Les nausées et vomissements chimio-induits - Le Moniteur des Pharmacies n° 2579 du 23/04/2005 - Revues - Le Moniteur des pharmacies.fr
 
Le Moniteur des Pharmacies n° 2579 du 23/04/2005
 

Cahier formation

l'essentiel Les nausées et vomissements, fréquents lors d'une chimiothérapie anticancéreuse, sont parfois à l'origine de refus ou de modifications de traitements. Ils se répartissent en trois catégories : aigus jusqu'à 24 heures après le début de la chimiothérapie, retardés après les 24 premières heures et anticipés s'ils ont lieu avant même le traitement. Le traitement est préventif et curatif. Les antagonistes sérotoninergiques, communément appelés sétrons (dolasétron, granisétron, ondansétron et tropisétron), sont efficaces et bien tolérés. L'aprépitant, un antagoniste des récepteurs de la neurokinine 1, a récemment fait son apparition. Comme les sétrons, il s'agit d'un médicament d'exception. Les corticoïdes (dexaméthasone, méthylprednisolone et prednisolone) et les agonistes dopaminergiques (alizapride, halopéridol, métoclopramide et métopimazine) ont aussi des indications en oncologie.

ORDONNANCE : Un patient atteint d'un cancer gastrique sous chimiothérapie

Monsieur Jean V. a souffert en 2003 d'un adénocarcinome gastrique sans atteinte métastatique ayant nécessité une gastrectomie. Début 2005, en raison de la reprise évolutive du carcinome au niveau du péritoine, une chimiothérapie est administrée. Pour lutter contre les nausées et vomissements, un trio antiémétique est prescrit par l'oncologue.

LES PRESCRIPTIONS

Docteur J. Blaman

Oncologue

4, rue des Etangs

60270 Gouvieux

Tél. : 01 41 29 96 98

60 3 99999 8

Le 18 avril 2005

M. Jean V.

80 ans, 60 kilos

-#gt; Dectancyl 0,5 mg : 12 mg soit 24 comprimés 1 heure avant la chimiothérapie, le premier jour. Les deuxième, troisième et quatrième jours, 8 mg soit 16 comprimés.

LE CAS

Ce que vous savez du patient

- Monsieur Jean V., 80 ans, 1,67 m, 60 kg, est un patient habituel de l'officine. Il a subi une gastrectomie après la découverte d'un adénocarcinome sans atteinte métastatique. Consécutivement à la reprise évolutive de ce carcinome sur le péritoine, il suit un protocole de chimiothérapie qui nécessite un traitement contre d'importants vomissements. Il n'a pas d'autre traitement en cours.

Ce dont le patient se plaint

- Inquiet par l'évolution malgré la gastrectomie subie un an auparavant, il se plaint des effets indésirables de la chimiothérapie et espère un soulagement.

Ce que l'oncologue lui a dit

- Jean V. doit subir des cures de chimiothérapie comprenant notamment du cisplatine en hospitalisation de jour toutes les trois semaines. La veille de chaque séance de chimiothérapie il doit effectuer des analyses sanguines.

DÉTECTION DES INTERACTIONS

- Emend/Dectancyl

La coadministration donne lieu à une interaction pharmacocinétique. L'aprépitant inhibe la métabolisation hépatique du corticostéroïde, ce qui implique normalement une adaptation posologique. La dose orale habituelle de dexaméthasone doit être en principe réduite de moitié.

ANALYSE DES POSOLOGIES

Les posologies de Zophren et d'Emend sont recevables. La posologie de Dectancyl n'est pas diminuée de 50 %. Cela dit, il est prévu de recourir à des doses élevées de dexaméthasone pour des situations exceptionnellement émétisantes. Or le cisplatine est le cytotoxique considéré comme ayant le plus fort potentiel émétogène.

AVIS PHARMACEUTIQUE

- La prévention des nausées et vomissements chimio-induits est une priorité. Ils sont corrélés d'une part à des facteurs liés au patient lui-même et d'autre part au potentiel émétique du traitement. Ils sont de trois types : anticipés, aigus et retardés.

- Emend et Zophren nécessitent chacun une ordonnance pour médicaments d'exception sur laquelle il faut apposer le cachet de l'officine, les quantités délivrées, la date de délivrance et le numéro d'ordonnancier. Conserver le volet 4 à l'officine.

- Zophren est un antiémétique puissant. Il est actif sur les nausées et vomissements chimio-induits déclenchés par le cisplatine sans entraîner de réactions dystoniques.

- Emend est un antagoniste des récepteurs de la substance P-neurokinine 1, inducteur des nausées et vomissements. Son utilisation se conçoit uniquement en association avec un sétron et un corticoïde (Dectancyl). En effet, la seule association sétron-corticoïde à fortes doses est moins efficace contre les nausées et vomissements chimio-induits retardés. Zophren et Dectancyl ont surtout une action sur les vomissements précoces. De plus, une perte progressive d'efficacité se produit au cours des cycles de chimiothérapie, d'où l'intérêt de la prise de l'aprépitant par voie orale pour assurer la prise en charge des vomissements retardés.

- Cependant, selon le résumé des caractéristiques d'Emend, les essais cliniques ont validé un schéma thérapeutique différent de celui retenu ici : administration de l'aprépitant pendant trois jours en association à de la dexaméthasone par voie orale et de l'ondansétron par voie intraveineuse.

INITIATION DU TRAITEMENT

Le traitement des nausées et vomissements chimio-induits est prescrit parallèlement aux chimiothérapies qui ont lieu tant qu'elles sont efficaces toutes les trois semaines. L'initiation du traitement antiémétique n'implique aucun examen.

L'objectif thérapeutique est de respecter la qualité de vie du patient. L'absence de nausées et vomissements dans les 5 jours suivant la chimiothérapie, c'est-à-dire après les phases aiguë (0 à 24 h) et tardive (25 à 120 h), est donc recherchée. Le contrôle des nausées et vomissements chimio-induits repose sur la prévention qui implique une évaluation du risque émétique.

SUIVI DU TRAITEMENT

Le rythme des contrôles est fonction des cures de chimiothérapie et surtout de l'évolution des signes cliniques présentés par le patient. Aucun examen systématique clinique ou biologique n'est utile en postcure. Néanmoins, le suivi est orienté selon trois axes :

- l'efficacité de la chimiothérapie et celle du traitement antiémétique ;

- l'adhésion au schéma thérapeutique global prescrit ;

- la tolérance au traitement anticancéreux avec les éventuelles complications iatrogènes (hématologique, rénale, hépatique, cardiaque et pulmonaire) dues à la chimiothérapie et prises en charge de façon spécifique pour chaque patient.

- Surveillance clinique

- Cardiovasculaire en cas de douleurs thoraciques, syncope ou trouble du rythme cardiaque signalés par le patient (Zophren).

- Respiratoire : signes d'une éventuelle infection (fièvre, altération de l'état général...).

- Digestive : il est prévu toutes les trois cures de chimiothérapie un examen clinique de la cavité abdominale ainsi qu'une échographie digestive.

- Surveillance biologique

L'oncologue de M. V. contrôle à chaque cure les résultats biologiques.

- Numération-formule sanguine et plaquettes : à la veille de chaque perfusion de cytotoxiques, l'hémogramme doit être vérifié en laboratoire de ville. La chimiothérapie induit une neutropénie.

- Métabolique : uricémie et uraturie (libération due à la chimiothérapie) éventuelles qui seront prises en charge si besoin par un traitement hypo-uricémiant.

- Hépatique : bilirubinémie #lt; 20 µmol/l ; transaminases #lt; 3 fois la valeur normale.

- Rénale : créatininémie #lt; 140 µmol/l.

VALIDATION DU CHOIX DES MÉDICAMENTS

- Zophren 8 mg (ondansétron)

- Antagoniste des récepteurs 5-HT3 de la sérotonine appartenant à la famille des sétrons.

- Indiqué notamment dans la prévention des nausées et vomissements aigus induits par une chimiothérapie cytotoxique moyennement émétisante chez l'adulte, ou retardés induits par une chimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante chez l'adulte et l'enfant.

- La posologie indiquée est de 8 mg toutes les douze heures

pendant deux à cinq jours.

- Emend (aprépitant)

- Antiémétique triazolé, antagoniste sélectif des récepteurs de la substance P neurokinine 1.

- Indiqué dans la prévention des nausées et vomissements aigus et retardés associés à une chimiothérapie anticancéreuse émétisante comprenant du cisplatine.

- La dose initiale recommandée est de 125 mg par prise par voie orale à J1, 1 heure avant la chimiothérapie, avec instauration d'une posologie d'entretien de 80 mg par jour à J2 et J3.

Emend est administré pendant 3 jours, avec un corticostéroïde et un antagoniste des récepteurs 5-HT3.

- Dectancyl (dexaméthasone acétate)

- Glucocorticoïde à usage systémique

- A la fois antiémétique au cours des chimiothérapies antinéoplasiques et indiqué dans les poussées oedémateuses et inflammatoires associées aux traitements antinéoplasiques (radio- et chimiothérapie).

- En attaque, la posologie est de 0,05 mg/kg/jour à 0,2 mg/kg/jour, soit, à titre indicatif, 6 à 24 comprimés chez un adulte de 60 kg.

PLAN DE PRISE CONSEILLÉ -#gt; Zophren 8 mg : prendre le comprimé avec un peu d'eau en respectant l'intervalle horaire de 12 heures. Premier comprimé : 2 heures avant la chimiothérapie. -#gt; Emend : avaler chaque gélule entière avec un verre d'eau pendant ou en dehors des repas. Première prise : une heure avant la chimiothérapie. -#gt; Dectancyl 0,5 mg : prendre le matin avec beaucoup d'eau au cours du petit déjeuner ou avec un aliment solide pour atténuer les phénomènes d'intolérance digestive.

CONSEILS AU PATIENT

Les effets indésirables de la chimiothérapie sont désagréables mais ils ne signifient pas que la maladie s'aggrave. En avertir ce patient déjà inquiet.

- Le calendrier des examens cliniques, biologiques ainsi que celui des cures de chimiothérapie doit être suivi scrupuleusement.

- Même si le plan de prise est un peu compliqué, il faut le respecter.

- Eviter toute automédication.

- Signaler la prise du traitement lors de toute autre consultation.

Bien appréhender les effets indésirables

Les effets indésirables d'un traitement à visée antiémétique sont en principe mineurs et ceux éventuellement signalés par le patient sont surtout liés à la chimiothérapie et à la maladie.

- Avec Zophren, l'apparition de douleurs thoraciques pulmonaires, de syncopes, de toux, de fièvre et de dyspnée (signe de détresse respiratoire) doit être signalée.

- Avec Emend, des sensations vertigineuses, des céphalées, une asthénie et un hoquet peuvent survenir.

- Avec Dectancyl, pour compenser les éventuelles perturbations métaboliques, adopter un régime pauvre en sodium et en lipides, riche en potassium (bananes, brocolis, choux...), en protides et en calcium.

Anticiper le risque de constipation

La chimiothérapie peut entraîner une constipation accentuée par la prise de Zophren. Compte tenu de sa fréquence, des règles hygiénodiététiques (alimentation riche en fibres, hydratation correcte...) doivent être mises en place. En cas d'échec, un laxatif osmotique sucré comme le lactulose est utilisable en renfort, pur ou dilué dans une boisson. Sa posologie est adaptée en fonction des symptômes.

Tenir compte de la gastrectomie

- Comme les gastrectomisés maigrissent énormément et sont vite rassasiés, de petits repas riches en protéines sont préconisés toutes les deux à trois heures. Vérifier que M. V. se nourrit correctement.

- S'assurer qu'il est supplémenté en vitamine B12.

Une hygiène rigoureuse

- L'hygiène générale doit être bonne, en étant attentif à toutes les situations à risque d'infections.

- L'hygiène sanitaire dans la préparation et dans la qualité des aliments doit être irréprochable.

- L'hygiène buccale est nécessaire pour éviter les éventuelles stomatites provoquées par la chimiothérapie. Il est possible de faire des bains de bouche à base d'eau bicarbonatée à 1,4 % à utiliser pure après chaque repas, ou avec une cuillère à soupe de poudre de bicarbonate de sodium par verre d'eau. Le patient ne doit pas fumer car le tabac est un facteur d'aggravation des pathologies buccales.

Par L. Bakir-Khodja-Chorfa, A. Barrak, B. Champon et le Pr. J. Calop, service de pharmacie clinique, CEEPPPO, CHU de Grenoble

PATHOLOGIE : Que sont les nausées et vomissements chimio-induits ?

Les nausées et vomissements comptent parmi les effets indésirables les plus fréquents induits par la chimiothérapie anticancéreuse et sont redoutés par les patients.

ÉPIDÉMIOLOGIE

En oncologie, les nausées et vomissements représentent un effet secondaire important pouvant influencer la prescription et la poursuite d'une chimiothérapie. Ils sont en effet responsables d'environ 15 à 30 % des refus ou des modifications de traitements.

La fréquence des nausées et vomissements est cependant variable selon les molécules utilisées dans les chimiothérapies (voir tableau page 7).

PHYSIO-PATHOLOGIE

D'une façon générale, le vomissement est déclenché par l'excitation du centre de vomissement, situé dans le mésencéphale. Cependant, les mécanismes précis par lesquels la chimiothérapie anticancéreuse induit les nausées et les vomissements sont inconnus. Il est probable que les différents agents de chimiothérapie agissent sur des sites différents, voire sur de multiples sites en même temps.

-#gt; Au niveau intestinal, la lyse par ces agents des cellules entérochromaffines entraîne la libération d'un neuromédiateur, la sérotonine. Le déclenchement des vomissements est alors dû à la stimulation par la sérotonine de chémorécepteurs centraux principalement, ainsi que de récepteurs périphériques.

-#gt; Les récepteurs centraux sont situés dans le cerveau au niveau du plancher du quatrième ventricule (le chemoreceptor trigger zone ou CTZ), et les périphériques sont essentiellement gastro-intestinaux mais aussi vestibulaires, corticaux, gustatifs et olfactifs. Le CTZ réagit en envoyant des messages au centre du vomissement du cerveau, lequel provoque une stimulation vagale et ainsi le réflexe de vomissement.

De nombreux neurotransmetteurs (isolément ou associés) activeraient le centre du vomissement : la dopamine, la sérotonine, l'histamine, la norépinéphrine, l'apomorphine, la neurotensine, l'angiotensine II, la gastrine, la vasopressine...

Des enzymes présentes dans le cerveau telles que l'adénosine-triphosphatase, la monoamine-oxydase et la cholinestérase auraient un rôle encore méconnu.

SIGNES CLINIQUES

La clinique revêt une importance réelle car elle conditionne l'efficacité du traitement proposé. Il est indispensable d'analyser les caractères suivants des nausées et vomissements : la quantité, la nature, les circonstances de survenue et l'horaire de survenue.

L'inconfort du malade doit également être évalué, ce qui passe par son écoute et l'utilisation d'échelles d'auto- ou d'hétéroévaluation.

Les nausées

Ce symptôme est difficilement définissable.

Il s'agit d'un malaise général avec dégoût de la nourriture, accompagné d'une envie de vomir, parfois associé à une crampe de l'épigastre. Les nausées sont souvent accompagnées de pâleur, de salivation, de sueurs froides, de diarrhée et de tachycardie.

Cette sensation très désagréable peut être soit passagère en précédant le vomissement, soit permanente.

Les vomissements

Les vomissements sont le rejet par la bouche du contenu stomacal. Ce rejet actif provient d'un effort qui associe des contractions des muscles de l'abdomen et du diaphragme et des spasmes de l'appareil digestif avec ouverture du cardia. Parallèlement, la respiration est modifiée de façon réflexe. Une hyperexcitation vagale accompagne également les vomissements avec hypersalivation et bradycardie.

ÉTIOLOGIES

Les risques des nausées et des vomissements varient en fonction du patient mais aussi de la nature même du traitement (association utilisée, doses...).

Ces causes sont le plus fréquemment multiples et associées.

Pouvoir émétique de la chimiothérapie

Parmi les chimiothérapies émétisantes, quatre classes se distinguent en fonction de leur pouvoir émétogène.

- Les chimiothérapies à pouvoir émétique très élevé

Le risque de nausées et vomissements survient chez presque tous les patients, dans au moins 90 % des cas.

- Les chimiothérapies à pouvoir émétique modéré

Le risque de nausées et vomissements est supérieur à 30 % des cas.

- Les chimiothérapies à pouvoir faible

Le risque est compris entre 10 et 30 % des cas.

- Les chimiothérapies à pouvoir minimum

Le risque est inférieur à 10 % des cas.

Autres facteurs liés à la chimiothérapie

- Les dosages des chimiothérapies

L'emploi de hautes doses est plus émétisant que les doses dites standard ou conventionnelles.

- Le mode d'administration

Les injections continues sont en principe mieux tolérées que les bolus.

Les administrations sur plusieurs jours déclenchent moins de nausées et vomissements que la même dose de chimiothérapie délivrée sur une seule journée.

Facteurs liés au patient

Le risque est augmenté dans certaines situations : chez les femmes, chez les sujets jeunes, chez les patients anxieux (le stress anticipatoire renforce ces effets secondaires physiques, et réciproquement), en cas d'antécédents de vomissements pendant la grossesse, chez les sujets souffrant de mal des transports, de dégoûts alimentaires avant le traitement, chez les malades ayant des pathologies associées, enfin chez ceux qui ont déjà eu ces symptômes lors d'une cure de chimiothérapie antérieure.

Les signes seraient moindres chez les alcooliques chroniques (pour une consommation supérieure à 100 g d'alcool ou un mélange d'au moins cinq alcools par jour).

Facteurs environnementaux

Des facteurs d'environnement jouent également un rôle dans la tolérance digestive aux chimiothérapies.

- Facteurs d'amélioration

La qualité de l'accueil, de l'information, le type d'hospitalisation, le transport, les activités de détente (lecture, musique, télévision, mots croisés...), l'entourage familial, les repas conviviaux, les aliments bien présentés et variés sont des éléments positifs.

- Facteurs d'aggravation

Les facteurs de stress comme le bruit, les odeurs écoeurantes, l'attente prolongée, la promiscuité aggravent ces troubles digestifs.

ÉVOLUTION

La première cure de chimiothérapie est très souvent déterminante dans le succès ou l'échec du contrôle des nausées et vomissements lors des chimiothérapies ultérieures.

La prescription d'un antiémétique approprié au moment de la première cure de chimiothérapie peut très souvent supprimer les vomissements anticipés lors des cures suivantes. Elle diminue également la sévérité des vomissements aigus ou retardés.

Malgré un manque d'essais cliniques, l'usage confirme les effets bénéfiques de l'hypnose, de la relaxation et de l'acupuncture.

DIAGNOSTIC DIFFÉRENTIEL

COMPLICATIONS

Les nausées et surtout les vomissements ont des conséquences néfastes sur l'état d'un patient sous chimiothérapie. Certains troubles peuvent venir compliquer l'évolution : les fausses-routes, les pneumopathies de déglutition, les brûlures oesophagiennes, le retentissement nutritionnel, les troubles métaboliques (avec les risques de déshydratation, d'hypocalcémie...), les hémorragies digestives, le retentissement psychologique sur le malade et son entourage, l'absence d'assimilation de traitement par voie orale. Ainsi la qualité de vie de ces patients peut être très affectée.

Par le Dr Béatrice Paillat, généraliste, en collaboration avec le Pr Bourhis, cancérologue

L'AVIS DU SPÉCIALISTE : « Eviter le cercle vicieux anticipatoire »

Le Dr Sarah Dauchy, psychiatre, est responsable de l'unité de psycho-oncologie de l'Institut Gustave-Roussy (Villejuif)

Peut-on prévenir ou atténuer les nausées et vomissements chimio-induits ?

Les atténuer, oui, mais essentiellement en ce qui concerne les nausées et vomissements anticipatoires, qui débutent parfois à la seule évocation de la chimiothérapie. L'objectif est d'éviter tout ce qui peut renforcer le cercle vicieux anticipatoire : « Je pense à la chimiothérapie, j'ai peur de vomir, je sens que je vais vomir, je vomis. » Un exemple célèbre est celui d'une patiente qui croise son cancérologue en faisant ses courses et que sa simple vue suffit à faire vomir devant lui.

La première cure est vraiment importante. Une mauvaise expérience entraîne la fois d'après une angoisse encore plus forte : l'expérience traumatique fait le lit de la nausée anticipatoire. Il importe à la fois d'informer les patients et de traiter d'emblée les nausées par des antiémétiques adaptés.

Les techniques cognitivocomportementales donnent de bons résultats, qu'il s'agisse de relaxation ou de distraction cognitive. Elles aident le patient à contrôler ses symptômes et pensées angoissantes en fixant sa pensée sur une expérience plus positive que la chimiothérapie. D'autres techniques semblent donner de bons effets sur l'anxiété mais sont encore insuffisamment étudiées, comme la musicothérapie et l'aromathérapie.

Pourquoi le risque est-il augmenté chez les femmes et les sujets jeunes ?

A ma connaissance, il n'y a pas d'explication pharmacologique. L'anxiété étant plus importante chez la femme, il est dès lors logique que les nausées, symptômes liés à l'anxiété, soient plus fréquentes. Les patients jeunes confient un sentiment de solitude accru. La question n'est pas tant l'impossibilité à verbaliser que l'impossibilité à être entendu par l'entourage. Cela peut renforcer certains symptômes physiques en partie liés à l'anxiété comme les nausées, que l'entourage peut entendre.

Dr Sarah Dauchy, interrogée par Laurent Lefort

THÉRAPEUTIQUE : Comment traiter les nausées et vomissements chimio-induits ?

La prophylaxie et le traitement des manifestations émétisantes des chimiothérapies anticancéreuses relèvent d'associations codifiées de molécules qui doivent être adaptées au patient et au potentiel émétique du traitement

ANTIÉMÉTIQUES

Les antagonistes sérotoninergiques

Les antagonistes sérotoninergiques appelés sétrons sont des antagonistes hautement sélectifs des récepteurs 5-HT3 à la sérotonine et dont la densité est élevée dans l'area post-rema et dans les terminaisons nerveuses vagales afférentes de l'intestin. Leur activité est puissante. La participation des récepteurs 5-HT3 intestinaux et des afférences vagales dans le processus émétique engendré par les chimiothérapies anticancéreuses explique la prépondérance de l'activité périphérique des sétrons : l'action émétogène de la sérotonine, massivement et rapidement relarguée par les cellules entérochromaffines intestinales lors de l'administration de la chimiothérapie, est inhibée par l'occupation par les sétrons des récepteurs 5-HT3 des terminaisons vagales. S'y ajoute une action antagoniste sérotoninergique centrale, par blocage des récepteurs de l'area post-rema et du noyau solitaire.

Les sétrons sont équivalents en termes d'efficacité et d'innocuité. Ils donnent des taux de réponse complète compris entre 40 % et 60 % en monothérapie pour les chimiothérapies hautement émétisantes, et entre 60 % et 80 % pour les chimiothérapies moyennement émétisantes.

- Principales formes disponibles

Les formes injectables sont administrées par voie intraveineuse (perfusion ou intraveineuse lente) avant la chimiothérapie.

Les formes orales peuvent être administrées avant la chimiothérapie, en prophylaxie des réactions aiguës. Elles sont également adaptées (hors AMM) à la prévention et au traitement des nausées et vomissements retardés.

Les sétrons sont des médicaments d'exception

- Tolérance

Les sétrons bénéficient d'une bonne tolérance.

Les principaux effets indésirables se résument à des céphalées (un cas sur dix), à des sensations vertigineuses, des bouffées de chaleur, des flushs, à une rare élévation des transaminases, à des douleurs abdominales transitoires et, surtout, à une constipation (diminution de la motilité intestinale et moindre sécrétion liquidienne entérique). Si cet effet peut s'avérer bénéfique chez des patients soumis à un traitement anticancéreux induisant des diarrhées, il tend à aggraver une constipation induite par l'administration d'antalgiques opiacés. En revanche, l'usage de sétrons n'induit ni troubles neurologiques extrapyramidaux, ni sédation.

Il existe un risque d'hypersensibilité croisée entre tous les sétrons ainsi qu'un risque cardiovasculaire notamment avec les formes injectables (douleurs thoraciques, hypotension, troubles du rythme, fibrillation ventriculaire).

- Association

L'activité de l'association sétron + corticothérapie peut être potentialisée par l'adjonction, selon un protocole précis d'un antagoniste NK1, l'aprépitant (Emend).

Les corticoïdes

Le mode d'action antiémétique des corticoïdes demeure hypothétique.

Une régulation négative de l'activité des cytokines et/ou des prostaglandines pro-inflammatoires et émétogènes est envisageable.

L'hyperémèse retardée est induite par des troubles de la motricité digestive et par la libération massive dans le sang de produits de lyse cellulaire intestinale dont le retentissement serait fortement réduit par les corticoïdes.

Leur intérêt, pour une chimiothérapie peu émétogène ou en association à d'autres médicaments (sétrons, aprépitant) dans le cadre de protocoles hautement émétisants, a été démontré par plusieurs études randomisées.

Dans les situations à haut risque émétisant, il est possible d'associer d'emblée aux sétrons une corticothérapie qui augmente significativement les taux de réponse, et un antagoniste NK1, l'aprépitant.

La pratique privilégie l'utilisation de la dexaméthasone, de la méthylprednisolone ou de la prednisolone selon l'équivalence respective : 0,5 mg de dexaméthasone = 8 mg de méthylprednisolone = 10 mg de prednisolone.

L'association dexaméthasone et sétron permet un gain compris entre 20 % et 30 % dans la réduction des nausées et des vomissements chez des patients traités par cisplatine.

La posologie recommandée est de 20 mg de dexaméthasone en cas de chimiothérapie hautement émétisante et de 8 mg en cas de chimiothérapie moyennement émétisante.

Les antagonistes NK1

L'aprépitant (Emend) est un antagoniste des récepteurs de la neurokinine 1 connue comme substance P. Cette dernière est un oligopeptide de onze aminoacides exerçant une activité neuromédiatrice. On la trouve dans les fibres vagales afférentes au niveau du tube digestif ainsi qu'au niveau des centres du vomissement dans l'encéphale (area post-rema, noyau solitaire du nerf vague). Son injection déclenche chez l'animal des vomissements que l'on estime corrélés à une liaison au récepteur de la neurokinine 1 ou récepteur NK1.

L'aprépitant subit un important métabolisme hépatique, au niveau de l'isoenzyme CYP3A4, cytochrome vis-à-vis duquel elle agit à la fois comme inducteur et comme inhibiteur. De plus, l'aprépitant est également inducteur du CYP2C9. Ceci explique que les interactions médicamenteuses soient nombreuses. En particulier, l'aprépitant inhibe le catabolisme de la dexaméthasone, avec laquelle il doit être associé. Il est donc important de diminuer la posologie du corticoïde (qui passe ainsi de 20 mg à 12 mg le premier jour). L'aprépitant accélère, inversement, le catabolisme de divers médicaments anticancéreux.

L'aprépitant n'est pour l'instant indiqué que dans la prévention des nausées et des vomissements aigus et retardés associés à une chimiothérapie anticancéreuse hautement émétisante comprenant du cisplatine. Il est normalement administré par voie orale dans un protocole thérapeutique précis : le premier jour, une heure avant la chimiothérapie, 125 mg d'aprépitant et 30 minutes avant la chimiothérapie 12 mg de dexaméthasone et 32 mg d'ondansétron en IV. Les deuxième et troisième jours, seulement 80 mg d'aprépitant sont nécessaires le matin avec 8 mg de dexaméthasone. Le quatrième jour, 8 mg de dexaméthasone suffisent. Utilisé en monothérapie, l'aprépitant est moins efficace qu'un sétron, sans effet significatif sur les nausées aiguës ou retardées.

Le traitement par aprépitant bénéficie d'une bonne tolérance : les effets iatrogènes les plus banals rapportés se résument à des céphalées, de l'asthénie, des sensations vertigineuses, des troubles digestifs à type de diarrhées et un risque de survenue de hoquet.

Emend est un médicament d'exception sous forme de gélules à 80 mg. Un kit contenant une gélule à 125 mg et deux gélules à 80 mg assure le traitement de trois jours.

Les antagonistes dopaminergiques

Les antagonistes de la dopamine bloquent de façon spécifique et variable les récepteurs dopaminergiques D2 de l'area post-rema. A fortes posologies, ils bloquent également les récepteurs sérotoninergiques 5-HT3. Leur activité antiémétique reste toutefois inférieure à celle des sétrons.

Les benzamides (alizapride et métoclopramide), les butyrophénones (dompéridone, halopéridol) et les dérivés des phénothiazines (métopimazine) sont utilisés.

Tous les antagonistes dopaminergiques exposent à un risque de sédation voire de somnolence ainsi qu'à des effets neurovégétatifs (hypotension orthostatique, sécheresse buccale, constipation, trouble de l'accommodation, rétention urinaire).

L'halopéridol franchit la barrière hématoencéphalique et peut être à l'origine d'effets indésirables centraux moteurs dose-dépendants dus à un blocage des récepteurs dopaminergiques striataux (avec parfois akinésie, rigidité musculaire et dystonies aiguës).

Des effets endocriniens à type d'élévation de la prolactinémie, avec gynécomastie, galactorrhée ou troubles des règles, sont décrits lors de traitements par la métopimazine ou l'alizapride.

LES AGONISTES DOPAMINERGIQUES

L'alizapride, le métoclopramide, la métopimazine ou la dompéridone ont toutefois moins d'effets latéraux centraux car elles franchissent mal la barrière hématoencéphalique (ce qui n'empêche pas l'action antiémétique sur l'area post-rema).

Le métoclopramide exerce de plus une action facilitatrice sur la vidange gastrique et tonique sur la motricité intestinale. Cette molécule est notamment administrée pour contrôler les nausées et vomissements iatrogènes induits par l'administration d'opiacés antalgiques adjuvante au traitement anticancéreux.

Les antidopaminergiques restent privilégiés en cas de mauvaise tolérance des sétrons, d'échec de l'association sétrons + corticoïdes, ou d'administration de chimiothérapies peu émétisantes.

Les anxiolytiques

Les benzodiazépines ont une faible activité antiémétique indirecte. Elle est probablement liée à leur action sédative, anxiolytique et amnésiante. Ces molécules potentialisent l'action de certains antiémétiques plus puissants (métoclopramide, corticoïdes). Sont surtout prescrits le lorazépam (Témesta), le clorazépate dipotassique (Tranxène) et l'alprazolam (Xanax).

COMMENT AGISSENT LES ANTIÉMÉTIQUES UTILISÉS EN ONCOLOGIE ? - Les sétrons inhibent l'action de la sérotonine au niveau central et périphérique (intestin). Ils bloquent les influx vagaux émétisants induits par la libération massive de sérotonine par les cellules entérochromaffines de l'intestin, lorsque la muqueuse entérique est agressée par les agents cytotoxiques. - Les antagonistes dopaminergiques D2 agissent au niveau cérébral. L'alizapride, le métoclopramide et le métopimazine agissent seulement sur l'area post-rema. L'halopéridol agit également sur le noyau du tractus solitaire et le centre du vomissement. - L'aprépitant agit à la fois en périphérique et en central, en antagonisant l'action de la substance P (présente partout) sur les fibres vagales et au sein même des structures cérébrales impliquées dans le contrôle des vomissements. - Les corticoïdes (dexaméthasone, prednisone, prednisolone) limitent la réponse aux stimuli émétogènes que représentent les produits résultant de la lyse cellulaire et véhiculés par le sang. - Les benzodiazépines ont une faible activité antiémétique probablement liée à leur action anxiolytique.

STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES

Il est probable que plusieurs voies émétogènes se conjuguent lors de l'administration d'anticancéreux fortement émétisants chez un patient vulnérable, ce qui justifie le recours à des associations ayant des mécanismes d'action différents.

QUELLES SONT LES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ?

Nausées et vomissements aigus

- Chimiothérapie hautement émétisante

L'association d'un sétron par voie orale ou, si besoin, intraveineuse, à un corticoïde (équivalent de 20 mg de dexaméthasone) est recommandée 15 à 60 minutes avant l'administration de la chimiothérapie. L'aprépitant peut être associé à cette bithérapie.

En cas d'échec immédiat, il est possible d'administrer à nouveau un sétron ainsi qu'un antagoniste dopaminergique.

Un relais est pris par voie orale par sétron en monothérapie sur deux à trois jours, sans excéder cinq jours.

- Chimiothérapie moyennement émétisante

Un sétron par voie orale est associé à un corticoïde (équivalent de 8 mg de dexaméthasone)

- Chimiothérapie faiblement émétisante

Il n'y a pas lieu de systématiser la prophylaxie. Elle peut toutefois reposer sur l'administration d'un antagoniste dopaminergique, voire d'un sétron en cas d'échec.

STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

Nausées et vomissements retardés

- Chimiothérapie hautement émétisante

La dexaméthasone (16 mg par jour per os ou équivalent) est administrée en une prise par jour pendant trois jours en association au métoclopramide (40 à 80 mg par jour) ou à la métopimazine (30 à 50 mg par jour). La place des sétrons dans la prophylaxie des nausées et des vomissements retardés est discutée : ils semblent relativement peu efficaces, même associés à un corticoïde. Ils constituent donc un traitement de seconde intention en cas d'intolérance aux antagonistes dopaminergiques. Le protocole sétron + corticoïdes + aprépitant est néanmoins indiqué dans la prophylaxie des troubles retardés quand la chimiothérapie comprend du cisplatine.

- Chimiothérapie moyennement émétisante

Un bon contrôle des nausées et des vomissements aigus permet de prévenir avec efficacité les symptômes retardés. Pour les sujets à risque élevé, l'administration de dexaméthasone (16 mg par jour ou équivalent) est recommandée.

- Chimiothérapie faiblement émétisante

La prophylaxie n'est pas systématisée.

Nausées et vomissements anticipés

Leur maîtrise passe avant tout par le contrôle aussi complet que possible des nausées et des vomissements aigus.

Dans ce condiv, l'administration d'une benzodiazépine deux jours avant la chimiothérapie ou le recours à des techniques de relaxation peuvent trouver leur place.

Par Denis Richard, pharmacien hospitalier, et Philippe Azarias

CONSEILS AUX PATIENTS

Expliquer

Fréquents et redoutés, les nausées et vomissements induits par la chimiothérapie anticancéreuse altèrent la qualité de vie. Pour préserver la compliance au traitement, il est important d'expliquer au patient l'origine de ces manifestations perturbantes et de bien lui préciser qu'il n'y a pas de lien entre leur intensité et la sévérité du pronostic. Une meilleure compréhension du phénomène facilite d'emblée une plus large acceptation du traitement.

Proscrire les odeurs fortes

-#gt; Le traitement peut affecter sensibilité de l'odorat. Certaines odeurs, jusque-là supportables, deviennent désagréables et accentuent les nausées et les vomissements. Il s'agit donc d'éviter les odeurs prononcées (fritures, poissons, choux, oignons, peintures, parfums...) et de modifier la préparation et la cuisson de certains aliments (penser à réchauffer à basse température). Ne pas hésiter à demander à une personne de l'entourage de cuisiner, plutôt que de le faire soi même.

-#gt; Il n'y a pas d'inconvénient à manger si nécessaire des aliments froids avec peu ou pas d'odeurs (sandwichs, salades, produits céréaliers...).

Dédramatiser l'altération du goût

A la suite d'une chimiothérapie, les saveurs sucrées ou salées sont parfois perçues différemment, de manière temporaire. Les aliments laissent dans la bouche un goût métallique ou amer qui peut favoriser l'apparition de nausées. En cas de goût métallique, préférer aux viandes les poissons, les oeufs, les laitages et remplacer les légumes verts par des féculents (pommes de terre, pâtes, riz...).

Si la viande dégoûte le patient, lui conseiller la volaille, les oeufs, le fromage et le poisson.

Boire beaucoup afin d'atténuer le goût étranger qui peut persister dans la bouche : eau, thé, jus de légumes ou fruits frais, boissons gazeuses citronnées, limonades...

S'alimenter les 24 heures qui précèdent la cure

-#gt; Afin de limiter l'incidence des aversions alimentaires chimio-induites et de réduire nausées et vomissements, il est recommandé :

- de préférer les repas légers et non épicés ;

- de limiter la quantité de boissons ingérées ;

- de penser à apporter avec soi des bonbons acidulés ou mentholés ;

- d'éviter la consommation d'aliments nouveaux ou que l'on aime particulièrement. Plus l'alimentation des 24 heures précédant la première cure est diversifiée, plus le risque d'aversion alimentaire est important.

-#gt; Après la cure, la consommation de sodas frais à base de cola, de pain grillé, de biscottes est conseillée.

-#gt; Dans les jours qui suivent, il est opportun de favoriser les repas conviviaux, de soigner la présentation des aliments, de varier les menus et ne pas s'angoisser si la quantité d'aliments ingérée est insuffisante. Penser à consommer des fruits frais et à boire beaucoup. Il se peut aussi que la personne ne veuille plus du tout manger pendant plusieurs jours. Il peut alors être utile de consommer des aliments hyperprotéinés hypercaloriques aux parfums et textures variés.

Lutter contre les facteurs favorisants

-#gt; L'anxiété et le stress augmentent l'apparition de nausées : la pratique d'activités relaxantes comme le yoga ou les techniques de respiration peut être bénéfique.

-#gt; Essayer de se libérer le plus souvent possible des contraintes ménagères et professionnelles (surtout juste avant ou après la cure).

Optimiser l'observance du protocole antiémétique

-#gt; Respecter rigoureusement l'heure de prise des antiémétisants.

-#gt; Certaines spécialités sont présentées en lyophilisat oral qui présente l'avantage de pouvoir se prendre n'importe où et sans eau. Il se disperse en quelques secondes sur la langue.

-#gt; Evidemment, un patient peut ne pas supporter cette prise par voie orale. Il existe pourtant dans ce cas des suppositoires auxquels les prescripteurs ne pensent pas toujours.

-#gt; Chez l'enfant de moins de 6 ans, bien vérifier que les formes lyophilisat ou sirop sont prescrites. Les comprimés à avaler ne sont pas adaptés car ils exposent au risque de fausse-route.

Ne pas laisser la constipation s'installer

-#gt; La constipation est extrêmement fréquente et souvent liée à la prise de sétrons ou d'antalgiques morphiniques. L'ordonnance doit idéalement proposer une prise en charge de la constipation.

Les règles hygiénodiététiques doivent également être appliquées : alimentation riche en fibres, hydratation suffisante.

Un laxatif osmotique sucré peut aussi être conseillé sans risque. Il se consomme pur ou dilué dans une boisson ou un yaourt.

En cas de vomissements récurrents

Proposer des bains de bouche mentholés. Demander de noter l'horaire de survenue, la fréquence des vomissements, une éventuelle perte de poids et d'appétit pour en reparler rapidement avec le médecin.

Apporter un soutien au patient et à sa famille

-#gt; L'annonce du diagnostic est toujours mal vécue. Angoisse, dépression, perturbation du sommeil sont des plaintes fréquentes qui s'ajoutent aux nausées et vomissements chimio-induits.

-#gt; Il est important d'établir en toute confidentialité une relation de confiance avec le patient en expliquant l'objectif thérapeutique, l'intérêt des antiémétisants. Ne pas hésiter à recommander un suivi psychologique (psycho-oncologie) qui peut aider certains à surmonter les troubles et les complications qui surviennent aux différents stades de la maladie.

-#gt; Les patients ne doivent pas hésiter à accepter l'aide de leur entourage, aussi bien personnel que médical.

Par Nathalie Hervé, pharmacienne

POUR EN SAVOIR PLUS

ASSOCIATIONS

Société française d'accompagnement et de soins palliatifs

106, avenue Emile-Zola, 75015 Paris - Tél. : 01 45 75 43 86 - fax : 01 45 78 90 20 - http://www.sfap.org

La Société française d'accompagnement et de soins palliatifs (SFAP) a été créée en 1990. Cette association loi 1901 est impliquée dans la promotion des soins palliatifs et de l'accompagnement des personnes en fin de vie. Le pôle « Qualité de vie, des soins et de l'accompagnement » a pour objectif d'améliorer les conditions de prise en charge globale, de mieux prendre en compte les réalités et les besoins des personnes malades et de leur entourage.

Fédération Jusqu'à la mort, accompagner la vie (JALMALV)

132, rue du Faubourg-Saint-Denis, 75010 Paris - Tél. : 01 40 35 17 42 - fax : 01 40 35 14 05 - http://www.jalmalv.org

La JALMALV, reconnue d'utilité publique depuis 1993, agit pour que « le mourant soit reconnu comme un vivant jusqu'à son dernier souffle ». Elle est membre fondateur et administrateur de l'Association européenne de soins palliatifs et de la SFAP. Elle rassemble plus de 60 associations réparties sur toute la France, propose des outils (plaquettes, affiches...) et offre des formations appropriées aux différents types de bénévolat, des ateliers de recherche sur l'accompagnement à domicile. Elle soutient les soignants et les familles, promeut la recherche et favorise les soins palliatifs.

Aigu, retardé ou anticipé

-#gt; Les vomissements sont dits aigus s'ils surviennent de quelques minutes à 24 heures après le début de la chimiothérapie (habituellement dans les une à deux heures et généralement plus sévères pendant les 4 à 6 premières heures).

- Ils sont dits retardés après les premières 24 heures (avec un risque maximal à 48 heures).

Les vomissements retardés sont plus fréquemment associés aux chimiothérapies suivantes : cisplatine, carboplatine, cyclophosphamide et doxorubicine.

- Ils sont dits anticipés s'ils apparaissent dans

les jours qui précèdent la chimiothérapie.

Contre-indications absolues

- Antagonistes dopaminergiques

-#gt; Alizapride (Plitican)

- antécédents de dyskinésies tardives aux neuroleptiques,

- porteurs connus ou suspectés de phéochromocytome,

- grossesse.

-#gt; Halopéridol (Haldol)

- enfant,

- état comateux, dépression du SNC due à l'alcool ou à d'autres agents dépresseurs, lésions connues des noyaux gris centraux.

-#gt; Métoclopramide (Anausin LP, Primpéran, Prokinyl LP)

- hémorragie gastro-intestinale, obstruction mécanique, perforation digestive,

- antécédents de dyskinésies tardives aux neuroleptiques ou au métoclopramide,

- porteurs connus ou suspectés de phéochromocytome (sauf comme test d'épreuve).

-#gt; Métopimazine (Vogalène)

- risque de glaucome à angle fermé,

- risque de rétention urinaire lié à des troubles urétroprostatiques.

- Sétrons

- âge #lt; 15 ans (Anzémet, Kytril sous forme orale sèche) ; âge #lt; 2 ans (Zophren),

- lyophilisat (Zophren) : phénylcétonurie (présence d'aspartam),

- suppositoire (Zophren) : insuffisance hépatique.

- Glucocorticoïdes

-#gt; Dexaméthasone (Dectancyl) et prednisone (Cortancyl)

- état infectieux,

- certaines viroses en évolution (notamment hépatites, herpès, varicelle, zona),

- états psychotiques encore non contrôlés par un traitement.

-#gt; En plus pour la prednisolone (Solupred)

- phénylcétonurie (présence d'aspartam dans les comprimés),

- intolérance au fructose (forme buvable).

Nausées et vomissements en fin de vie

Un patient sur deux en souffre. Outre la chimiothérapie, d'autres traitements peuvent les provoquer comme les opiacés.

- Porter une attention particulière aux soins de la bouche.

- Fractionner l'alimentation.

- Créer un environnement reposant et propice à la prise des repas.

- Recourir à un traitement spécifique lorsque cela est nécessaire : le métoclopramide, l'halopéridol et les corticoïdes peuvent être prescrits.

Vous sentez-vous régulièrement en insécurité dans vos officines ?


Décryptage

NOS FORMATIONS

1Healthformation propose un catalogue de formations en e-learning sur une quinzaine de thématiques liées à la pratique officinale. Certains modules permettent de valider l'obligation de DPC.

Les médicaments à délivrance particulière

Pour délivrer en toute sécurité

Le Pack

Moniteur Expert

Vous avez des questions ?
Des experts vous répondent !