Le cancer du sein

Histologie du cancer du sein

L'examen au microscope des tissus prélevés ne fait pas seulement le diagnostic de malignité. Il fournit également des données pronostiques et des éléments prédictifs de réponse aux traitements adjuvants.

- Types histologiques

Sur le plan anatomopathologique, la grande majorité des cancers du sein sont des adénocarcinomes, se développant au niveau des cellules épithéliales d'un lobule (couche bordant la lumière du lobule) et de son galactophore extralobulaire. Le cancer peut être lobulaire ou canalaire.

Lorsque les cellules cancéreuses restent au niveau de leur tissu d'origine sans franchir la membrane basale, c'est-à-dire sans coloniser les tissus voisins, on parle de cancer in situ.

Lorsqu'elles franchissent la membrane basale et envahissent le tissu conjonctif de soutien, elles entrent en contact avec les vaisseaux sanguins et lymphatiques qui s'y trouvent. Le cancer est dit « infiltrant », et il existe un risque métastatique.

- Grades histopronostiques

Outre l'origine lobulaire ou canalaire de la lésion, l'analyse histologique permet de déterminer pour les cancers infiltrants des grades histopronostiques (I, II, ou III) en fonction du degré de différenciation cellulaire, de l'aspect du noyau et de l'activité mitotique.

- Envahissement ganglionnaire

Lorsque la tumeur est infiltrante, un curage ganglionnaire axillaire est associé à la chirurgie mammaire afin de rechercher un envahissement ganglionnaire.

Pour réduire l'agressivité du geste chirurgical, il est possible de recourir à la technique du « ganglion sentinelle », en réalisant l'exérèse du premier relais de drainage ganglionnaire, après repérage par injection d'un colorant ou d'un traceur radioactif. Si le ganglion sentinelle est indemne de toute extension tumorale, il est possible (mais ce n'est pas systématique) d'éviter le curage axillaire.

Immunohistochimie

La « carte d'identité » de la tumeur est complétée par la détermination de ses caractères en analyse moléculaire. La présence de récepteurs hormonaux, récepteurs d'oestrogènes ou de progestérone, permet de poser l'indication d'une hormonothérapie adjuvante.

-#gt; HER-2 (erbB2) est un récepteur de facteur de croissance à activité tyrosine-kinase impliqué dans la prolifération cellulaire sur lequel on cherche à agir au moyen d'un anticorps monoclonal, le trastuzumab.

-#gt; Ki67 est un autre antigène exprimé au cours du cycle cellulaire : ce marqueur de prolifération tumorale est utilisé pour évaluer la chimiosensibilité de la tumeur.

SIGNES CLINIQUES

Le cancer du sein peut rester longtemps asymptomatique, ce qui donne tout son sens à la recherche de facteurs de risque.

Lorsqu'une tumeur est palpable, à partir de 15-20 mm, il faut d'abord en évaluer la taille (T, en cm), premier élément de la classification TNM (voir page 7). On apprécie également la mobilité de la tumeur par rapport au plan thoracique et sa topographie : quadrant supéroexterne, supéro-interne, inféroexterne, inféro-interne, ou siège central (derrière l'aréole).

L'examen de la peau en regard de la tumeur recherche des signes inflammatoires, une zone infiltrée (moins souple), un aspect en peau d'orange, une ulcération. Au niveau du mamelon et de l'aréole, on recherche un éventuel écoulement (spontané ou provoqué par le pincement), un eczéma, une déformation ou une rétraction.

Les aires ganglionnaires doivent être palpées à la recherche d'adénopathies, sans oublier l'examen gynécologique et général.

EXAMENS DIAGNOSTIQUES

La mammographie

La mammographie bilatérale, examen radiographique des seins, est l'examen complémentaire de référence. Elle peut être réalisée dans un but diagnostique lorsqu'il existe une anomalie clinique suspecte, ou à titre de dépistage afin de détecter un éventuel cancer à un stade infraclinique. Dans ce dernier cas, elle est pratiquée en l'absence de toute symptomatologie, soit à titre individuel, sur prescription médicale, soit dans le cadre du dépistage organisé du cancer du sein.

Les anomalies recherchées sont de trois types : opacité suspecte ronde ou hérissée, zone plus dense sur l'un des deux seins, microcalcifications. Le compte rendu radiographique doit préciser à quelle catégorie appartient l'image mammographique dans la classification de l'American College of Radiology (ACR) : ACR 1 correspond à une mammographie normale ; ACR 2 à des anomalies bénignes ne nécessitant ni surveillance ni examen complémentaire ; ACR 3 à une anomalie probablement bénigne nécessitant une surveillance ; ACR 4 à une anomalie suspecte qui impose une vérification histologique ; ACR 5 à une anomalie évocatrice d'un cancer.

Les autres examens d'imagerie

-#gt; L'échographie mammaire permet de préciser les caractéristiques d'une lésion mal définie ou non vue en mammographie.

-#gt; L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est un examen très sensible pour le diagnostic initial de la tumeur ou celui des rechutes après traitement, utilisé seulement dans certaines indications : image douteuse sur une seule incidence mammographique, ou anomalie palpable cliniquement mais ne faisant pas sa preuve en mammographie et en échographie.

La classification TNM

Une fois les données cliniques et mammographiques collectées, la tumeur primitive peut être classée selon la classification TNM.

-#gt; T désigne la taille de la tumeur (cotation allant de T0 à T4) ;

-#gt; N, la présence d'adénopathies cliniques (N0 à N3) ;

-#gt; M, l'absence (M0) ou la présence (M1) de métastases à distance. Cette classification est utile pour décider du type de traitement locorégional : chirurgie, conservatrice ou non, radiothérapie.

Les prélèvements

La confirmation du diagnostic de malignité ne peut être apportée que par l'analyse anatomopathologique de la lésion. Les techniques d'imagerie interventionnelle à visée diagnostique se sont dernièrement beaucoup développées, ces gestes pouvant être pris en charge par le radiologue.

-#gt; La cytoponction consiste à prélever des cellules à l'aiguille fine (23 G) sous contrôle échographique. Cette technique a actuellement perdu de son importance car, si elle permet de confirmer la nature suspecte de la lésion, elle est prise en défaut pour en affirmer le caractère in situ ou infiltrant.

-#gt; La microbiopsie est réalisée sous anesthésie locale au moyen d'un pistolet muni d'une aiguille de calibre un peu plus important (14 à 16 G), éventuellement sous contrôle échographique (biopsie échoguidée) si la tumeur n'est pas palpable.

-#gt; La macrobiopsie permet d'obtenir par aspiration des prélèvements plus volumineux. On utilise un Mammotome ou système MIBB (minimal invasive breast biopsy), matériel comportant une aiguille de gros calibre (8 à 11 G). La patiente est installée à plat ventre sur une table comprenant des orifices pour les seins. La biopsie est réalisée sous anesthésie locale après repérage stéréotaxique.

-#gt; La macrobiopsie par système ABBI (advanced breast biopsy instrumentation) permet d'extraire des lésions allant jusqu'à 15 mm, toujours sous anesthésie locale, au moyen de canules de diamètre approprié (10, 15 ou 20 mm). Cette technique est utilisée à la fois à titre diagnostique et thérapeutique car elle permet l'exérèse complète de certaines lésions (le caractère complet de l'exérèse doit toujours être vérifié en histologie).

-#gt; L'exérèse chirurgicale à but diagnostique, sous anesthésie générale, est réservée aux situations où la radiologie interventionnelle est contre-indiquée ou non disponible.

-#gt; Un prélèvement peut en outre être effectué au niveau d'un écoulement mamillaire.

Le bilan d'extension

Réalisé après confirmation histologique du diagnostic de malignité, il comprend une radiographie pulmonaire, une échographie abdominale, une scintigraphie osseuse. Sur le plan biologique, le dosage des marqueurs tumoraux est utile pour la surveillance ultérieure du traitement mais n'est pas recommandé à titre diagnostique.

ÉVOLUTION

Lorsqu'elle est péjorative, l'évolution se fait vers la diffusion locorégionale puis métastatique (métastases osseuses, pleuropulmonaires, hépatiques).

Plusieurs éléments peuvent influer sur le pronostic. Hormis la place de la tumeur dans la classification TNM, certaines données histologiques entrent en ligne de compte : envahissement ganglionnaire, caractère infiltrant de la tumeur, grade histopronostique. Sur le plan biologique, la probabilité de bonne réponse à un éventuel traitement hormonal et la longueur de la survie sont augmentées lorsque la tumeur exprime les récepteurs hormonaux (tumeur RE+ et/ou RP+), car elle se montre alors plus sensible à l'hormonothérapie. La surexpression de HER-2 est associée à un mauvais pronostic mais elle conditionne tout de même la bonne réponse à un traitement par trastuzumab (Herceptin), anticorps monoclonal ciblant le site de HER-2. La mesure d'un indice de prolifération cellulaire tel que Ki67 permet d'apprécier la chimiosensibilité de la tumeur. L'analyse complète des marqueurs moléculaires de chaque tumeur devrait permettre à l'avenir d'affiner les données pronostiques et le choix du traitement.

Par le Dr Pascale Naudin-Rousselle, avec la collaboration du Dr Thierry Petit, département d'oncologie médicale, centre de lutte contre le cancer Paul-Strauss, Strasbourg

THÉRAPEUTIQUE : Comment traiter le cancer du sein ?

La prise en charge thérapeutique des cancers du sein a subi de très fortes évolutions durant l'année 2005, notamment au niveau des chimiothérapies (validation de nouvelles indications et nouveaux schémas thérapeutiques). Le consensus est beaucoup plus avancé en termes de prise en charge globale pour la forme non métastatique.

Chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie et hormonothérapie sont les quatre outils disponibles pour traiter le cancer de sein. La stratégie thérapeutique dépend de la présence ou non de métastases.

CANCER DU SEIN NON MÉTASTATIQUE

La prise en charge thérapeutique du cancer du sein non métastatique repose tout d'abord sur un traitement chirurgical, éventuellement suivi d'une radiothérapie. Puis, en fonction de la présence ou non de récepteurs hormonaux à la surface des cellules tumorales et du risque de décès à 10 ans, un traitement adjuvant (hormonothérapie ou chimiothérapie ou combinaison des deux) est instauré.

Traitement locorégional

Le traitement chirurgical reste la pierre angulaire de la prise en charge du cancer du sein au stade précoce.

- Différents gestes chirurgicaux

Trois gestes principaux composent la chirurgie du sein : la tumorectomie, la mastectomie et le curage axillaire. La tumorectomie consiste à enlever la tumeur avec une certaine marge de sécurité, tout en conservant le sein, alors que la mastectomie correspond à l'ablation de toute la glande mammaire en conservant uniquement les muscles pectoraux et la peau du sein, mais sans la plaque aréolomamillaire.

- Critères de choix du traitement conservateur

Si l'objectif principal est le contrôle de la maladie, les préoccupations esthétiques et fonctionnelles doivent néanmoins être prises en considération. Ainsi, les critères de choix entre mastectomie et traitement conservateur résident dans la radicalité de l'exérèse et l'association à la radiothérapie, avec des résultats esthétiques satisfaisants en cas de conservation.

Quelle que soit la technique chirurgicale choisie, l'exérèse tumorale doit être complète avec des marges d'exérèse saines et adaptées à la taille de la tumeur et au volume du sein. Les critères en faveur de l'alternative conservatrice sont une tumeur ne dépassant pas 3 cm de diamètre clinique, et un rapport volume de la tumeur/volume du sein permettant une exérèse suffisante. Dans les autres cas, une mastectomie sera proposée.

Une mastectomie suivie d'une reconstruction secondaire est toujours préférable à un traitement conservateur de mauvaise qualité.

- Curage axillaire

Le curage axillaire consiste à enlever les relais ganglionnaires de l'aisselle situés sous la veine axillaire, au niveau de la zone cellulograisseuse étendue en arrière du muscle petit pectoral et en dessous. Il s'agit d'un geste pronostique afin d'adapter au mieux la thérapeutique, mais non directement curatif. Il ne devient curatif que par le fait du hasard, en enlevant le matériel envahi.

Ce geste n'est pas dénué d'une certaine morbidité et de complications de type lymphoedème et gros bras, perte de mobilité de l'épaule, douleurs et dysesthésies. En conséquence, cette technique est de plus en plus abandonnée au profit de l'exérèse du ganglion sentinelle, partant du principe que la progression des métastases ganglionnaires s'effectue de manière ordonnée et que si le premier ganglion est indemne, il n'est pas nécessaire de pratiquer un curage complet mais simplement une adénectomie.

Radiothérapie

La radiothérapie est un complément indispensable à la chirurgie limitée, dans la mesure où elle réduit le risque de rechute locale. Après chirurgie conservatrice du sein, une radiothérapie mammaire est délivrée à la dose minimale de 50 Gy en 25 fractions. Les séances débutent généralement 3 à 4 semaines après la chirurgie et durent 6 semaines. Les traitements conservateurs par tumorectomie suivis de radiothérapie donnent des résultats équivalents à la mastectomie, tant en termes de récidive locale qu'en termes de survie.

La radiothérapie réduit le risque de mortalité par cancer du sein. Elle peut cependant augmenter le risque de décès à long terme par maladie cardiovasculaire, en cas de technique inadaptée. L'irradiation mammaire, pariétale et ganglionnaire doit donc être conduite avec une grande rigueur afin de réduire l'irradiation des tissus sains.

Chimiothérapie

- Recommandations

-#gt; L'utilisation d'une chimiothérapie adjuvante n'est recommandée que si le risque de décès dans les 10 ans suivant le traitement est supérieur à 10 %, en prenant en considération l'âge de la patiente, le nombre de ganglions axillaires envahis, la taille tumorale, le grade histologique et le statut des récepteurs hormonaux. Si c'est le cas, le traitement débute par la chimiothérapie, l'hormonothérapie, si elle est indiquée, ne débutant qu'après. Le consensus actuel recommande l'utilisation d'une anthracycline. S'il y a atteinte ganglionnaire, il est alors recommandé d'utiliser un taxane. En raison de la toxicité du traitement proposé, il est fortement recommandé d'utiliser alors un schéma séquentiel ou un traitement concomitant (protocole TAC) accompagné d'un facteur de croissance hématopoïétique (G-CSF).

-#gt; Pour les patientes présentant une tumeur surexprimant HER-2, l'Afssaps, en collaboration avec l'Institut national du cancer, vient de publier un protocole temporaire de traitement concernant l'utilisation du trastuzumab (Herceptin) en situation adjuvante. L'objectif est de pouvoir faire bénéficier les patientes au plus tôt de ce médicament, initialement indiqué dans le cancer du sein métastatique, en attente d'une AMM en situation adjuvante, et ce suite à des résultats d'études très probants. En effet, le risque de récidive sous Herceptin est réduit de 46 %, le risque de métastase à distance réduit de 49 %, et le gain absolu de survie sans récidive de 8 %.

-#gt; La chimiothérapie est aussi envisageable en amont de la chirurgie. On parle alors de chimiothérapie néoadjuvante. Elle est valable pour les tumeurs du sein opérables, non accessibles à un traitement conservateur d'emblée, lorsqu'une conservation mammaire est souhaitée par la patiente et possible. Elle n'influence pas la survie et permet d'éviter une mastectomie plus d'une fois sur deux. Mais elle peut également exposer à un risque de récidive locale plus élevé qu'en cas de mastectomie d'emblée.

- Anthracyclines

Les anthracyclines sont des antibiotiques agissant comme agents intercalants. Ils se fixent rapidement au niveau du noyau de la cellule, s'intercalent dans l'ADN et bloquent ainsi les synthèses d'ADN et d'ARN. Malgré sa toxicité cardiaque, le médicament le plus utilisé de la famille est la doxorubicine, aussi appelée adriamycine (Adriblastine). Cette toxicité cardiaque s'exprime en aigu mais aussi de manière tardive, dose-dépendante et cumulative, limitant théoriquement la dose cumulée reçue à 550 mg/m2. L'épirubicine (Farmorubicine) est aussi utilisée en raison de sa moindre toxicité cardiaque médullaire et capillaire, ainsi que de son volume de distribution supérieur.

Les anthracyclines sont également responsables d'immunosuppression, de troubles digestifs (stomatites...) et d'alopécie.

- Taxanes

Les taxanes sont des dérivés de l'if, agissant par un mécanisme différent des autres poisons du fuseau. Ils bloquent le réplication cellulaire en inhibant la dépolymérisation de la tubuline et en augmentant sa polymérisation. Il y a deux représentants dans cette famille : le paclitaxel (Taxol) et le docétaxel (Taxotère), réservés à l'usage hospitalier.

Tous deux ont comme effets secondaires communs une myélosuppression, une toxicité cardiaque, une neurotoxicité et une alopécie. Le docétaxel peut entraîner une rétention hydrique.

- Herceptin

Le trastuzumab (Herceptin) est un anticorps monoclonal chimérique dirigé contre la protéine HER-2 présente à la surface des cellules. Utilisé à l'hôpital, il est prescrit en monothérapie, dans un délai de 6 mois après au moins 4 cycles de chimiothérapie, de manière concomitante de l'hormonothérapie si besoin, mais après la radiothérapie. Le schéma thérapeutique consiste en une dose de charge de 4 mg/kg puis 2 mg/kg toutes les semaines, ou 8 mg/kg suivis de 6 mg/kg toutes les 3 semaines. Le traitement sera poursuivi durant 52 semaines.

Effets secondaires : réaction pseudo-grippale, diarrhées, douleurs abdominales, nausées, vomissements.

Hormonothérapie

Le tissu mammaire étant soumis de manière physiologique à l'influence des oestrogènes, avec une corrélation positive entre cancer du sein et exposition oestrogène, l'hormonothérapie adjuvante vise à supprimer cette exposition :

-#gt; soit de manière ovarienne par chirurgie, irradiation ou utilisation d'agonistes de la LH-RH chez la femme non ménopausée ;

-#gt; soit avec des composés bloquant l'action des oestrogènes comme le tamoxifène ou bloquant l'aromatase responsable de la synthèse d'oestrogènes au niveau des surrénales et du tissu adipeux chez la femme ménopausée.

Seules les femmes dont la tumeur exprime les récepteurs aux hormones stéroïdiennes (RH+) peuvent éventuellement bénéficier d'un traitement hormonal adjuvant.

- Tamoxifène

Le tamoxifène (Nolvadex) est le principal traitement hormonal utilisé en traitement adjuvant dans le cancer du sein. Il agit comme un anti-oestrogène non stéroïdien compétitif au niveau mammaire et possède une action oestrogène périphérique sur l'os, l'endomètre et les lipides.

Il s'utilise à la posologie de 20 mg/j, sur une durée optimale de 5 ans. Bouffées de chaleur, céphalées, atrophie vaginale, accidents thromboemboliques et cancer de l'endomètre sont les principaux effets indésirables du tamoxifène. Il est préféré au torémifène (Fareston), médicament de la même famille et possédant les mêmes indications, mais pour lequel le recul d'utilisation est moindre et qui est contre-indiqué en cas d'hyperplasie de l'endomètre et d'insuffisance hépatique sévère.

- Inhibiteurs de l'aromatase

Les inhibiteurs de l'aromatase (létrozole : Fémara ; anastrozole : Arimidex et exemestane : Aromasine) sont des anti-oestrogènes agissant par inhibition compétitive de la transformation de l'androstènedione en estrone. Ils présentent l'avantage d'une meilleure tolérance par rapport au tamoxifène, notamment au niveau thromboembolique et de l'endomètre, mais n'offrent pas une efficacité supérieure. Ils entraînent bouffées de chaleur, suées, nausées et leucorrhées.

- Agonistes de la LH-RH

Les agonistes de la LH-RH, (leuproréline : Enantone LP, goséréline : Zoladex), aussi appelés analogues de la Gn-RH, entraînent une stimulation suivie au bout de 2 à 4 semaines d'une inhibition de la sécrétion d'hormones gonadotropes. Il en résulte un hypogonadisme persistant durant toute la durée du traitement, sans phénomène d'échappement. Cette castration pharmacologique est entièrement réversible dans les 4 semaines suivant l'arrêt du traitement.

Bien qu'indiqués uniquement dans le cancer du sein métastatique, les experts s'accordent aujourd'hui à les considérer comme une alternative au tamoxifène dans le cancer du sein non métastatique chez la femme non ménopausée. Effets indésirables : bouffées de chaleur, céphalées, sécheresse vaginale, disparition de la libido, prise de poids, oedèmes, peau grasse, nausées, syndrome dépressif.

- Prescription de l'hormonothérapie

-#gt; Chez la femme non ménopausée, le tamoxifène seul ou associé à une suppression ovarienne est l'hormonothérapie de référence. Les inhibiteurs de l'aromatase ne sont pas indiqués. La suppression ovarienne transitoire par analogue de la LH-RH est considérée comme une alternative à la suppression définitive, mais sa durée de prescription n'est pas définie. En revanche, chez la femme présentant une aménorrhée chimio-induite, il n'y a pas lieu d'instaurer un traitement par analogue.

-#gt; Chez la femme ménopausée, le traitement par antiaromatase sera soit instauré d'emblée (anastrozole, létrozole), soit après 2 ou 3 ans de tamoxifène. Il n'y a pas lieu d'associer les deux, et la surexpression d'HER-2 est un argument en faveur des inhibiteurs de l'aromatase, dans la mesure où l'association de trastuzumab au tamoxifène est délétère. Au total, la durée optimale d'une hormonothérapie est de 5 ans. On conservera à l'esprit que la prise d'inhibiteur de l'aromatase est un facteur de risque ostéoporotique nécessitant une prise en charge spécifique. Après 2 ou 3 années de traitement par tamoxifène, il est préconisé de le remplacer par un inhibiteur de l'aromatase (exemestane, anastrozole). Mais l'absence de bénéfice thérapeutique et l'incertitude en termes d'effets indésirables peuvent faire préférer chez certaines patientes la prise de tamoxifène durant 5 ans. Ensuite, il est possible en fonction du pronostic de proposer un remplacement par antiaromatase. En revanche, après 5 ans de tamoxifène et 2 ans d'antiaromatase, il n'y a pas lieu de poursuivre l'hormonothérapie.

CANCER DU SEIN MÉTASTATIQUE

A ce stade d'évolution clinique, la chimiothérapie et l'hormonothérapie ont une efficacité incontestable, mais transitoire, nécessitant un changement de traitement de plus en plus fréquent.

Hormonothérapie

L'objectif thérapeutique de l'hormonothérapie est le même qu'en situation adjuvante, c'est-à-dire supprimer l'exposition oestrogène. De la même manière, il s'adresse aux patientes dont les cellules tumorales expriment des récepteurs hormonaux à leur surface.

- Femme ménopausée

-#gt; En première intention

Le traitement réside dans l'utilisation d'anti-oestrogènes (tamoxifène, torémifène) ou d'un inhibiteur sélectif de l'aromatase indiqué en première ligne (anastrozole ou létrozole).

-#gt; En deuxième intention

Les autres inhibiteurs sélectifs de l'aromatase (exemestane et formestane) ne sont indiqués qu'en deuxième ligne, tout comme le fulvestrant (Faslodex). Egalement indiqué dans le cancer du sein localement avancé, ce dernier est un antagoniste des récepteurs aux oestrogènes, se liant selon un mécanisme compétitif avec une affinité comparable à l'oestradiol. Il bloque l'action trophique des oestrogènes, sans posséder lui-même une quelconque activité agoniste partielle.

Il peut occasionner des bouffées vasomotrices, des réactions locales au point d'injection et des réactions allergiques.

Aujourd'hui, le recul est insuffisant pour juger de son efficacité en termes de morbimortalité ou de qualité de vie. Mais le fait de disposer d'une thérapeutique supplémentaire en cas d'échappement, avec un mode d'action différent de celui des antiaromatases, est intéressant.

-#gt; En troisième intention

En raison de leurs effets indésirables (faciès cushingoïde, acné, métrorragies, phlébites, prise de poids, rétention hydrosodée), les progestatifs anticancéreux (médroxyprogestérone : Farlutal ; mégestrol : Megace) sont utilisés en troisième ligne de traitement. Leur mécanisme d'action antitumoral est imparfaitement connu.

- Femme non ménopausée

Chez la femme non ménopausée, l'arbre décisionnel sera identique mais décalé d'une ligne, laissant en première intention la castration, qu'elle soit chirurgicale, par irradiation ou par agoniste de la LH-RH.

Chimiothérapie

- Anthracyclines

Si l'arsenal thérapeutique en termes de chimiothérapie est plus vaste en métastatique qu'en traitement adjuvant dans le cancer du sein, sa stratégie d'utilisation est moins bien définie à ce jour, en attente de résultats comparatifs. Néanmoins, il est clairement établi que la première ligne de traitement est occupée par les anthracyclines dans des schémas similaires à ceux vus en adjuvant ou éventuellement associées au docétaxel ou à la vinorelbine (Navelbine), pour autant que la dose cumulée ne soit pas dépassée.

- Taxanes

Les taxanes sont généralement considérés comme le traitement standard après échec aux anthracyclines, seuls ou en association, administrés toutes les semaines (non encore validé par l'AMM) ou toutes les 3 semaines.

- Gemcitabine et capécitabine

-#gt; Depuis peu, la gemcitabine (Gemzar, réservé à l'hôpital), médicament antimétabolite, est indiquée dans le cancer du sein métastatique après échec d'une chimiothérapie à base d'anthracyclines et en association au paclitaxel. En comparaison au taxol en monothérapie, elle permet d'allonger la durée médiane de survie de presque 3 mois, soit un résultat équivalent à celui obtenu par l'association capécitabine + docétaxel. Ses principaux effets secondaires sont une anémie, une neutropénie, des nausées et vomissements.

-#gt; La capécitabine (Xeloda), prodrogue non cytotoxique du 5-FU, a pour avantage d'être administrable per os, permettant ainsi de conduire le traitement à domicile, ce qui en termes de qualité de vie est un avantage important. Elle peut provoquer des troubles gastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements), des stomatites et des syndromes mains-pieds.

- Bevacizumab

Récemment, le bevacizumab (Avastin) a démontré aussi son efficacité en métastatique (non encore validé par l'AMM). Le bevacizumab est un anticorps monoclonal anti-VEGF (facteur de croissance endothélial vasculaire). Il agit en inhibant la liaison du VEGF à ses récepteurs situés à la surface des cellules endothéliales. Il s'ensuit une réduction de la vascularisation et une inhibition de la croissance tumorale.

Pour les patientes présentant une tumeur surexprimant HER-2, l'association du trastuzumab au docétaxel amène un bénéfice évident sur la survie par rapport au docétaxel seul, doublant le taux de réponse et portant la survie globale de 22 à 31 mois, au prix d'une toxicité acceptable.

QUELLES SONT LES PRINCIPALES INTERACTIONS ?

Radiothérapie

La radiothérapie occupe une place importante dans la maladie métastatique comme traitement palliatif à visée antitumorale et antalgique. Elle permet de lever l'effet de masse des métastases responsables de compression ou d'obstructions, mais également de soulager les douleurs focalisées. Le schéma sera simplifié à 30 Gy en 10 séances et 12 jours pour les métastases cérébrales ou osseuses.

Stratégie thérapeutique

La place de la chirurgie n'est pas à négliger mais reste faible dans cette indication. La radiothérapie est omniprésente et son effet palliatif est utilisé ponctuellement. La réelle base du traitement réside dans l'hormonothérapie et la chimiothérapie. La maladie évoluant par poussées successives, une phase d'amélioration thérapeutique précédant une nouvelle aggravation, il est régulièrement nécessaire de changer de stratégie thérapeutique, la réponse aux différents médicaments étant de plus en plus rare. Il est aujourd'hui impossible d'éradiquer définitivement la maladie, et très difficile d'allonger significativement la survie des malades. La préférence ira chaque fois que possible (RH+) vers l'hormonothérapie, mieux tolérée, et ce, jusqu'à épuisement thérapeutique, l'association à la chimiothérapie ne présentant pas d'intérêt dans cette indication. La chimiothérapie sera alors utilisée en cas d'hormonorésistance.

Mais devant l'impossibilité de prédire la réponse au traitement, les critères de choix résident grandement dans la hiérarchisation des effets indésirables, dans la prise en considération de l'état de la malade, de ses antécédents pathologiques, de l'urgence thérapeutique et des connaissances personnelles que possède l'équipe des protocoles utilisés.

PERSPECTIVES

Les perspectives thérapeutiques résident davantage dans la mise au point de nouveaux schémas thérapeutiques et dans l'application des techniques de personnalisation du traitement que dans la découverte de nouveaux traitements.

Par Frédéric Chauvelot, pharmacien hospitalier

L'AVIS DU SPÉCIALISTE : « Briser l'isolement des femmes atteintes d'un cancer du sein »

Catherine Adler Tal, oncopsychologue, association Etincelle

(27 bis, avenue Victor-Cresson, 92130 Issy-les-Moulineaux ;

tél. : 01 44 30 03 03 ; etincelle@etincelle.asso.fr)

Quel est le but d'une association comme Etincelle ?

Etincelle a été fondée il y a un peu plus d'un an pour briser l'isolement des femmes atteintes d'un cancer du sein. Le premier choc à l'annonce du diagnostic crée un état de sidération et de solitude. Même si la femme est très entourée, elle est seule face à son cancer. Le deuxième choc vient avec les traitements : perte d'un sein, perte des cheveux... La femme a l'impression que ce n'est pas le cancer qui la rend malade mais le traitement. Elle se sent déshumanisée. Avec l'association, elle peut participer à des groupes de parole, consulter une psychologue, une diététicienne, une esthéticienne, une réflexothérapeute, participer à un « atelier perruque »...

Quel est votre rôle en tant qu'oncopsychologue ?

Souvent ces femmes n'osent pas parler de leur cancer à leur entourage. Je les écoute d'une manière neutre, elles n'ont pas peur de me lasser ou de m'inquiéter. Une fois qu'elles ont évacué leur angoisse, mon rôle est de les aider à s'accepter. Je suis aussi là pour « récupérer » les blessures parfois infligées par les médecins : un diagnostic annoncé à la va-vite, un médecin trop technicien, qui ne se préoccupe pas du condiv dans lequel se trouve la femme...

Les patientes doivent-elles être adressées par leur médecin ?

Non, toute patiente peut venir nous voir directement.

Catherine Adler Tal, oncopsychologue, interrogée par Florence Bontemps

CONSEILS AUX PATIENTES

Limiter les effets secondaires

Aphtes, mucites

-#gt; Eviter les aliments acides (agrumes, tomates, cornichons), secs (pain, gâteaux), croquants (chips, céréales...), trop chauds ou épicés, ainsi que le gruyère, les noix et l'alcool. Privilégier les compotes, purées, viandes hachées.

-#gt; Se rincer la bouche avec une solution bicarbonatée, respecter une bonne hygiène buccale, sucer des glaçons pendant la séance de chimiothérapie.

Nausées et vomissements

-#gt; Eviter les parfums et les aliments à odeur forte.

-#gt; Fractionner les repas, manger lentement en mastiquant bien.

-#gt; Préférer les aliments pauvres en graisses, tièdes ou froids.

-#gt; Boire abondamment pour prévenir la déshydratation.

-#gt; Eviter de manger quelques heures avant et après une séance de traitement.

-#gt; En cas d'amaigrissement, des compléments nutritionnels peuvent être prescrits.

Chute des cheveux

-#gt; Eviter les permanentes, les décolorations, les teintures et le sèche-cheveux.

-#gt; Ne pas se brosser les cheveux le jour de la chimiothérapie, éviter de les laver les 8 jours suivants et utiliser un shampooing doux.

-#gt; En cas d'utilisation du casque réfrigérant, adopter une coupe courte pour de meilleurs résultats, prendre du paracétamol avant pour prévenir l'apparition des maux de tête, placer une serviette autour du cou pour limiter la sensation de froid.

Irritations cutanées

Au niveau des zones irradiées : se laver la peau à l'eau tiède sans frotter, ne pas se raser, ne pas mettre de parfum ni de déodorant, appliquer une crème hydratante, éviter les expositions solaires, porter des vêtements en coton doux.

Fatigue

-#gt; Adapter ses activités à un nouveau rythme, sans culpabiliser.

-#gt; Faire une sieste courte.

-#gt; Demander de l'aide pour les tâches quotidiennes.

-#gt; Pratiquer des exercices doux comme le yoga et la relaxation.

Vaincre ses angoisses

Ouvrir le dialogue :

-#gt; avec le médecin : prendre rendez-vous entre les visites de surveillance en cas d'interrogations ;

-#gt; avec un psychologue ou un psychiatre, souvent rattachés aux centres de soins ;

-#gt; avec les groupes de parole animés par des psychologues, des patients et leurs proches au sein des associations de patients. Ecoute Cancer est un numéro Azur (0 810 810 821) mis à disposition par la Ligue contre le cancer pour répondre à toutes les interrogations d'ordre médical.

Rester belle

-#gt; Porter une prothèse mammaire adaptée.

-#gt; Certains centres possèdent des cabines où une esthéticienne dispense des soins gratuits. Des associations proposent également des soins cosmétiques et des « ateliers cheveux » pour mieux porter une perruque, un turban ou réapprendre à se coiffer.

Après le traitement

Suivi du traitement

-#gt; Continuer les médicaments même en cas d'amélioration des symptômes.

-#gt; Respecter le calendrier des visites de contrôle (mammographies, bilans...).

-#gt; Signaler au médecin toute apparition récente de ganglions, d'une modification du sein et de la cicatrice, d'une fatigue anormale, d'une perte de poids, de symptômes respiratoires, digestifs ou de douleurs non expliquées.

Prévenir le lymphoedème

Du côté du curage axillaire :

-#gt; désinfecter toute plaie au niveau des ongles, de la main et du bras ;

-#gt; porter un gant pour jardiner ou bricoler ;

-#gt; éviter les injections, les prises de sang ou de tension artérielle du côté du sein traité ;

-#gt; éviter les expositions solaires ;

-#gt; porter des vêtements larges et soutien-gorge adaptés ;

-#gt; ne pas porter de sacs ou de charges trop lourds.

Rééducation

-#gt; Fonctionnelle : kinésithérapeutes et ergothérapeutes proposent des exercices qui permettent de remuscler, rétablir la souplesse et atténuer les douleurs du bras et du dos.

-#gt; Alimentaire : les conseils d'une diététicienne permettent de se débarrasser des quelques kilos en trop dus aux perturbations hormonales, à l'anxiété, aux traitements.

Reprendre ses activités

-#gt; Sportives : éviter les étirements violents au niveau du bras. Proscrire le tir à l'arc ou le tennis et préférer la natation ou le vélo.

-#gt; Professionnelles : reprendre son travail en envisageant si besoin un reclassement professionnel et un temps de travail adapté.

-#gt; A la maison, se faire aider par une aide ménagère, une assistante maternelle... Une assistante sociale peut aider dans ces démarches.

Bien vivre avec une prothèse

Avec une prothèse externe

-#gt; Entretien : rincer les prothèses non adhérentes quotidiennement à l'eau claire ou avec peu de savon, séchées à l'air libre.

-#gt; Les prothèses adhérentes sont nettoyées et brossées trois fois par semaine. Des produits de nettoyage des prothèses et de la peau avant la pose ainsi que des hydratants sont proposés par certaines marques (Amoena...).

-#gt; Les replacer en boîte de calage pour les protéger et conserver leur forme.

-#gt; Précautions : broches, griffes de chat, épines de rose risquent de percer la prothèse. Porter un soutien gorge adapté (Silima, Amoena, Anita...).

-#gt; Prise en charge : partielle par la Sécurité sociale une fois par an.

-#gt; Natation : des maillots de bain spécifiques existent (Amoena, Silima...).

Avec une prothèse interne

-#gt; Surveillance : prévoir une mammographie une fois par an et un changement de prothèse environ tous les dix ans.

-#gt; Précautions : porter un soutien-gorge adapté. Attendre un mois avant de reprendre un sport. La pratique intensive de la musculation ou l'haltérophilie est contre-indiquée.

-#gt; Contre toute apparence, l'avion, la plongée, le parachutisme ou encore l'alpinisme ne sont pas contre-indiqués. Le port d'une prothèse ne favorise pas les rechutes et l'allaitement est toujours possible de l'autre côté.

-#gt; L'intervention est prise en charge par la Sécurité sociale.

Par Anne-Gaëlle Harlaut, pharmacienne

POUR EN SAVOIR PLUS

ASSOCIATIONS

Europa Donna

Tél. : 01 44 30 07 66 - http://www.europadonna.fr

Animée par des bénévoles et des psychologues, l'association Europa Donna informe et soutient les patientes atteintes d'un cancer du sein et leurs proches. Son site Internet propose entre autres un document très complet sur le dépistage baptisé « Tout ce que vous devez savoir sur le dépistage du cancer du sein » : son intérêt, sa fiabilité, ses modalités, la suite du protocole en cas d'anomalie détectée.

FORMATION

DU Pharmacie clinique oncologique

Université René-Descartes/Paris-V - 01 53 73 97 98 - formation.continue@pharmacie.univ-paris5.fr

Le premier module de ce DU traite de la prise en charge du patient cancéreux (stratégie thérapeutique, éducation des patients, traitements) et passe en revue les cancers les plus fréquents dont le cancer du sein. Le deuxième module aborde la pharmacotechnie (manipulation des produits présentant un risque pour le manipulateur, flux d'air laminaire...) et le contrôle (bactériologique, particulaire...). Au total, 100 heures de formation, un jeudi et un vendredi consécutifs par mois de novembre à juin.

INTERNET

SOR Savoir Patient

www2.ligue-cancer.asso.fr/sor/index.htm

Tout est parti des SOR ou « Standards, options et recommandations », sorte de bible élaborée par des experts pour aider les médecins à choisir le meilleur traitement pour leur patiente. La Ligue contre le cancer en a tiré un document très clair d'une centaine de pages destiné aux patientes et à leur entourage, consultable en ligne. La version HTML permet de naviguer d'une page à l'autre grâce à des liens hyperdivs.

Diagnostic différentiel

Les tumeurs bénignes du sein sont fréquentes, mais il s'agit d'un groupe très hétérogène.

Certaines sont cliniquement palpables : adénofibrome, maladie fibrokystique du sein, kyste solitaire, tumeur phyllode.

D'autres sont le plus souvent découvertes par la mammographie : hamartome ou adénofibrolipome...

La vérification histologique s'impose dès lors qu'il existe une anomalie suspecte (ACR 4 dans la classification de l'American College of Radiology) ou évocatrice de cancer (ACR 5).

De même si l'aspect clinique est suspect ou s'il existe une discordance entre clinique et imagerie.

Le dépistage organisé

Le dépistage organisé du cancer du sein, relayé par la campagne des pouvoirs publics « Rendez-vous santé + », concerne l'ensemble des femmes de 50 à 74 ans, sollicitées tous les deux ans. Le principe de la double lecture des clichés permet de diagnostiquer à un stade précoce 15 % de cancers supplémentaires.

L'examen comprend deux clichés par sein : face et oblique. Le radiologue réalise également un examen clinique. Il effectue immédiatement la première lecture. Si la mammographie est normale, une deuxième lecture est effectuée ultérieurement par un autre radiologue. S'il existe une anomalie à la première lecture, le radiologue enclenche immédiatement une procédure diagnostique et peut réaliser des clichés complémentaires, une échographie voire une biopsie.

Les facteurs de risque

- Le premier facteur de risque de cancer du sein est l'âge, le risque s'élevant dès l'âge de 40 ans.

- Un antécédent personnel de cancer du sein constitue également un facteur de risque, de même qu'un antécédent familial de cancer du sein, de l'ovaire ou du côlon, surtout si le degré de parenté est proche (mère, soeur...) ou si plusieurs femmes de la famille ont été concernées.

- Au chapitre génétique, les femmes porteuses d'une mutation des gènes BRCA 1 et 2 ont un risque très élevé.

- Sont à prendre en compte également la puberté précoce (avant 12 ans), la ménopause tardive (après 55 ans), la nulliparité ou la pauciparité (une seule grossesse, surtout tardive), l'absence d'allaitement.

- Concernant les traitements hormonaux, le Centre international de recherche sur le cancer a récemment classé la contraception oestroprogestative et l'hormonothérapie ménopausique combinée dans le groupe des substances cancérogènes, le risque augmentant avec la durée d'utilisation. Cela ne remet pas en cause les services rendus par la contraception oestroprogestative et le traitement hormonal substitutif de la ménopause, après évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.

- Les mastopathies bénignes sont un facteur de risque lorsqu'elles sont de type proliférant en histologie.

- La consommation exagérée d'alcool et l'obésité peuvent également être incriminées.

Contre-indications absolues

Chimiothérapie

- Doxorubicine : grossesse, allaitement, cardiopathies, déficit en G6PD.

- Epirubicine : grossesse, allaitement, cardiopathies, toxicité cardiaque majeure due aux anthracyclines.

- Paclitaxel : PNN #lt;1 500/mm3, grossesse, allaitement. Pour le taxol : hypersensibilité au Crémophor (excipient).

- Docétaxel : PNN #lt;1 500/mm3, insuffisance hépatique sévère, grossesse, allaitement.

- Trastuzumab : dyspnée de repos sévère, grossesse, allaitement.

- Gemcitabine : grossesse, allaitement.

- Capécitabine : syndrome de malabsorption glucose/galactose, anomalie du métabolisme du galactose ou déficit en lactase, leucopénie, thrombopénie ou neutropénie sévère, insuffisance hépatique ou rénale sévère, grossesse ou allaitement ou déficit en dihydropyrimidine-déhydrogénase.

Hormonothérapie

- Tamoxifène : grossesse, allaitement.

- Inhibiteurs de l'aromatase : grossesse, allaitement, femme non ménopausée.

- Fulvestrant : grossesse, allaitement, insuffisance hépatique sévère.

Faslodex : hypersensibilité au Crémophor (excipient).

- Agonistes de la LH-RH : grossesse, allaitement.

- Progestatifs anticancéreux : grossesse, allaitement, antécédents thromboemboliques, HTA sévère non contrôlée, insuffisance hépatique sévère.