaxentan (Thelin) dans l'hypertension artérielle pulmonaire. En gynécologie, la carbétocine (Pabal) déclenche les contractions de l'utérus après une césarienne. La daptomycine, premier lipopeptide cyclique, cible certaines infections à S. aureus.

L'infectiologie et la cancérologie à l'honneur

En matière de sorties de la réserve hospitalière, l'infectiologie et la cancérologie sont les deux domaines thérapeutiques les plus représentés. Huit spécialités enrichissent l'arsenal des infectiologues. Il y a l'entécavir (Baraclude) dans l'hépatite B chronique et le tipranavir (Aptivus) dans l'infection par le VIH. L'accès pour les patients souffrant de mucoviscidose à trois antibiotiques (la céfépime avec Axépim, la ceftazidime avec Fortum, la ticarcilline avec Ticarpen et Claventin) vise à faciliter leur prise en charge en ambulatoire. Quant à l'itraconazole (Sporanox), longtemps réservé à l'hôpital, il se présente sous forme de gélules et de solution buvable pour traiter les mycoses graves. La mupirocine (Bactroban) termine la liste mais c'est une molécule déjà connue à l'officine (Mupiderm).

En cancérologie, les trois molécules sorties de la réserve sont inédites en ville : l'étoposide (Celltop), le dasatinib (Sprycel) et le sunitinib (Sutent). Sprycel et Sutent, tous deux commercialisés en 2006 à l'hôpital, apportent des améliorations du service médical rendu importantes.

Le stiripentol (Diacomit) sort également de la réserve hospitalière. Il s'agit du premier traitement d'une forme rare d'épilepsie : l'épilepsie myoclonique sévère du nourrisson.

Enfin, un nouveau mélange binaire à base d'acides aminés et de glucose est destiné aux patients nécessitant une nutrition parentérale (Aminomix). La quasi-totalité des médicaments sortis de la réserve hospitalière, à l'exception de Bactroban et d'Aminomix, disposent d'un statut de médicament à délivrance particulière.

Au total, dix-neuf laboratoires sont impliqués. La palme revient à GlaxoSmithKline qui commercialise une nouvelle molécule à l'hôpital et quatre spécialités sorties de la réserve hospitalière.

A noter enfin : les laboratoires Novartis Pharma et Sanofi Aventis ont lancé chacun deux nouvelles entités chimiques. Véronique Pungier

les nouvelles molécules à l'officine

Sept principes actifs sont arrivés en pharmacie de ville

En 2007, l'officine a accueilli sept nouveaux principes actifs qui n'avaient jamais encore été commercialisés en France. Parmi eux, certains ont bénéficié de lancements plutôt médiatiques mais sous haute surveillance, tels Champix, et Acomplia. Lucentis, plus discret, se dégage pourtant du lot, récompensé par une note d'ASMR importante. Revue de détail des principales caractéristiques de ces innovations.

Addictologie

Varénicline

Champix - Pfizer

La varénicline se fixe dans le cerveau sur les récepteurs de la nicotine (récepteur alpha4-bêta2) avec une affinité supérieure à celle de cet alcaloïde. Elle stimule ainsi le circuit dopaminergique de récompense, à l'origine de la dépendance au tabac. La molécule réduit le besoin impérieux de fumer et limite l'importance des signes de sevrage tabagique tout en inhibant les effets de renforcement de la dépendance. Elle exerce aussi un effet antagoniste de la nicotine : le fumeur continuant à consommer des cigarettes n'éprouve plus de plaisir à fumer et ne ressent que peu de désir à le faire.

L'efficacité de la varénicline a été notamment appréciée dans trois essais ayant inclus des fumeurs chroniques (plus de 10 cigarettes par jour). Ils ont démontré la supériorité du médicament sur un placebo et sur le bupropion (Zyban). Au bout de 12 semaines de traitement, 43,9 % des fumeurs sous varénicline ont arrêté de fumer contre 17,6 % sous placebo et 29,8 % sous bupropion. Après un an de suivi, 23 % des sujets ayant pris Champix pendant 12 semaines restent abstinents contre 10,3 % avec le placebo et 14,6 % avec le bupropion. La prolongation du traitement sur 12 autres semaines conforte cette abstinence.

Au cours des essais cliniques, la varénicline a été bien tolérée. Sur 4 000 sujets traités en moyenne sur 84 jours, l'effet indésirable le plus fréquent a été la survenue de nausées légères à modérées, apparues souvent en début de traitement (près de 30 % des cas). Ont également été signalés des céphalées et des troubles du sommeil. Récemment, donc après la commercialisation de Champix, l'Agence européenne des médicaments a alerté les professionnels de santé sur des cas de dépression, d'idées suicidaires ou de tentatives de suicide (exceptionnelles). Le résumé des caractéristiques du produit intègre depuis décembre 2007 ces données. La relation de causalité n'est cependant pas démontrée.

Champix fait l'objet d'une surveillance post-AMM renforcée comprenant plusieurs études d'efficacité/sécurité dans des populations de patients non inclus dans les études de commercialisation (femmes enceintes, sujets de moins de 18 ans, patients présentant une pathologie cardiovasculaire, une BPCO ou une psychose).

- Sa place dans la classe

La varénicline inaugure la classe des agonistes partiels des récepteurs cholinergiques de type nicotinique, l'autre classe de récepteurs cholinergiques étant celle des récepteurs muscariniques. Champix n'est pas un médicament psychoactif, à la différence du bupropion (Zyban), ni un substitut nicotinique. C'est un outil thérapeutique supplémentaire de prise en charge du sevrage tabagique. Champix n'a pas fait l'objet d'un avis de la Commission de la transparence sur son niveau d'ASMR. Il rend un service médical important.

- Population cible : d'après l'Afssaps, 200 000 patients ont déjà été traités par Champix.

Cardiologie

Ivabradine

Procolaran - Servier

L'ivabradine est un inhibiteur sélectif et spécifique du courant cardiaque pacemaker /f. Celui-ci contrôle la dépolarisation diastolique spontanée au niveau du noeud sinusal et régule la fréquence des battements du coeur. Ses effets, localisés, respectent les temps de conduction intra-auriculaire, auriculoventriculaire ou intraventriculaire, la contractilité myocardique ou la repolarisation ventriculaire. L'ivabradine est donc une molécule bradycardisante. Elle permet de réduire le travail du myocarde et de diminuer sa consommation en oxygène. Son action concerne aussi le courant rétinien /h (apparenté au courant cardiaque /f), ce qui explique la survenue d'effets indésirables à type de phosphènes (perception d'une luminosité transitoirement augmentée dans une zone limitée du champ visuel). Cet antiangoreux est spécifiquement indiqué chez les patients présentant un angor stable chronique avec un rythme sinusal normal présentant une contre-indication ou une intolérance aux bêtabloquants.

L'efficacité et la tolérance de l'ivabradine a été évaluée sur près de 3 000 patients, dans quatre études comparatives (deux versus placebo, une versus aténolol, une versus amlodipine) et dans trois études non comparatives. L'ivabradine est plus efficace qu'un placebo. Son activité n'est pas inférieure à celle de l'aténolol ou à celle de l'amlodipine. L'Afssaps ne dispose pas d'études la comparant aux autres inhibiteurs calciques (notamment versus diltiazem ou vérapamil). Aucune étude n'a inclus de patients présentant une contre-indication ou une intolérance aux bêtabloquants !

- Sa place dans la classe

Bien que premier représentant d'une nouvelle classe thérapeutique, l'ivabradine reste un antiangoreux de seconde intention. Il existe des alternatives thérapeutiques évaluées depuis longtemps comme les inhibiteurs calciques bradycardisants. La Haute Autorité de santé estime que Procoralan apporte une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III) chez les patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 45 %, asymptomatique, contre-indiquant l'emploi des inhibiteurs calciques bradycardisants (vérapamil, diltiazem).

- Population cible : 130 000 à 300 000 patients concernés par l'indication, dont 26 000 à 60 000 présentent une contre-indication à l'emploi des inhibiteurs calciques bradycardisants.

Hématologie

Epoétine delta

Dynepo - Shire

L'érythropoïétine (EPO) est une glycoprotéine appartenant à la famille des facteurs de croissance : elle stimule la mitose et facilite la différenciation cellulaire. Se fixant sur des récepteurs exprimés à la surface de plusieurs types cellulaires, elle stimule notamment la formation des érythrocytes à partir des précurseurs du compartiment médullaire.

L'époétine delta est la première érythropoïétine synthétisée sur une lignée cellulaire humaine. Les érythropoïétines commercialisées depuis la fin des années 1980 sont obtenues sur cellules ovariennes de hamster chinois. L'époétine delta est, elle, produite par une technique originale dite « gene-activated », consistant à introduire des séquences régulatrices activatrices à proximité du gène par recombinaison homologue.

Au final, l'EPO delta obtenue a une structure proche de l'érythropoïétine humaine, au niveau de sa partie protéique et de sa partie glucidique : elle serait donc moins immunogène chez l'homme car elle ne porte pas le résidu glycosylé Neu5Gc.

Une étude ouverte de phase III, ayant inclus près d'un demi-millier de patients en insuffisance rénale déjà traités par une EPO alfa, a montré que la substitution par l'époétine delta était possible avec une efficacité clinique et biologique analogue. Les effets indésirables directement liés au traitement sont, comme pour toute EPO, de l'hypertension, des céphalées et des thromboses au niveau des voies d'accès. Hypotension, infections respiratoires supérieures et crampes musculaires sont les événements indésirables les plus fréquemment rapportés mais ne sont pas clairement imputables au traitement.

- Sa place dans la classe

Comme les trois EPO déjà disponibles - darbépoétine alfa (Aranesp), époétine alfa (Eprex) et époétine bêta (Néorecormon) -, l'époétine delta est indiquée dans le traitement de l'anémie chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique, dialysés ou non. C'est une indication minimale, Eprex bénéficiant par exemple d'indications en cancérologie et en chirurgie orthopédique programmée. Les avantages cliniques de cet « agent stimulant l'érythropoïèse » par rapport aux autres EPO ne sont pas clairement démontrés. Pour la HAS, Dynepo n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu par rapport aux autres EPO (ASMR V).

- Population cible : 30 000 patients dont 27 000 sous dialyse et 2 700 à 3 150 en prédialyse.

Métabolisme

Rimonabant

Acomplia - Sanofi-Aventis

Le rimonabant agit sur le système endocannabinoïde constitué par les récepteurs aux cannabinoïdes (CB) sur lesquels se fixent des cannabinoïdes exogènes (ceux du cannabis) mais aussi des lipides endogènes. Il existe deux types de récepteurs aux cannabinoïdes : CB-1 et CB-2. Les récepteurs CB-1 participent à la modulation de l'homéostasie énergétique de l'organisme et au métabolisme du glucose et des lipides (action orexigène centrale et métabolique périphérique sur le tissu adipeux, le foie et les muscles squelettiques).

Le rimonabant est le premier médicament antagoniste sélectif des CB-1. Il limite le stockage énergétique intracellulaire sous forme de triglycérides, diminue la glycémie, limite la réduction du taux de HDL-cholestérol et diminue le taux de triglycérides. Bénéficiant d'une indication restreinte, il est destiné aux patients obèses (IMC ³ 30 kg/m2) ou en surpoids (IMC > 27 kg/m2) avec des facteurs de risque associés tels qu'un diabète de type 2 ou une dyslipidémie en association au régime et à l'exercice physique.

Selon les populations de patients, la perte de poids sous rimonabant est comprise entre 5,3 et 6,5 kg à un an versus 1,4 à 1,6 kg pour le placebo. Elle s'obtient dans les 9 premiers mois de traitement, mais le rimonabant a été efficace pour le maintien de la perte de poids et la diminution du périmètre abdominal jusqu'à deux ans. Il augmente le taux de HDL-cholestérol, diminue les triglycérides de façon significative et réduit aussi le taux d'HbA1c chez les sujets diabétiques. Ces effets sont indépendants de la seule perte de poids.

Lors des essais cliniques, le rimonabant (20 mg/j) a induit des effets neuropsychiques réversibles (troubles de l'humeur avec symptômes dépressifs chez 4,8 % des patients, troubles dépressifs chez 3,2 % des patients, anxiété chez 5,6 % des patients) et digestifs (nausées, diarrhées). Il est aussi à l'origine d'insomnies, de sensations vertigineuses et d'hypoesthésies. Acomplia ne doit donc pas être prescrit chez les patients présentant un épisode dépressif caractérisé, ni sous antidépresseur. Il doit être instauré avec la plus grande prudence, et sous surveillance attentive, chez les patients présentant des antécédents dépressifs.

La commercialisation d'Acomplia s'accompagne d'un plan de gestion des risques destiné à optimiser sa sécurité d'emploi à l'échelle européenne, pour encadrer tout mésusage ou toute prescription hors AMM. En France, la Haute Autorité de santé a instauré des mesures de suivi renforcé.

- Sa place dans la classe

Le traitement médicamenteux de l'obésité n'a d'indication qu'en cas d'échec des mesures hygiénodiététiques poursuivies pendant trois mois. Deux médicaments précédemment commercialisés, l'orlistat (Xenical) et la sibutramine (Sibutral), n'apportent qu'un service médical insuffisant et ne sont pas remboursables.

Bien qu'inaugurant une classe thérapeutique, Acomplia apporte seulement une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans son indication remboursée : les patients obèses (IMC ³ 30 kg/m2) et diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par une monothérapie par metformine ou par sulfamide, en association au traitement antidiabétique oral, au régime et à l'activité physique. C'est un traitement de seconde intention, de faible intérêt de santé publique.

En dehors du périmètre de son indication remboursable, Acomplia ne rend qu'un service médical insuffisant, selon la Commission de la transparence.

- Population cible : 155 000 à 170 000 patients concernés par l'indication remboursable.

Neurologie

Frovatriptan

Tigreat - Ménarini

Le frovatriptan appartient à la famille des triptans, de puissants antimigraineux dont la molécule de référence reste le sumatriptan (Imigrane). Sa demi-vie atteint 25 heures, contre 2 à 6 heures pour les autres triptans. Sous frovatriptan, le pourcentage de récurrences migraineuses est de 17 % seulement, contre 23 % à 40 % pour les triptans antérieurement commercialisés. Cependant, il n'existe pas d'étude comparative directe entre les divers triptans. De plus, le frovatriptan agit aussi bien sur les récepteurs 5-HT1B que 5-HT1D : il a une action vasoconstrictrice forte mais respectueuse des coronaires, d'où une moindre incidence de l'« effet triptan » (sensation d'oppression thoracique et douleurs musculaires).

Ces propriétés expliquent que le frovatriptan soit présenté comme adapté au traitement des crises de migraine prolongées et/ou récurrentes. En effet, trois quarts des sujets migraineux ont recours à au moins trois unités de prise d'antimigraineux au cours d'une même crise, et presque 40 % d'entre eux utilisent au moins six unités. Après un soulagement initial, la réapparition des signes cliniques de la migraine dans les 24 heures suivant la prise d'un antimigraineux constitue un problème chez plus de 70 % des patients. Le frovatriptan peut donc être privilégié lorsque les crises de migraine s'installent progressivement, durent longtemps, donnent lieu à récurrence ou en cas d'intolérance aux autres triptans.

- Sa place dans la classe

Cinq triptans sont déjà commercialisés en France : l'almotriptan (Almogran), l'élétriptan (Relpax), le naratriptan (Naramig), le sumatriptan (Imigrane) et le zolmitriptan (Zomig, Zomigoro). Les particularités cinétiques du frovatriptan ne constituent pas, selon la Commission de la transparence, une amélioration du service médical rendu (ASMR V). Les différences d'efficacité et de tolérance entre les divers triptans, si elles existent, demeurent minimes. Toutefois, l'inefficacité de l'un d'eux ne doit pas laisser présager de l'inefficacité d'un autre.

- Population cible : 2,2 à 2,8 millions de patients migraineux adultes.

Zonisamide

Zonegran - Eisai

Le zonisamide est un anticonvulsivant de structure originale, dérivé du benzisoxazole. Il bloque les canaux calciques et sodiques voltage-dépendants et ouvre les canaux chlore (action agoniste gabaergique). Sur le modèle animal, il s'agit donc d'un antiépileptique d'action multimodale et de spectre large.

Quatre essais contrôlés, en double aveugle versus placebo ayant inclus près de 500 patients sur une période allant jusqu'à 24 semaines, ont montré que la médiane de réduction de la fréquence des crises partielles est proportionnelle à la posologie de zonisamide. Cinq études en ouvert, d'une durée allant jusqu'à 7 ans, ayant inclus environ 700 sujets, ont confirmé la sécurité d'utilisation à long terme de cet anticonvulsivant.

La cinétique du zonisamide est linéaire et la demi-vie d'élimination du médicament, de 60 heures, permet une seule administration quotidienne concourant à favoriser l'observance. Le zonisamide n'a pas d'impact sur le complexe enzymatique du cytochrome P450. Il n'interagit pas avec les autres anticonvulsivants auxquels il est associé.

Zonegran entraîne très fréquemment de l'anorexie, de l'agitation, de l'irritabilité, des états confusionnels, de la dépression, des vertiges, de l'ataxie, des troubles de la mémoire, de la somnolence et de la diplopie. L'apparition d'une éruption cutanée inexpliquée justifie l'arrêt du traitement de manière progressive.

- Sa place dans la classe

Le zonisamide est indiqué en association au traitement en cours dans l'épilepsie partielle de l'adulte avec ou sans généralisation secondaire. Carbamazépine et valproate de sodium constituent les médicaments de référence dans le traitement des crises d'épilepsie partielle. Oxcarbazépine, lamotrigine et gabapentine, bien que plus récemment commercialisées, sont également indiquées en monothérapie de première intention ou en association. Un autre antiépileptique, comme le zonisamide, peut être ajouté au traitement si la réponse aux monothérapies précédentes demeure insuffisante. Zonegran n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR V).

- Population cible : 42 000 à 72 000 patients adultes.

Ophtalmologie

Ranibizumab

Lucentis - Novartis

Le ranibizumab est un fragment d'anticorps monoclonal humanisé recombinant dirigé contre le facteur de croissance vasculaire humain de type A (VEGF-A). Il se lie avec une haute affinité aux isoformes du VEGF-A, empêchant le VEGF de se lier à ses récepteurs (VEGFR-1 et VEGFR-2). Cette liaison contrarie la prolifération des cellules endothéliales et la néovascularisation et réduit la perméabilité vasculaire, des phénomènes connus pour contribuer à la progression de la forme néovasculaire de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA). Il a donc le même mode d'action que le pegaptanib (Macugen).

L'efficacité comme la tolérance du traitement intravitréen par le ranibizumab ont été évaluées dans trois études randomisées, en double aveugle, contrôlées, versus placebo ou traitement actif par vertéporfine (Visudyne). Elles ont inclus au total plus de 1 300 sujets (études Marina, Anchor et Pier). 95 % des patients traités par l'anticorps ont conservé leur acuité visuelle initiale après un an de traitement et 90 % après deux ans. Mieux : 35 % à 40 % d'entre eux ont présenté une amélioration de leur acuité visuelle à un an (5 % pour le placebo, 6 % pour la vertéporfine). Le bénéfice pour les patients est donc important en ce qui concerne les activités quotidiennes liées à la vision de près, à la vision de loin et à la dépendance relative à la vision. En revanche, les formes évoluées de l'affection, avec fibrose sous-rétinienne et atrophie géographique, ne répondent pas au ranibizumab.

Lucentis est bien toléré : les effets indésirables graves concernent moins de 1 % des patients (inflammation intraoculaire, élévation de la pression intraoculaire notamment).

- Sa place dans la classe

La DMLA constitue aujourd'hui la principale cause de cécité après 50 ans dans les pays occidentaux. Les traitements curatifs sont peu nombreux. Le laser simple est utilisé dans la forme exsudative pour coaguler les néovaisseaux et limiter les saignements et les complications. La photothérapie dynamique, impliquant l'injection préalable de vertéporfine, permet une occlusion sélective des néovaisseaux rétiniens sur lesquels s'est fixé le colorant, secondairement activé par un laser rouge spécifique.

Le pegaptanib (Macugen) a inauguré la classe des anti-VEGF, constituant la première alternative dans un domaine thérapeutique où peu de solutions peuvent encore être proposées. Bien que les résultats des études versus placebo suggèrent une meilleure efficacité de Lucentis par rapport à Macugen, il n'existe pas à ce jour de données comparatives directes.

Lucentis améliore le service médical rendu de façon importante (ASMR II) dans la prise en charge de la DMLA avec néovascularisation choroïdienne rétrofovéolaire.

- Population cible : 37 000 à 39 000 yeux traitables/an avec augmentation de 2 % par an de ce nombre jusqu'en 2025

les sorties de la réserve hospitalière

Treize spécialités sont issues de l'hôpital en 2007

La cadence des sorties de la réserve hospitalière a fortement ralenti en 2007. Treize spécialités sont arrivées de l'hôpital contre vingt-trois en 2006. Deux domaines thérapeutiques en représentent l'essentiel : huit médicaments dont deux molécules récentes, l'entécavir et le tipranavir, concernent l'infectiologie et trois médicaments intéressent la cancérologie. Retour sur les caractéristiques essentielles de ces sorties.

Cancérologie

Etoposide

Celltop - Baxter

- Classe : l'étoposide est un cytotoxique dérivé de la podophyllotoxine, inhibiteur de la topo-isomérase II.

- Caractéristiques : Celltop est indiqué dans le cancer bronchique à petites cellules, le carcinome embryonnaire des testicules, le carcinome placentaire, le cancer du sein antérieurement traité, des leucémies aiguës et des lymphomes malins hodgkiniens ou non. La posologie recommandée par voie orale est généralement le double de celle utilisée par voie parentérale. Elle varie de 80 à 300 mg/m2/j en cure de 3 à 5 jours tous les 21 à 28 jours, ou de 50 à 100 mg/m2/j 21 jours par mois voire en continu. La posologie est ajustée en cas d'insuffisance rénale. La prise des capsules est indifférente par rapport aux repas. Elles ne doivent pas être ni croquées ni mâchées. Celltop est contre-indiqué en cas de grossesse, d'allaitement et d'intolérance au fructose. Les effets indésirables fréquents sont des nausées, des vomissements et une chute des cheveux, réversible à l'arrêt du traitement.

- Statut : liste I. Remb. SS à 100 %. Prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en hématologie, en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Surveillance particulière pendant le traitement.

- Sa place dans la classe

Par voie orale ou parentérale, l'étoposide présente la même efficacité à partir du moment où l'observance par voie orale est optimale. Celltop représente une alternative à la voie intraveineuse chez les sujets âgés incapables de supporter des traitements trop énergiques, et aussi chez les enfants dans les leucémies et les lymphomes. Celltop n'améliore pas le service médical rendu par rapport à Vépéside, une autre spécialité à base d'étoposide (à l'hôpital).

- Population cible : 130 à 260 carcinomes embryonnaires ; 4 160 à 5 550 cancers bronchiques à petites cellules ; 20 choriocarcinomes ; 9 900 lymphomes non hodgkiniens ; 1 370 lymphomes hodgkiniens ; moins de 18 000 leucémies aiguës.

Dasatinib

Sprycel - Bristol-Myers Squibb

- Classe : le dasatinib est un cytotoxique inhibant la protéine tyrosine-kinase codée par le gène pathologique Bcr-Abl, caractéristique de la leucémie myéloïde chronique (LMC).

- Caractéristiques : Sprycel est indiqué dans les trois phases de la LMC (chronique, d'accélération et la crise blastique terminale), en cas de résistance ou d'intolérance aux traitements antérieurs, y compris à l'imatinib (Glivec). Sprycel est aussi indiqué dans la leucémie aiguë lymphoïde (LAL) à chromosome Philadelphie, en cas d'intolérance ou de résistance au traitement antérieur. La posologie est de 70 mg deux fois par jour par voie orale. Dans une LMC en phase chronique, la posologie peut être de 100 mg en prise unique journalière. La posologie peut être augmentée en cas de neutropénie ou de thrombopénie imputable à la leucémie. En revanche, elle est réduite en cas de neutropénie ou de thrombopénie imputable au traitement. Sprycel est poursuivi jusqu'à ce que la maladie progresse de nouveau. Sprycel est contre-indiqué en cas de grossesse et d'allaitement. Les effets indésirables les plus fréquents sont des oedèmes, de la fatigue, de la fièvre et de l'asthénie, des douleurs musculosquelettiques, des diarrhées, des nausées et vomissements, des rashs cutanés, des hémorragies.

- Statut : liste I. Remb. SS à 100 %. Prescription initiale hospitalière semestrielle. Prescription réservée aux spécialistes en hématologie, en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Surveillance particulière pendant le traitement.

- Sa place dans la classe

Dans la LMC en phase accélérée ou blastique et dans la LAL Ph +, l'amélioration du service médical rendu est majeure (ASMR I) par rapport à la prise en charge thérapeutique actuelle. Dans la LMC en phase chronique, Sprycel apporte une ASMR importante (ASMR II).

- Population cible : 100 patients pour la LMC et 150 à 200 cas dans la LMC et la LAL Ph + après échec de l'imatinib.

Sunitinib

Sutent - Pfizer

- Classe : le sunitinib appartient à la classe des inhibiteurs de la protéine-kinase.

- Caractéristiques : Sutent est indiqué dans le traitement du cancer du rein avancé et/ou métastatique et dans le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales malignes non résécables ou métastatiques en seconde intention après échec de l'imatinib (Glivec). Le schéma classiquement recommandé est de 50 mg en une prise par jour, au moment ou en dehors d'un repas, à raison de 4 semaines de traitement suivies de 2 semaines de fenêtre thérapeutique (cycles de 6 semaines). Des ajustements posologiques par palier de 12,5 mg peuvent être effectués, en restant dans une fourchette thérapeutique comprise entre 37,5 et 87,5 mg/j. Le traitement est poursuivi tant que le rapport efficacité/effets indésirables reste favorable. L'administration d'inducteurs ou d'inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 nécessite une adaptation de la dose de sunitinib. Les effets indésirables les plus courants sont des hypertensions, des syndromes mains-pieds, des neutropénies et des anémies ainsi que des diarrhées et une asthénie.

- Statut : liste I. Remb. SS à 100 %. Prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en hématologie, en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Surveillance particulière pendant le traitement.

- Sa place dans la classe

L'amélioration du service médical rendu est importante (ASMR II) dans la prise en charge des tumeurs stromales gastro-intestinales et le traitement des cancers du rein avancés et/ou métastatiques par rapport à l'interféron en termes d'efficacité.

- Population cible : 230 patients relevant de l'indication GIST et 5 440 patients dans l'indication cancer du rein.

Infectiologie

Céfépime

Axépim - Bristol-Myers Squibb

- Classe : le céfépime est une céphalosporine de troisième génération.

- Caractéristiques : Axépim est indiqué dans le traitement des infections sévères de l'adulte, notamment biliaires, pulmonaires, septicémiques ou urinaires, ainsi que dans le traitement des neutropénies fébriles chez l'adulte et l'enfant à partir de l'âge de 2 mois. La durée du traitement est appréciée par le prescripteur. Axépim s'administre par voie intramusculaire (excepté Axépim 2 g) ou intraveineuse. Le choix de la voie d'administration et de la dose dépend du site de l'infection, de sa sévérité et du germe en cause. La posologie habituelle adulte est de 2 à 6 g par voie IV et de 2 g en IM, en deux injections par jour. Une adaptation posologique est nécessaire en cas d'insuffisance rénale avec clairance à la créatinine inférieure à 50 ml/min. Son utilisation est contre-indiquée en cas d'antécédents d'allergie aux céphalosporines ou à l'arginine. Les effets indésirables sont essentiellement des réactions au point d'injection, des diarrhées, des nausées ou des vomissements.

- Statut : liste I. Remb. SS à 65 %. Prescription hospitalière.

- Sa place dans la classe

La mise à disposition en ville d'Axépim a pour but de faciliter l'accessibilité du médicament à des patients ambulatoires dans le cadre d'un traitement prolongé. Dans l'ensemble de ses indications, le céfépime est le plus souvent un antibiotique de seconde intention. Cette molécule est destinée principalement au traitement d'infections hospitalières à bactéries à Gram négatif, surtout résistantes aux antibiotiques plus usuels. Elle est le plus souvent prescrite en association. L'apport thérapeutique d'Axépim dans la prise en charge des infections à bacilles aérobies Gram négatif et positif et à anaérobies sensibles reste important.

- Population cible : pas de données.

Ceftazidime

Fortum, Fortumset - GlaxoSmithKline

- Classe : la ceftazidime est une céphalosporine de troisième génération.

u Caractéristiques : Fortum est indiqué dans le traitement des infections sévères à germes sensibles, y compris les méningites, notamment à Pseudomonas. La durée du traitement est appréciée par le prescripteur. Fortum s'injecte par voie intramusculaire ou intraveineuse en discontinue, ou bien en IV continue pour les fortes doses. Le choix de la voie d'administration et de la dose dépend du profil de l'infection. La posologie habituelle adulte est de 1 g toutes les 8 heures. Elle peut être augmentée jusqu'à 6 g par jour en perfusion continue, précédée d'une dose de charge de 2 g. La posologie est adaptée en cas d'insuffisance rénale. La posologie pédiatrique est de 50 mg/kg/j en discontinu, pouvant être portée à 100-200 mg/kg/j en continu dans les méningites, les infections respiratoires à Pseudomonas chez le sujet mucoviscidosique, après une dose de charge de 60 à 100 mg/kg. Fortum est contre-indiqué en cas d'antécédents d'allergie au principe actif ou aux bêtalactamines en général. Ses effets indésirables sont des réactions au point d'injection, des diarrhées, des nausées ou des vomissements.

- Statut : liste I. Remb. SS à 65 %. Prescription hospitalière.

- Sa place dans la classe

En l'absence de précision de l'AMM, la pratique a très largement consacré l'emploi de la ceftazidime en traitement probabiliste d'infections hospitalières, particulièrement dans les neutropénies fébriles à haut risque. Fortum fait partie des principaux antibiotiques recommandés dans la prise en charge de l'infection bronchopulmonaire à Pseudomonas æruginosa en cas de mucoviscidose.

- Population cible : pas de données.

Entécavir

Baraclude - Bristol-Myers Squibb

- Classe : l'entécavir est un analogue nucléosidique de la guanosine actif sur la polymérase du virus de l'hépatite (VHB).

u Caractéristiques : Baraclude est indiqué chez les adultes dans le traitement de l'hépatite B chronique active. Chez le patient naïf de tout traitement par analogue nucléosidique, la posologie recommandée est de 0,5 mg/j en une prise quotidienne au moment ou en dehors des repas. Chez le patient résistant à la lamivudine, la posologie doit être portée à 1 mg/j en prise unique à distance des repas. La durée optimale du traitement n'est pas encore définie. En cas d'insuffisance rénale avec clairance à la créatinine inférieure à 50 ml/min, la posologie est adaptée en réduisant la dose administrée jusqu'à 90 %, mais en conservant le même rythme d'administration. Baraclude est contre-indiqué chez les moins de 18 ans. Les femmes en âge de procréer doivent suivre une contraception efficace. Les effets indésirables les plus fréquents sont une asthénie, des céphalées, des sensations vertigineuses et des nausées.

- Statut : liste I. Remb. SS à 65 %. Prescription initiale semestrielle réservée aux spécialistes en gastro-entérologie, en hépatologie, en médecine interne et en infectiologie.

- Sa place dans la classe

Chez le patient n'ayant jamais reçu d'analogue nucléosidique, Baraclude entraîne le même niveau d'amélioration histologique que la lamivudine, avec certes une réduction de la charge virale plus importante. Le grand intérêt de ce médicament réside chez les patients résistants à la lamivudine où il incarne une alternative thérapeutique très satisfaisante. Baraclude améliore le service médical rendu de façon importante (ASMR II) par rapport à la lamivudine en termes d'efficacité et de moindre émergence de résistance virologique.

- Population cible : 64 000 à 73 000 patients.

Itraconazole

Sporanox - Janssen-Cilag

- Classe : l'itraconazole est un antifongique systémique triazolé.

- Caractéristiques : les gélules de Sporanox sont indiquées dans le traitement des mycoses superficielles (kératites fongiques, dermatophyties cutanées ou pityriasis versicolor) et dans le traitement des mycoses systémiques ou viscérales (aspergilloses inopérables, bronchopulmonaires ou invasives, chromomycoses, histoplasmoses, paracoccidioïdoses, sporotrichoses et autres mycoses rares à germes sensibles). La solution buvable traite les candidoses buccales ou oropharyngées chez les patients infectés par le VIH.

La posologie est variable en fonction de l'indication posée, allant de 100 à 400 mg/j durant 5 à 30 jours. Les gélules s'avalent à la fin d'un repas. La solution buvable se prend en dehors des repas, en la conservant dans la bouche au moins 20 secondes, en évitant de rincer la bouche après, et en évitant toute prise alimentaire dans l'heure qui suit. Sporanox ne doit pas être associé à l'atorvastatine, la simvastatine, le vardénafil, le pimozide, le cisapride, l'halofantrine, le bépridil ou la mizolastine. Plusieurs autres associations sont déconseillées (buspirone, ébastine, lercanidipine, quinidine, tacrolimus, toltérodine...). Céphalées, vertiges, nausées, vomissements, diarrhées ou constipation sont les effets indésirables les plus fréquents de l'itraconazole.

- Statut : liste I. Remb. SS à 65 %. Prescription initiale hospitalière annuelle.

- Sa place dans la classe

Le rapport efficacité/effets indésirables de Sporanox est moyen. Il conserve un intérêt thérapeutique important dans la prise en charge des infections fongiques, mais n'a pas démontré d'amélioration du service médical rendu par rapport aux traitements disponibles (ASMR V).

- Population cible : de l'ordre de plusieurs milliers de patients.

Mupirocine

Bactroban - GlaxoSmithKline

- Classe : la mupirocine est un antibiotique bactéricide d'origine naturelle obtenu par fermentation de Pseudomonas fluorescens.

- Caractéristiques : Bactroban est indiqué dans l'éradication du portage nasal du Staphylococcus aureus dans les infections cutanées récidivantes chez le porteur chronique et pour prévenir les auto-infections chez l'hémodialysé. Cette pommade nasale s'administre 2 à 3 fois par jour durant cinq jours dans chaque narine. Bactroban ne convient pas à un usage ophtalmique. Quelques rares cas de picotements ou de brûlures nasales peuvent s'observer lors de l'utilisation du médicament.

- Statut : liste I. Remb. SS à 65 %.

- Sa place dans la classe

Selon les recommandations de l'Afssaps de 2004, l'application locale d'un antibiotique contribue à la guérison des infections staphylococciques récidivantes chez les malades ayant des prélèvements positifs au niveau des narines.

Dans les cas les plus réfractaires, cette application peut être étendue au proche entourage si les prélèvements sont positifs pour Staphylococcus aureus. L'ASMR de Bactroban est de niveau IV dans l'éradication du portage nasal de Staphylococcus aureus.

- Population cible : 12 000 patients hémodialysés. Pas de données pour les staphylococcies cutanées récidivantes.

Ticarcilline

Ticarpen - GlaxoSmithKline

- Classe : la ticarcilline est une carboxypénicilline.

- Caractéristiques : Ticarpen est indiqué dans le traitement des infections sévères à bactéries sensibles, notamment endocardiques, digestives et intra-abdominales, bronchopulmonaires, ostéoarticulaires, septicémiques, cutanées, rénales, urologiques et génitales. La durée du traitement est appréciée par le prescripteur. Ticarpen s'administre par voie intramusculaire ou intraveineuse pour le dosage 2 g et en intraveineuse pour les dosages 1 g et 5 g. La posologie habituelle adulte par voie IV est de 15 g par jour, en 3 à 6 injections. La posologie en pédiatrie dépend de l'âge et du poids. En IM, la posologie est de 1 à 2 g trois fois par jour dans les infections urinaires de l'adulte. Une adaptation posologique est nécessaire en cas d'insuffisance rénale. Des réactions au point d'injection, des diarrhées, des nausées ou vomissements sont les principaux effets indésirables.

- Statut : liste I. Remb. SS à 65 %. Prescription hospitalière.

- Sa place dans la classe

À l'hôpital, Ticarpen est utilisé dans le traitement des infections à germes à Gram négatif en association ou non avec un antibiotique d'une autre famille. La ticarcilline est un des antibiotiques qui peuvent être prescrits dans le cadre d'une antibiothérapie probabiliste des états septiques et du traitement des exacerbations des infections chroniques en cas de mucoviscidose.

- Population cible : pas de données.

Ticarcilline + acide clavulanique

Claventin - GlaxoSmithKline

- Classe : la ticarcilline est une carboxypénicilline. L'acide clavulanique est un inhibiteur des bêtalactamases.

u Caractéristiques : Claventin est indiqué dans les infections sévères à bactéries sensibles, notamment digestives, intra-abdominales, bronchopulmonaires, ORL, ostéoarticulaires, septicémiques, cutanées et des tissus mous ainsi qu'urinaires. La durée du traitement est appréciée par le prescripteur. Claventin s'administre soit en IV lente (excepté le dosage 5 g/200 mg), soit en perfusion sur 20 à 30 minutes quel que soit le dosage. La posologie habituelle adulte est de 12 à 15 g par jour, sans dépasser les doses maximales d'acide clavulanique de 200 mg par injection et de 1 200 mg par jour. La posologie est adaptée chez l'insuffisant rénal. Des réactions au point d'injection, des diarrhées, des nausées ou des vomissements peuvent apparaître sous traitement.

- Statut : liste I. Remb. SS à 65 %. Prescription hospitalière.

- Sa place dans la classe

Claventin est utilisé dans le traitement des infections à bacilles à Gram négatif résistants aux bêtalactamines en l'absence d'inhibiteurs de bêtalactamase (à l'exception des méningites), le plus souvent en association à d'autres antibiotiques (aminosides, quinolones). Il est parfois utilisé dans certains protocoles de traitement probabiliste des épisodes fébriles en cas de neutropénie chimio-induite.

- Population cible : pas de données.

Tipranavir

Aptivus - Boehringer Ingelheim

- Classe : le tipranavir est un inhibiteur de la protéase du VIH-1.

- Caractéristiques : Aptivus est indiqué en association avec de faibles doses de ritonavir et d'autres antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le VIH chez les adultes lourdement prétraités et ayant des virus multirésistants aux inhibiteurs de la protéase. Cette alternative thérapeutique est retenue après les résultats des tests de résistance génotypique et phénotypique et selon des antécédents thérapeutiques du patient. La posologie recommandée est de 500 mg de tipranavir deux fois par jour au cours des repas, en association à 200 mg deux fois par jour de ritonavir qui potentialise la pharmacocinétique d'Aptivus. Aptivus est contre-indiqué lors d'insuffisance hépatique modérée à sévère. Il ne doit pas être associé à des médicaments à marge thérapeutique étroite métabolisés par le cytochrome P450 3A4 ou le millepertuis. Les effets indésirables les plus couramment rencontrés sous Aptivus sont des céphalées, des saignements, des diarrhées, des nausées et vomissements, des douleurs abdominales, des éruptions cutanées, une élévation des triglycérides et une fatigue.

- Statut : liste I. Remb. SS à 100 %. Prescription initiale hospitalière annuelle.

- Sa place dans la classe

L'association tipranavir-ritonavir montre une supériorité d'efficacité par rapport aux autres associations type amprénavir-ritonavir, saquinavir-ritonavir, indivanir-ritonavir ou lopinavir-ritonavir, en termes de pourcentage de patients ayant atteint une décroissance de la charge virale d'au moins 1 log au bout de 16 semaines. Son efficacité se maintient dans le temps. Aptivus améliore le service médical rendu de façon modérée (ASMR III) en termes d'efficacité virologique.

- Population cible : 2 400 à 7 000 patients.

Métabolisme

Acides aminés + glucose + électrolytes

Aminomix - Fresenius Kabi

- Classe : Aminomix est un mélange binaire glucidolipidique de nutrition parentérale.

- Caractéristiques : Aminomix apporte des acides aminés, du glucose et des électrolytes. Il est administré par voie parentérale lorsque l'alimentation orale est impossible ou insuffisante. La posologie utilisée dépend du niveau de catabolisme azoté, sachant que la posologie moyenne chez l'adulte est de 20 à 30 ml/kg/j. La dose maximale de 30 ml/kg/j correspond à 6 g/kg/j de glucose et 1,5 g/kg/j d'acides aminés. L'utilisation de ce soluté de nutrition parentérale est contre-indiquée chez le prématuré et le nourrisson, chez la femme enceinte ou qui allaite. L'osmolarité de ce mélange impose l'utilisation d'une voie centrale. Frissons, nausées, vomissements et fuite rénale des acides aminés sont les effets indésirables rencontrés lors de son emploi.

- Statut : pas de liste. Remb. SS à 65 %.

- Sa place dans la classe

Les patients relevant d'une nutrition parentérale présentent en général une pathologie avec un caractère de gravité (cancer, sida, maladies inflammatoires du tractus digestif...). Aminomix entre dans le cadre d'un traitement préventif et curatif mais n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu par rapport aux autres mélanges binaires disponibles en ville (ASMR V).

- Population cible : 300 à 500 patients.

Neurologie

Stiripentol

Diacomit - Biocodex

- Classe : le stiripentol est un alcool allylique anticonvulsivant.

- Caractéristiques : Diacomit est le premier médicament spécifiquement indiqué chez les enfants atteints par une forme exceptionnelle d'épilepsie : l'épilepsie myoclonique sévère du nourrisson (EMSN ou syndrome de Dravet). Il est indiqué en association au clobazam et au valproate de sodium lorsque ces médicaments ne permettent pas un contrôle satisfaisant des convulsions. Diacomit s'administre par voie orale sous forme de gélules ou de suspension buvable.

La dose de 50 mg/kg/j de stiripentol atteinte de manière progressive est répartie en 2 ou 3 prises quotidiennes.

Le traitement bénéficie d'une tolérance satisfaisante compte tenu de la sévérité de cette affection neurologique. Ses effets indésirables les plus communément observés sont une anorexie, une perte de poids, des troubles digestifs, des troubles du sommeil, une hypotonie, une ataxie et des dystonies, de l'agitation avec de l'agressivité, des anomalies de la formule sanguine.

De nombreuses interactions sont attendues, le stiripentol inhibant les isoenzymes 2C19, 2D6 et 3A4 du cytochrome P450. Ainsi, les associations aux alcaloïdes de l'ergot de seigle, à l'halofantrine, au pimozide, à la quinidine, au bépridil, au tacrolimus, à la ciclosporine et aux statines sont déconseillées. La prudence s'impose avec, entre autres, la codéine, les contraceptifs oraux, les antiprotéases, le citalopram, l'oméprazole. La prise de caféine (y compris dans l'alimentation) et de la théophylline sous un tel traitement n'est pas recommandée.

- Statut : liste I. Remb. SS à 65 %. Prescription initiale hospitalière semestrielle réservée aux spécialistes en pédiatrie ou en neurologie.

- Sa place dans la classe

Le stiripentol n'a pas d'équivalent pharmacologique. Il doit être associé au clobazam et au valproate. Il ne doit pas être associé à d'autres antiépileptiques, lesquels sont, au mieux, inefficaces dans le traitement de l'EMSN et, au pire, dangereux car ils peuvent augmenter la fréquence des crises convulsives. Diacomit apporte une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III).

- Population cible : entre 350 et 1 000 patients

les nouvelles molécules à l'hôpital

Onze entités chimiques hospitalières inédites

Comme en 2006, la pharmacie hospitalière accueille la majorité des nouvelles molécules lancées en 2007. Onze des dix-huit nouveaux principes actifs y sont référencés. Parmi eux figurent le darunavir dans le traitement du sida, le natalizumab dans la sclérose en plaques, mais aussi le sitaxentan dans l'hypertension artérielle pulmonaire et l'abatacept dans la polyarthrite rhumatoïde. Voici la synthèse des profils de ces nouveautés.

Cancérologie

Nélarabine

Atriance - GlaxoSmithKline

La nélarabine est un médicament cytotoxique, analogue de la purine. C'est une prodrogue de l'analogue déoxyguanosine, ara-G. Métabolisé en ara-GTP, il s'accumule dans les cellules leucémiques, inhibant la synthèse d'ADN à l'origine de la mort cellulaire.

Atriance est indiqué dans le traitement de la leucémie aiguë lymphoïde à cellules T (LAL-T) et du lymphome lymphoblastique à cellules T. Il s'agit d'un traitement de troisième intention. La posologie classiquement utilisée chez l'adulte est de 1 500 mg/m2 à J1, J3, J5 tous les 21 jours. Le schéma pour l'enfant est différent : la dose de 650 mg/m2 est administrée à J1, J2, J3, J4 et J5 tous les 21 jours. Pour les patients entre 15 et 21 ans, les deux schémas sont validés.

La perfusion se pratique sur 1 ou 2 heures. Atriance ne se dilue pas contrairement à la plupart des chimiothérapies. Son emploi est déconseillé durant la grossesse. Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent avoir une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et jusqu'à trois mois après son arrêt. L'allaitement est arrêté.

Les effets indésirables sévères observés sous Atriance sont essentiellement d'ordre neurologique : convulsions, neuropathies périphériques et paresthésies pouvant aller jusqu'à la paralysie. Le médicament est interrompu dès les premiers signes d'effets indésirables, ces derniers n'étant pas toujours réversibles à l'arrêt du traitement. Une hyperhydratation ainsi qu'une prémédication à l'allopurinol peuvent s'avérer nécessaires pour prévenir tout syndrome de lyse tumorale.

- Sa place dans la classe

Atriance est indiqué notamment pour traiter le cancer le plus fréquent de l'enfant (LAL-T). L'objectif thérapeutique de ce traitement est de pouvoir obtenir une phase de rémission afin de procéder à une greffe allogénique. La Commission de la transparence n'a pas encore statué sur l'amélioration du service médical rendu par Atriance.

- Population cible : pas de données.

Lénalidomide

Revlimid - Celgene

Le lénalidomide possède des propriétés antinéoplasique, antiangiogène et immunomodulatrice. Revlimid est indiqué en association à la dexaméthasone dans le traitement en seconde intention du myélome multiple. Il s'administre per os à la dose de 25 mg/j en prise unique de J1 à J21. Intervient ensuite une pause thérapeutique de 7 jours, soit un cycle de 28 jours. La dexaméthasone s'administre à raison de 40 mg/j de J1 à J4, de J9 à J12 et de J17 à J20 durant les 4 premiers cycles du traitement, puis de 40 mg/j de J1 à J4 pour les cycles suivants. Revlimid n'est pas instauré si la valeur des polynucléaires neutrophiles est inférieure à 1 G/l ou celle des plaquettes est inférieure à 75 G/l. Une baisse de la posologie pouvant aller jusqu'à la dose de 5 mg/j est entreprise en cas de neutropénie ou de thrombopénie. De même, toute insuffisance rénale avec clairance à la créatinine inférieure à 50 ml/min nécessite une adaptation de posologie.

Revlimid est contre-indiqué en cas de grossesse et d'allaitement. Sa prescription aux femmes en âge de procréer est limitée à un mois. La poursuite du traitement nécessite une nouvelle prescription. Les patientes en âge de procréer doivent avoir une contraception efficace 4 semaines avant l'initiation du traitement et jusqu'à 4 semaines après son arrêt. Un test de grossesse est nécessaire chaque mois. Quant aux patients ayant une partenaire en âge de procréer, ils doivent avoir obligatoirement recours à l'usage du préservatif. La prise de Revlimid contre-indique tout don de sang ou de sperme, et ce jusqu'à un mois après l'arrêt du traitement.

Les effets indésirables les plus fréquents sont une toxicité hématologie, de la constipation, des diarrhées, des nausées, une prise ou une perte de poids, des éruptions cutanées, des crampes musculaires, de l'asthénie, des insomnies et des oedèmes périphériques.

- Sa place dans la classe

Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide, médicament au lourd passé mais réhabilité depuis de plusieurs années par de nombreuses ATU, notamment dans le traitement du myélome. L'utilisation du lénalidomide associé à la dexaméthasone permet de multiplier par deux le temps sans progression du myélome par rapport à l'emploi de la dexaméthasone seule. L'absence d'étude comparative versus Velcade (bortézomib) présentant la même indication et également associé dans son schéma thérapeutique à la dexaméthasone est regrettable. L'amélioration du service médical rendu de Revlimid est modérée (ASMR III).

- Population cible : 1900 patients par an.

Cardiologie, hémostase

Sitaxentan

Thelin - Encysive

Le sitaxentan est un nouveau vasodilatateur pulmonaire actif par voie orale. C'est un antagoniste sélectif des récepteurs de l'endothéline. Il empêche la liaison de l'endothéline aux récepteurs ETA et s'oppose ainsi aux effets néfastes de cette liaison, la vasoconstriction et le remodelage vasculaire.

Thelin est indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire, que celle-ci soit primitive ou associée à une connectivite, dans le but d'améliorer la capacité à l'exercice des patients en classe fonctionnelle III. Le traitement s'administre à la dose de 100 mg per os en prise unique journalière.

L'efficacité thérapeutique est généralement observée au cours des 12 premières semaines de traitement. Certains patients peuvent être amenés à attendre 24 semaines pour voir l'efficacité thérapeutique se développer. Les effets indésirables les plus fréquemment observés sous Thelin sont des céphalées, des oedèmes périphériques, des nausées, une congestion nasale ainsi que des épistaxis.

- Sa place dans la classe

Thelin complète un arsenal thérapeutique composé de Tracleer (bosentan), autre antagoniste des récepteurs de l'endothéline, Revatio (sildénafil), Flolan (époprosténol), Ventavis (iloprost) et Remodulin (tréprostinil). Mais aucune étude comparative de bonne qualité méthodologique ne permet de positionner Thelin clairement en termes de stratégie thérapeutique. Thelin n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR V).

- Population cible : environ 2000 patients par an.

Gynécologie

Carbétocine

Pabal - Ferring

La carbétocine est un analogue synthétique de l'ocytocine. Cet agoniste a une action prolongée. Il stimule des contractions régulières de l'utérus en augmentant leur fréquence et leur puissance.

Pabal est indiqué dans la prévention de l'atonie utérine suivant un accouchement par césarienne sous anesthésie péridurale ou rachianesthésie. L'administration de Pabal se fera au plus tôt après l'accouchement, de préférence avant l'expulsion du placenta, en une dose unique de 100 mg IV, son action se manifestant après 2 minutes. Ce médicament est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique ou rénale, de prééclampsie ou éclampsie, d'affection cardiovasculaire grave et d'épilepsie.

Pabal ne doit pas être utilisé pour déclencher le travail dans la mesure où son activité dure plusieurs heures et ne sera pas administré durant le travail précédent l'extraction de l'enfant. L'utilisation concomitante de carbétocine avec des alcaloïdes de l'ergot de seigle ou des prostaglandines n'est pas recommandée car pouvant augmenter la pression artérielle, et les anesthésiques inhalés peuvent venir diminuer son efficacité. Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés sous Pabal sont de type nausées, douleurs abdominales, sensation de chaleur, céphalées, tremblements, prurit et bouffées vasomotrices.

- Sa place dans la classe

L'action d'un bolus unique de 100 mg de carbétocine semble équivalente à celle d'une perfusion de plusieurs heures d'ocytocine (Syntocinon). Mais son efficacité et son profil de tolérance semblent superposables à l'ocytocine, lui valant une ASMR de niveau V, c'est-à-dire sans amélioration aucune. Son efficacité n'a pas été évaluée après un accouchement par voie basse.

- Population cible : moins de 150 000 patientes par an.

Immunologie

Eculizumab

Soliris - Alexion

L'éculizumab est un anticorps monoclonal humanisé anti-fraction C5 du complément. Il inhibe son clivage en C5a et C5b, empêchant la génération de la fraction terminale du complément.

Soliris est indiqué dans le traitement de l'hémoglobinurie paroxystique nocturne chez les patients ayant un antécédent de transfusion. C'est une maladie rare caractérisée par une hémolyse entraînant une anémie et une hémoglobinurie. Avant toute initiation de traitement, la vaccination antiméningococcique doit être vérifiée. Une antibiothérapie orale prophylactique doit être instaurée.

Le traitement consiste en une perfusion intraveineuse de 600 mg d'éculizumab par semaine durant 4 semaines puis d'une perfusion de 900 mg tous les 14 +/-2 jours. Son utilisation est contre-indiquée en cas d'infection par Neisseria meningitidis non résolue, d'absence de vaccination à jour et de déficit héréditaire du complément. Le suivi thérapeutique comporte la recherche de tout signe ou symptôme évocateur d'une hémolyse intravasculaire ainsi qu'un dosage des LDH.

Les effets indésirables les plus fréquents sont des vertiges, des céphalées, des nausées, des diarrhées, des infections, des lombalgies, des arthralgies et une fièvre. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant toute la durée du traitement jusqu'à 5 mois après son arrêt. L'allaitement est contre-indiqué durant cette même période.

- Sa place dans la classe

Le traitement de l'hémoglobinurie paroxystique nocturne reposait jusqu'alors sur la transfusion de sang phénotypé, filtré et pauvre en plasma. Le seul traitement curatif est l'allogreffe de moelle osseuse, réservée aux formes graves. Soliris est le premier traitement médicamenteux à visée curative dans cette indication. Ce qui lui vaut une amélioration du service médical rendu importante (ASMR II).

- Population cible : environ 500 patients par an.

Infectiologie

Daptomycine

Cubicin - Novartis Pharma

La daptomycine est un médicament antibactérien efficace uniquement sur les bactéries Gram +. Elle possède une activité concentration dépendante rapidement bactéricide grâce à sa liaison aux membranes bactériennes en phase de croissance.

Cubicin est indiqué pour traiter les infections compliquées de la peau et des tissus mous et les endocardites infectieuses du coeur droit - associées ou non à une bactériémie - dues à Staphylococcus aureus. Pour traiter une infection cutanée ou des tissus mous sans bactériémie, la posologie est de 4 mg/kg/j en perfusion intraveineuse unique journalière de 30 minutes, durant 7 à 14 jours. Elle est portée à 6 mg/kg/j en cas de bactériémie associée ou d'endocardite infectieuse. En cas d'insuffisance rénale sévère, la posologie est de 4 mg/kg toutes les 48 heures en cas d'infection cutanée ou des tissus mous. Aucune posologie n'est à ce jour validée dans ce condiv pour les autres indications. Cubicin est incompatible avec les solutés glucosés.

Le médicament est contre-indiqué lors de l'allaitement. Il est déconseillé avant 18 ans et chez la femme enceinte. Aucune interaction médicamenteuse d'ordre métabolique n'est attendue dans la mesure où le principe actif n'est pas métabolisé par les isoenzymes du cytochrome P450. En revanche, il n'est pas recommandé d'associer la daptomycine à d'autres médicaments pouvant potentiellement engendrer une atteinte musculaire, ni à ceux pouvant réduire la filtration rénale comme les AINS ou les anti-cox-2. Il faut surveiller l'apparition éventuelle de douleurs musculaires, d'infections mycosiques ou de diarrhées et contrôler la fonction rénale et les CPK.

- Sa place dans la classe

Cubicin inaugure une nouvelle classe d'antibactériens : les lipopeptides cycliques. L'arsenal thérapeutique actuel pour traiter les infections compliquées de la peau et des tissus mous comprend de nombreux médicaments dont les bêtalactamines, les quinolones, les macrolides, les glycopeptides, les aminosides, les oxazolidinones ou les synergistines. La place de Cubicin est difficile à évaluer pour le moment. Cubicin n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR V).

- Population cible : pas de données.

Darunavir

Prezista - Janssen-Cilag

Le darunavir est un inhibiteur de la protéase du VIH-1. Il bloque sélectivement la synthèse des précurseurs polyprotéiques viraux dans les cellules infectées, conduisant à la formation de particules virales immatures non infectieuses.

Prezista est indiqué associé à de faibles doses de ritonavir et à d'autres antirétroviraux dans le traitement de l'infection par le VIH chez les adultes lourdement prétraités et ayant des virus multirésistants aux inhibiteurs de la protéase. Cette alternative thérapeutique n'est retenue qu'après avoir pris en compte les résultats des tests de résistance génotypique et phénotypique et les antécédents thérapeutiques. Prezista s'administre par voie orale à la dose de 600 mg deux fois par jour au cours des repas, en association à 100 mg deux fois par jour de ritonavir qui potentialise la pharmacocinétique du darunavir.

Prezista est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère (Child Plugh classe C). Il ne doit pas être associé aux médicaments à marge thérapeutique étroite métabolisés par le cytochrome P450 3A4, le millepertuis ou encore la rifampicine. Les effets indésirables les plus courants sont des céphalées, des diarrhées et nausées, une élévation des triglycérides. Prezista a globalement un profil de tolérance comparable à celui des autres inhibiteurs de la protéase.

- Sa place dans la classe

D'après les premières études, l'association darunavir-ritonavir montre une supériorité d'efficacité par rapport aux autres associations type antiprotéase-ritonavir, avec 70 % d'efficacité versus 21 % au bout de 24 semaines de traitement. Des données plus récentes suggèrent un maintien de la réponse virologique à 48 et 72 semaines. L'amélioration du service médical rendu de Prezista est modérée (ASMR III).

- Population cible : 4 100 à 7 000 patients par an.

Fumagilline

Flisint - Sanofi-Aventis

La fumagilline est un antiparasitaire systémique obtenu à partir de la fermentation d'Aspergillus fumigatus. Elle agit a priori en inhibant la synthèse d'ARN.

Flisint est indiqué dans le traitement des diarrhées sévères dues à une microsporidiose intestinale à Enterocytozoon bieneusi chez l'adulte infecté par le VIH et sévèrement immunodéprimé. Le médicament s'administre per os à la posologie de 60 mg/j durant 14 jours, de préférence en dehors des repas. Son utilisation est contre-indiquée en cas de thrombopénie, de neutropénie, d'insuffisance rénale ou hépatique. La toxicité hématologique de la fumagilline justifie un suivi biologique régulier tous les 15 jours et ce, jusqu'à un mois après l'arrêt du traitement. Il n'est pas attendu d'interaction médicamenteuse particulière.

Sa place dans la classe : les données sur la fumagilline sont peu nombreuses à ce jour dans la mesure où elle n'a pu être testée que sur un très faible échantillon de patients. Flisint doit être conservé au congélateur à - 20 °C. Il tolère néanmoins d'être conservé au réfrigérateur (entre + 2 °C et + 8 °C) durant 14 jours. Les effets indésirables observés sous traitement sont potentiellement graves mais réversibles, l'efficacité thérapeutique est quasi constante. Aucun autre médicament ne possède cette indication. L'amélioration du service médical rendu apportée par Flisint est importante (ASMR II).

u Population cible : environ 100 patients par an.

Métabolisme et nutrition

Idursulfase

Elaprase - Shire

L'idursulfase est une enzyme recombinante humaine : l'enzyme lysosomiale iduronate-2-sulfatase.

Elaprase est indiqué dans la prise en charge thérapeutique des patients atteints de mucopolysaccharidose de type II, encore appelée syndrome de Hunter, affection récessive liée au chromosome X. Cette pathologie touche environ 5 naissances par an en France. La durée de vie des patients est de 15 à 20 ans. La spécialité s'injecte à la dose de 0,5 mg/kg en administration unique hebdomadaire. La perfusion se déroule initialement sur trois heures. Cette durée peut être par la suite ramenée à une heure si la tolérance de la perfusion est bonne. Elaprase n'est pas indiqué chez la femme en âge de procréer ni chez l'enfant de moins de 5 ans.

Les effets indésirables observés lors de ce traitement sont fréquents. Il s'agit de céphalées, d'urticaire, d'arythmies, de bronchospasme, de dyspepsie, de prurit ou de douleurs thoraciques. Ainsi, l'administration d'idursulfase peut engendrer des réactions lors de la perfusion, nécessitant l'emploi de médicaments de type antihistaminiques, antipyrétiques, bêta-agonistes ou corticoïdes. Ce type d'effet indésirable n'a engendré aucun arrêt de traitement.

u Sa place dans la classe

Elaprase est une première thérapeutique de substitution enzymatique dans cette indication, sachant qu'il n'existe pas d'alternative thérapeutique médicamenteuse. Ce médicament a donc reçu un statut de médicament orphelin. L'amélioration du service médical rendu par Elaprase est jugée importante (ASMR II).

- Population cible : une centaine de patients par an.

Neurologie

Natalizumab

Tysabri - Biogen

Le natalizumab est un agent immunosuppresseur sélectif inhibiteur des molécules d'adhésion. Cet anticorps monoclonal recombinant humanisé se lie à l'intégrine humaine, fortement exprimée à la surface de tous les leucocytes à l'exception des neutrophiles.

Tysabri est indiqué en monothérapie dans le traitement de fond de la sclérose en plaques (SEP), dans ses formes très actives rémittentes-récurentes, d'évolution rapide ou toujours active malgré un traitement par l'interféron bêta. Le traitement consiste en l'administration de 300 mg de natalizumab en perfusion unique une fois par mois. La perfusion dure une heure. Ensuite, une surveillance clinique durant une heure permet de guetter l'apparition de tout signe évocateur d'une réaction d'hypersensibilité.

Tysabri est contre-indiqué en cas de leucoencéphalite, d'immunodépression, notamment causée par un traitement antérieur de la SEP, et de cancer. Les femmes traitées ne doivent pas allaiter. L'utilisation de Tysabri est associée à un risque accru de leucoencéphalite multifocale progressive, nécessitant un examen en imagerie par résonance magnétique avant l'instauration du traitement puis régulièrement ensuite, à la recherche de tout signe neurologique évocateur. Tysabri ne doit pas être associé à un quelconque autre traitement de la SEP, qui majorerait le risque infectieux déjà important sous Tysabri.

- Sa place dans la classe

Le profil d'effets indésirables de Tysabri nécessite que le patient porte sur lui une carte patient spécifique mentionnant qu'il reçoit ce traitement. Celui-ci est indiqué dans les formes très actives alors qu'Elsep (mitoxantrone) est indiqué dans les formes agressives. Etant donné le profil de tolérance, l'amélioration du service médical rendu de Tysabri est modérée (ASMR III).

- Population cible : 9 000 à 11 000 patients par an.

Rhumatologie

Abatacept

Orencia - Bristol-Myers Squibb

L'abatacept est un immunosuppresseur sélectif. Il s'agit d'une protéine de fusion composée d'une partie d'IgG1 et d'une partie d'Ag4 du lymphocyte T, inhibant de manière particulière la stimulation des lymphocytes T.

Orencia est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde de l'adulte en association avec du méthotrexate. Il s'agit d'un traitement de deuxième intention des formes modérées à sévères, après intolérance ou résistance à au moins un anti-TNF. Orencia s'administre en perfusion intraveineuse de 30 minutes, tous les 15 jours le premier mois puis tous les mois ensuite. Sa posologie dépend du poids du patient. La dose moyenne est de 750 mg, abaissée à 500 mg pour les poids inférieurs à 60 kg et augmentée à 1 000 mg pour les poids supérieurs à 100 kg. La reconstitution du médicament nécessite l'emploi d'une seringue sans silicone (fournie dans le conditionnement).

Orencia est contre-indiquée en cas d'infection sévère non contrôlée, ainsi que chez la femme enceinte ou au cours de l'allaitement (manque de données). Une contraception efficace est nécessaire chez la femme en âge de procréer jusqu'à 14 semaines après l'arrêt du traitement. L'association d'Orencia aux anti-TNF n'est pas recommandée. Un dépistage de tuberculose doit être effectué avant l'initiation de traitement, comme avec les anti-TNF. Les effets indésirables les plus fréquents lors du traitement sont des céphalées, des troubles digestifs, de la fatigue, une hypertension, des flushs et tous types d'infections.

- Sa place dans la classe

Orencia se positionne comme Mabthera (rituximab) dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde après réponse inadéquate ou intolérance à un anti-TNF. Leur efficacité thérapeutique est comparable. Les deux spécialités partagent donc le même niveau d'amélioration du service médical rendu, à savoir un niveau II (importante).

- Population cible : 3 500 à 8 000 patients par an.

Le lieu d'action des dix-huit nouvelles molécules