Détectez les interactions médicamenteuses

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Apprenez à dépister et gérer les interactions

Les interactions médicamenteuses sont pour le pharmacien d'officine un souci majeur. Régulièrement, les magazines d'associations de consommateurs stigmatisent certaines dispensations. Plus récemment, la Caisse nationale d'assurance maladie a relevé un grand nombre de délivrances qui n'auraient pas dû avoir lieu.

Dès que plusieurs médicaments sont associés, il faut redoubler de vigilance. Une première condition pour prévenir les interactions médicamenteuses est de les connaître. Puis il faut y penser à chaque délivrance.

Les logiciels de détection des interactions médicamenteuses (remis à jour régulièrement bien sûr!) sont précieux pour attirer l'attention : ils ne sont ni pressés ni débordés ! Ils ne sont toutefois pas infaillibles.

Selon le Centre de pharmacovigilance de Saint-Antoine, la source la plus fiable est le supplément « Interactions médicamenteuses » du Vidal qui reprend les informations de l'Afssaps (qui ne sont pas publiées par ailleurs). Attention en particulier aux monographies du Dictionnaire Vidal dont les mises à jour sont moins fréquentes et dans lesquelles ne figurent donc pas certaines interactions malgré leur validation. Et suivre l'actualité est bien sûr indispensable.

Il existe quatre sortes d'interactions médicamenteuses validées par l'Afssaps, selon le supplément du Vidal servant de référence : celles qui sont contre-indiquées, celles qui sont déconseillées, celles qui appellent des précautions d'emploi et celles qui sont à prendre en compte.

Le pharmacien peut être amené à délivrer les trois dernières catégories après concertation avec le prescripteur ou explications au patient.

En revanche, l'Afssaps attache un prix particulier aux contre-indications. Leur délivrance est susceptible d'être qualifiée de faute professionnelle, sanctionnée comme telle par les tribunaux. Pour cela il faut que la faute soit caractérisée, ce qui est le cas lorsque deux médicaments contre-indiqués entre eux sont présents sur la même ordonnance. L'appel du médecin est alors indispensable et l'établissement d'une opinion pharmaceutique plus que recommandé avec mention sur l'original de l'ordonnance.

Détecter les contre-indications entre deux ordonnances issues de deux prescripteurs différents donne une épaisseur supplémentaire à notre métier, et, si nous appliquons nos compétences à l'automédication, nul ne pourra plus nous contester.

Dépistez les médicaments à risque

Vous devez donc connaître les médicaments au-delà de leurs posologies et de leurs indications, et vous rappeler qu'à côté des propriétés pharmacologiques utilisées à des fins thérapeutiques, il existe de nombreuses autres propriétés « secondaires » comme leur capacité de fixation aux protéines plasmatiques, leur faible marge thérapeutique (doses efficaces et toxiques très proches), leur élimination lente...

Certains médicaments sont dits « à risque » (voir tableau page 5).

Soyez particulièrement vigilants face aux médicaments :

- fortement liés à l'albumine plasmatique ;

- inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques (cette notion s'appuyant sur la modification d'activité des différents cytochromes est expliquée en détail au début du livret « Interactions médicamenteuses » du Vidal) ;

- éliminés par transport actif (excrétion ou réabsorption tubulaire rénale) ;

- à élimination pH-dépendante...

Pour le dépistage des interactions médicamenteuses, efforcez-vous de prendre en compte le médicament sous toutes ses facettes.

Nous vous proposons donc une méthode puis quelques ordonnances pièges pour vous mettre à l'épreuve !

Ordonnance 1

Unicordium 100 mg : 1 cp 3 fois par jour

Erythrocine : 1 g 3 fois par jour

Contre-indication

Mots clés

Bépridil : inhibiteur calcique, antiarythmisant.

Erythromycine : macrolide, inhibiteur enzymatique.

Risque

Majoration des troubles du rythme ventriculaire, notamment risque de torsades de pointes.

Commentaire

Interaction très toxique, potentiellement mortelle. Faire d'autant plus attention que les macrolides sont des antibiotiques de prescription courante.

Cette interaction doit obligatoirement être connue.

Mécanisme

- Le bépridil est un inhibiteur calcique utilisé pour corriger certains troubles du rythme cardiaque ; malheureusement il peut provoquer de graves troubles du rythme ventriculaire, les « torsades de pointes ».

Certains médicaments, associés au bépridil, risquent de favoriser la survenue de torsades de pointes :

-#gt; les autres médicaments antiarythmisants, par addition de leurs effets secondaires,

-#gt; en dehors de l'érythromycine, les autres macrolides inhibiteurs enzymatiques.

- L'érythromycine intervient par ses propriétés inhibitrices enzymatiques, retardant l'inactivation hépatique du bépridil. De ce fait la concentration et l'effet du bépridil augmentent.

C'est une interaction de mécanisme pharmacocinétique.

Testez vos connaissances

-#gt; Connaissez-vous tous les médicaments potentiellement hypokaliémiants dont l'association au bépridil est de ce fait déconseillée ?

-#gt; Savez-vous repérer les médicaments bradycardisants ?

-#gt; Vous savez certainement ce qu'est un inhibiteur enzymatique. Cette caractéristique est à l'origine de nombreuses interactions graves contre-indiquées. Il est donc indispensable de connaître tous les médicaments inhibiteurs enzymatiques et tous ceux qui, en association, exposent à des interactions graves (voir tableau ci-contre).

Les torsades de pointes

Elles se présentent comme des accès intempestifs de tachycardie ventriculaire pendant lesquels le débit circulatoire n'est plus assuré tandis que, dans le même temps, le myocarde s'épuise. Cette tachycardie peut cesser pour reprendre de plus belle par la suite, conduisant parfois à un collapsus cardiovasculaire fatal. Les facteurs favorisant l'apparition des torsades de pointes sont :

-#gt; l'hypokaliémie, et en conséquence les médicaments hypokaliémiants,

-#gt; l'élargissement de l'espace QT de l'électrocardiogramme, constitutionnel ou provoqué par les médicaments bradycardisants.

Ordonnance 2

Daktarin : 2 cuillères-mesures 4 fois par jour pendant 10 j

Sintrom : 1 cp par jour qsp 1 mois

Contre-indication

Mots clés

Miconazole : antifongique conazolé, inhibiteur enzymatique.

Acénocoumarol : anticoagulant coumarinique, inactivé par les enzymes hépatiques.

Risque

Surdosage en acénocoumarol.

Commentaire

Il s'agit d'une des interactions contre-indiquées les plus classiques, même si elle est peu fréquente.

Malgré la forme buccale, il existe un passage systémique et la contre-indication est maintenue.

Attention ! : Daktarin et Sintrom peuvent avoir été prescrits par deux médecins différents, une seule des ordonnances étant présentée. Le pharmacien est responsable des interactions concernant les deux ordonnances s'il a connaissance de la seconde, soit qu'il l'ait délivrée, soit que le patient la lui ait signalée en répondant à ses questions.

Mécanisme

C'est l'effet inhibiteur enzymatique (du miconazole) qui est en jeu, provoquant un retard d'élimination de l'acénocoumarol suivi de son accumulation, puis d'une augmentation prolongée de l'effet anticoagulant avec risque hémorragique.

Testez vos connaissances

-#gt; Le même type d'interaction peut se produire par association d'autres antifongiques conazolés avec d'autres anticoagulants oraux... ou avec d'autres médicaments inactivés par le foie. Retrouvez-les dans le tableau ci-contre.

Mécanismes des interactions

-#gt; Interactions pharmacocinétiques

Elles entraînent une modification de la quantité de médicament circulant et donc parvenant au(x) lieu(x) d'action. Ce type d'interaction intervient au cours d'une des étapes du « sort » du médicament dans l'organisme.

- Absorption : elle peut être modifiée par différents mécanismes : modification du pH ; formation de complexes moins ou pas solubles ; accélération de la vidange gastrique ; modification du péristaltisme...

- Distribution : par compétition entre deux médicaments acides fortement fixés à l'albumine plasmatique (en pratique plus de 80 %) et augmentation de la fraction libre, diffusible et pharmacologiquement active...

- Elimination : par biotransformation hépatique (inducteurs, inhibiteurs...) ; par excrétion rénale (modification de la sécrétion tubulaire ou de la réabsorption tubulaire ou du pH)...

- Autres : excrétion dans la salive, par la sueur...

-#gt; Interactions pharmacodynamiques

Elles interviennent soit au niveau du même récepteur, soit au niveau de récepteurs différents (agonistes, antagonistes, agonistes partiels).

Ordonnance 3

NovoNorm 1 mg : 1 cp par jour

Lipur : 2 cp le soir

Contre-indication

Mots clés

Répaglinide : antidiabétique oral, élimination hépatique.

Gemfibrozil : hypolipidémiant, inhibiteur enzymatique.

Risque

Risque accru d'accident hypoglycémique sévère et prolongé.

Commentaire

Cette interaction n'est validée par l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments que depuis fin mai 2003.

Les données mondiales de pharmacovigilance n'ont mis en évidence que quelques cas mais dont la gravité potentielle a conduit à contre-indiquer cette association.

Identifiez les patients recevant déjà ces deux médicaments et conseillez-leur de revoir leur médecin. Ils doivent rapidement être réévalués sur le plan thérapeutique et un traitement alternatif recourant à une autre association doit être envisagé sous surveillance étroite de la glycémie.

Mécanisme

L'élimination du répaglinide est diminuée, conduisant à une augmentation de son effet hypoglycémiant.

L'association de ces deux principes actifs peut conduire à une augmentation significative de l'action thérapeutique du répaglinide.

Cette action est liée au gemfibrozil, ce n'est pas un effet de classe.

Testez vos connaissances

-#gt; Connaissez-vous les associations contre-indiquées et déconseillées avec le gemfibrozil.

Ordonnance 4

Dépakine cp gastrorésistant 500 mg : 1 cp 3 fois par jour

Lariam cp 250 mg : 1 cp par semaine, 2 semaines avant le départ, pendant le séjour et les 3 semaines suivant le retour

Contre-indication

Mots clés

Valproate de sodium : antiépileptique, inhibiteur enzymatique.

Méfloquine : antipaludéen, convulsivant, inducteur, inactivé par le foie.

Risque

Risque majeur de convulsions sur un terrain comitial, majoré par l'effet convulsivant de la méfloquine.

Commentaire

Le seul moyen de prévenir l'interaction : ne pas délivrer l'association...

D'autres antipaludéens peuvent être utilisés.

Mécanisme

Il y a augmentation de l'élimination hépatique de la Dépakine par effet inducteur enzymatique de la méfloquine.

De plus, celle-ci a un effet convulsivant propre.

Son élimination lente rend l'interaction durable.

Testez vos connaissances

-#gt; Essayez de lister les inducteurs enzymatiques, sans documents. Puis reportez-vous à des ouvrages de pharmacologie ou au cahier « Interactions médicamenteuses » du Vidal pour vérifier.

-#gt; Recherchez les particularités cachées (et indésirables) du Lariam (demi-vie longue, 3 semaines en moyenne, convulsivant...).

Ordonnance 5

Lopressor 200 mg : 1 cp par jour

Prozac 20 mg : 1 gél. 3 fois par jour pendant 1 mois

Contre-indication

Mots clés

Métoprolol : bêtabloquant, antihypertenseur, inactivé par les enzymes hépatiques.

Fluoxétine : inhibiteur de recapture de la sérotonine, antidépresseur, inhibiteur enzymatique.

Risque

Majoration des effets indésirables du métoprolol : bradycardie excessive.

Commentaire

Pas évident du tout... si on a oublié que la fluoxétine a des propriétés inhibitrices enzymatiques.

D'autant plus difficile à détecter que cette interaction figure bien dans le supplément « Interactions médicamenteuses » 2003 du Vidal mais n'est mentionnée dans aucune des monographies des spécialités dans le Dictionnaire Vidal 2003... et ne déclenche pas d'alerte dans certains logiciels de dépistage des interactions ! Renseignement pris auprès d'un centre de pharmacovigilance, les données les plus récentes et les plus documentées sont celles du supplément « Interactions ».

Mécanisme

La fluoxétine inhibe l'inactivation hépatique du métoprolol, retardant son élimination, augmentant ses effets secondaires et conduisant à la bradycardie avec risque d'arrêt cardiaque.

Testez vos connaissances

-#gt; Revoyez les interactions avec les bêtabloquants, avec la fluoxétine, et, si vous êtes motivé, allez jusqu'au contrôle des interactions avec tous les antidépresseurs.

Par Jean-Pierre Dupeyron, praticien hospitalier, ex-maître de conférences en pharmacie clinique, et Jean Lamarche, pharmacien

INTERACTIONS CONTRE-INDIQUÉES

Face aux interactions, nous vous proposons une démarche de validation de l'ordonnance en six points, sorte de « fil rouge » de la dispensation, afin de vous poser les bonnes questions face à un patient dont le condiv physiopathologique reste unique (tableau ci-dessous). Testez-la sur l'ordonnance ci-contre, présentée récemment dans une officine.

Voici également la liste des interactions contre-indiquées. Pour mieux les retenir, elles sont présentées par sphères, en fonction des conséquences cliniques éventuellement susceptibles de survenir. Ce travail n'est pas exhaustif mais se positionne comme un outil concret, adapté à la pratique officinale et destiné à stimuler votre vigilance. Ne sont donc pas intégrés certains principes actifs à usage hospitalier uniquement, ou très peu prescrits (tels que l'iproniazide, IMAO non sélectif).

Ordonnance test

Docteur M. Oniteur

Médecin généraliste

2, avenue de la Grande-Circulation

75000 Pharmaville

Tél. : 01 02 03 04 05

75 1 88888 9

Pharmaville, le 1er juin 2003

M. G. Dupraz

74 ans

Fortzaar : 1 le matin

Zyloric 300 : 1 le soir

Sotalex 80 : 1 matin et soir

Cordarone : 1 cp le matin du lundi au vendredi

Amarel 3 mg : 1 le matin

Glucophage 850 : 1 matin, midi et soir aux repas

Elisor 40 : 1 le soir au repas

pour 1 mois AR 3 mois

Mécanismes pharmacologiques de l'interaction

- Inh. : interaction pharmacocinétique au niveau de la phase de métabolisation, par inhibition enzymatique (exercée par le principe actif de la colonne 1 vis-à-vis de celui de la colonne 2).

- Ind. : interaction pharmacocinétique au niveau de la phase de métabolisation, par induction enzymatique (exercée par le principe actif de la colonne 1 vis-à-vis de celui de la colonne 2).

- Dép. : interaction pharmacocinétique au niveau de la distribution par déplacement des liaisons aux protéines plasmatiques.

- Add. : interaction pharmacodynamique indirecte par addition d'effets.

- PDI : interaction pharmacodynamique indirecte (autre que par addition d'effets).

- PDD : interaction pharmacodynamique directe (compétition sur le même récepteur).

Syndrome sérotoninergique

Sa survenue, exceptionnelle et souvent brutale, constitue une urgence médicale. Il se traduit par des signes psychiques (agitation, confusion...), des signes moteurs (tremblements, rigidité...) et des signes végétatifs (palpitations, sueurs, hyperthermie...).

Médicaments torsadogènes

Antiarythmiques :

- classe I (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) ;

- classe III (amiodarone, sotalol...).

Non antiarythmiques :

- certains neuroleptiques phénothiaziniques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine) ;

- neuroleptiques benzamides (amisulpride, sulpiride, tiapride) ;

- neuroleptiques butyrophénones (dropéridol, halopéridol) ;

- autres neuroleptiques (pimozide) ;

- divers : sultopride, cisapride, ébastine, mizolastine, vincamine IV.

Mécanismes pharmacologiques de l'interaction

- Inh. : interaction pharmacocinétique au niveau de la phase de métabolisation, par inhibition enzymatique (exercée par le principe actif de la colonne 1 vis-à-vis de celui de la colonne 2).

- Ind. : interaction pharmacocinétique au niveau de la phase de métabolisation, par induction enzymatique (exercée par le principe actif de la colonne 1 vis-à-vis de celui de la colonne 2).

- Dép. : interaction pharmacocinétique au niveau de la distribution par déplacement des liaisons aux protéines plasmatiques.

- Add. : interaction pharmacodynamique indirecte par addition d'effets.

- PDI : interaction pharmacodynamique indirecte (autre que par addition d'effets).

- PDD : interaction pharmacodynamique directe (compétition sur le même récepteur).

Par Nathalie Calop, pharmacienne, et Jean Calop, professeur de pharmacie clinique