2/5 – Thérapeutique : les antiémétiques en prévention des nausées et vomissements chimio-induits

Stratégie thérapeutique

La prise en charge médicamenteuse des NVITAC repose sur l’application de recommandations émises par différentes sociétés savantes : le référentiel de 2017 de l’Association francophone des soins oncologiques de support (Afsos) et le consensus de décembre 2023 de la Société européenne d’oncologie médicale (Esmo) et de l’Association multinationale des soins de support du cancer (Mascc).

L’objectif principal est d’éviter la survenue des nausées et vomissements pendant les cycles de chimiothérapie. L’obtention d’une réponse complète, c’est-à-dire aucun vomissement (grade 0) ou des nausées de grade 1 (simple perte d’appétit), permet d’améliorer la qualité de vie du patient et de prévenir les nausées et vomissements anticipés lors des cycles suivants.

Nausées et vomissements anticipés

Ils sont liés à l’anxiété. Leur prise en charge est essentielle car la peur de vomir à cause de la chimiothérapie est aussi un facteur de risque de nausées et vomissements survenant après la chimiothérapie. Elle fait appel à un traitement anxiolytique par benzodiazépine, en amont de la chimiothérapie (la veille et le matin même du traitement anticancéreux). Les molécules à demi-vie courte comme l’alprazolam (à la dose de 0, 25 à 0,5 mg) doivent être privilégiées.

Prophylaxie primaire

Une prophylaxie dite primaire est à mettre en oeuvre, dès le premier cycle de la thérapie anticancéreuse, afin de contrôler les NVITAC et de rassurer les patients pour les cycles suivants.

Le choix du protocole antiémétique dépend en premier lieu du potentiel émétisant du traitement anticancéreux.

Il tient compte aussi de la présence de facteurs de risque individuels. La présence d’un ou plusieurs facteurs de risque doit faire considérer une augmentation du niveau de prophylaxie (on parle de « surclassement du risque »), c’est-à-dire que la chimiothérapie sera considérée comme étant de niveau de risque émétisant supérieur.

Les protocoles antiémétiques font appel aux antagonistes 5-HT3 ou sétrons (ondansétron, granisétron), aux antagonistes dopaminergiques D2 (métoclopramide, métopimazine, alizapride), aux antagonistes NK1 (aprépitant, nétupitant), aux corticoïdes (dexaméthasone, méthylprednisolone, prednisone ou prednisolone), utilisés seuls ou en association en fonction du risque émétisant. L’olanzapine est recommandée par le consensus Esmo-Mascc pour les chimiothérapies hautement émétisantes. La dompéridone n’est pas recommandée en première intention du fait d’un manque de données sur son utilisation en cancérologie.

Les médicaments prophylactiques des nausées et vomissements aigus se prennent le jour de la cure de chimiothérapie (J1). Dans le cas où la chimiothérapie est administrée sur plusieurs jours consécutifs, chaque jour de traitement doit être considéré comme un J1 et la prophylaxie des nausées et vomissements aigus est alors administrée sur plusieurs jours.

La prophylaxie des nausées et vomissements retardés, survenant au-delà des 24 premières heures suivant l’administration de la chimiothérapie, repose sur l’utilisation d’antiémétiques à J2, J3 voire J4 (en fonction du niveau émétisant de la chimiothérapie). Les sétrons ne sont pas recommandés en première intention, car ils sont surtout efficaces sur les nausées et vomissements aigus.

Risque hautement émétisant

D’après les recommandations de l’Afsos, la prophylaxie des nausées et vomissements aigus repose sur l’utilisation de dexaméthasone (ou équivalent), d’aprépitant (125 mg par jour) et d’un sétron. L’association fixe palonosétron/nétupitant, dite Nepa (commercialisée sous le nom Akynzéo), est surtout recommandée en cas de chimiothérapie par cisplatine. Les dernières recommandations Esmo-Mascc préconisent l’ajout à ces protocoles d’olanzapine hors autorisation de mise sur le marché (AMM).

La prophylaxie des NVITAC retardés repose sur l’utilisation, pendant 2 voire 4 jours pour certains spécialistes, d’aprépitant (80 mg par jour), s’il a été utilisé à J1 et/ou de corticoïde de J2 à J4. Si le Nepa a été employé à J1, il n’est, en revanche, pas utile de l’administrer sur J2 et J3 (comme c’est le cas de l’aprépitant), du fait de la demi-vie plus longue du nétupitant. Selon les recommandations Esmo-Mascc, l’olanzapine peut être associée de J2 à J4.

Risque modérément émétisant

La prophylaxie des NVITAC aigus fait appel à un antagoniste NK1, à un sétron et à un corticoïde à J1. Si l’aprépitant a été utilisé à J1 (à 125 mg par jour), on l’utilise à J2 et J3 (à 80 mg par jour) pour prévenir les nausées et vomissements retardés.

Risque faiblement émétisant

La prophylaxie des NVITAC aigus repose sur l’utilisation d’un seul agent antiémétique choisi par le prescripteur parmi le métoclopramide, un sétron ou un corticoïde. Aucun antiémétique n’est systématiquement prescrit en prévention des NVITAC retardés.

Risque très faiblement émétisant

Aucune prophylaxie primaire n’est recommandée de façon systématique pour les NVITAC qu’ils soient aigus ou retardés.

Cas particuliers

Pédiatrie

Chez l’enfant, le granisétron injectable a une AMM à partir de 2 ans. L’ondansétron injectable, orodispersible et en sirop, à partir de 6 ans. L’aprépitant peut être utilisé à partir de 6 mois. L’association palonosétron/nétupitant n’a pas d’AMM en pédiatrie. Responsable d’effets neurologiques graves (dyskinésies précoces, notamment) et de méthémoglobinémie, le métoclopramide ne peut être utilisé qu’à partir de 1 an. La métopimazine orodispersible est indiquée à partir de 6 ans et la présentation en suppositoire chez l’enfant pesant plus de 7,5 kg, mais elles n’ont pas d’AMM spécifique dans les NVITAC. L’alizapride et l’olanzapine ne sont pas autorisées chez l’enfant.

Chimiothérapie en continu

Dans ce cas, un traitement au long cours par corticoïde n’est pas envisageable en raison d’effets indésirables dose et temps-dépendants de la corticothérapie (hypoglycémie, troubles hydroélectrolytiques, ostéoporose, immunodépression, notamment). Un traitement par antagoniste dopaminergique 1 heure avant l’administration du traitement anticancéreux ou éventuellement par sétron (quotidien) sera privilégié.

Traitement de secours

La survenue d’un vomissement et/ou de nausées d’un niveau de grade 2 ou supérieur nécessite de recourir à un traitement dit de secours, par exemple : une dose supplémentaire d’ondansétron, un antagoniste dopaminergique (oral ou injectable), une benzodiazépine. Les différentes sociétés savantes promeuvent, pour les NVITAC réfractaires, l’utilisation de l’olanzapine (5 mg par jour, selon l’Afsos, et 10 mg par jour, selon l’Esmo-Mascc), si celle-ci n’a pas été utilisée en prophylaxie primaire. L’association de l’olanzapine avec un autre antiémétique antagoniste dopaminergique est évitée en pratique du fait d’un risque d’addition d’effets indésirables de même nature.

Prophylaxie secondaire

Il s’agit de traitements mis en place à la suite de la survenue de NVITAC lors d’un précédent cycle de chimiothérapie, malgré la prescription d’une prophylaxie primaire adéquate, pour prévenir des nausées et vomissements lors des cycles suivants. Avant d’apporter des modifications au protocole antiémétique primaire, il est important de vérifier la bonne observance du patient. Si tel est le cas, le traitement sera renforcé en ajoutant un agent antiémétique qui n’a pas été utilisé au cycle précédent.

L’essentiel

• Le traitement antiémétique doit être efficace sur les vomissements aigus et retardés.
• Le choix du traitement repose sur l’évaluation du risque émétisant du protocole de chimiothérapie. La présence de facteurs de risque individuels propres au patient doit faire « surclasser » le niveau émétisant du protocole.
• La prise en charge par des benzodiazépines des nausées et vomissements anticipés est également importante.

Mécanisme d’action des médicaments antiémétiques

Les médicaments antiémétiques utilisés dans la prévention des NVITAC bloquent sélectivement les récepteurs sérotoninergiques 5HT3, NK1 de la substance P ou dopaminergiques D2.

Il est à noter que, contrairement à d’autres types de nausées et vomissements (gravidiques ou mal des transports, notamment), les afférences vestibulaires qui impliquent l’histamine et l’acétylcholine ne semblent pas jouer de rôle dans la genèse des NVITAC. C’est pourquoi les médicaments ciblant leurs récepteurs ne sont pas utilisés dans les protocoles.

Les antagonistes sérotoninergiques 5HT3

Les sétrons hautement sélectifs des récepteurs 5HT3 localisés au niveau des terminaisons vagales du tractus gastro-intestinal, de la CTZ et du centre du vomissement, sont surtout efficaces sur les vomissements aigus.

Ils sont indiqués avec des chimiothérapies faiblement à hautement émétisantes.

Trois molécules sont disponibles en France : l’ondansétron et le granisétron, sétrons de première génération, et le palonosétron, molécule de deuxième génération, commercialisée en association avec le nétupitant, antagoniste des récepteurs NK1 (dite Nepa).

L’ondansétron et le granisétron présentent une efficacité équivalente sur les nausées et vomissements aigus et peu d’efficacité sur les vomissements retardés. Le palonosétron, dont la demi-vie est plus longue (40 heures) que celles de l’ondansétron et du granisétron (respectivement 4 heures et 9 heures en moyenne), présenterait une meilleure efficacité que les sétrons de première génération sur les NVITAC retardés.

Effets indésirables : les plus fréquents sont les céphalées, les bouffées de chaleur et la constipation parfois sévère. Plus rarement, un syndrome extra pyramidal (dystonies, dyskinésies, etc.), des vertiges (notamment en cas d’injection trop rapide), une élévation transitoire et asymptomatique des transaminases, des troubles visuels transitoires et des manifestations allergiques immédiates peuvent s’observer. Il existe un risque d’allongement de l’intervalle QT chez des personnes prédisposées ou présentant des troubles hydroélectrolytiques. Avant le début du traitement, la correction d’une éventuelle hypokaliémie ou d’une hypomagnésémie est nécessaire. L’afsos recommande la réalisation d’un électrocardiogramme (ECG).

Interactions : L’association avec d’autres médicaments susceptibles de favoriser des torsades de pointe (érythromycine, amiodarone, ß-bloquants, dompéridone, etc.) ou cardiotoxiques (anthracyclines, trastuzumab, céritinib, notamment) doit être prudente. L’apparition d’un syndrome sérotoninergique (troubles de la conscience, troubles neuromusculaires) est possible en association avec les antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA), ainsi que la buprénorphine. L’association avec d’autres ralentisseurs du transit (opiacés, notamment) majore le risque de constipation et d’iléus. Des études montrent que l’ondansétron diminuerait l’effet antalgique du tramadol.

Les sétrons sont remboursés selon la procédure de médicaments d’exception.

Les antagonistes sélectifs NK1

Les antagonistes sélectifs sont efficaces sur les vomissements aigus et retardés. Ils agissent au niveau périphérique et au niveau central en bloquant l’action de la substance P sur les récepteurs NK1 présents sur les fibres vagales, la CTZ et le centre du vomissement.

Ils sont utilisés en prévention des nausées et vomissements aigus et retardés associés à des chimiothérapies modérément à hautement émétisantes.

Deux molécules sont commercialisées en France : l’aprépitant et le nétupitant, qui est toujours associé au palonosétron, association désignée par l’acronyme Nepa. Le Nepa est préféré avec les chimiothérapies à base de cisplatine.

Du fait de sa demi-vie de 92 heures, le nétupitant présente une action prolongée, qui explique son administration en 1 prise unique à J1, alors que l’aprépitant est administré à J1 (à 125 mg par jour chez l’adulte) et à J2 et J3 (à 80 mg par jour chez l’adulte). De même, lorsque la chimiothérapie est administrée sur plusieurs jours consécutifs le consensus Esmo-Mascc suggère une administration de Nepa 1 jour sur 2.

Effets indésirables : les plus fréquents sont une asthénie, des céphalées, une constipation.

Interactions : les anti-NK1 sont inhibiteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4 et inducteurs du CYP 2C9, du CYP 3A4 et de la glucuronidation. Leur profil inducteur et inhibiteur enzymatique les implique dans de nombreuses interactions. La prudence s’impose lors de l’association avec les antivitamines K (surveillance très renforcée de l’international normalized ratio, ou INR), aux contraceptifs hormonaux (risque d’inactivation imposant une contraception mécanique avec l’aprépitant), aux antidépresseurs (augmentation du risque de syndrome sérotoninergique avec les ISRS ou IRSNA). L’association de l’aprépitant avec l’ifosfamide (à l’hôpital) n’est pas recommandée (risque documenté d’encéphalopathie liée à l’inhibition du métabolisme de l’agent alkylant).

Leur association avec les corticoïdes nécessite d’abaisser les posologies de ces derniers : la dexaméthasone sera ainsi prescrite à la dose de 12 mg au lieu de 20 mg, et de 8 mg au lieu de 12 mg.

Ce sont des médicaments d’exception.

Les antagonistes dopaminergiques D2

Le métoclopramide, l’alizapride et la métopimazine

Ils agissent au niveau cérébral en bloquant l’action de la dopamine sur les récepteurs D2 présents sur les structures impliquées dans le vomissement. Ils peuvent être proposés dans les NVITAC, notamment si la chimiothérapie est faiblement émétisante ou comme traitement de secours (ajouté au protocole antiémétique, en cas de nausées et vomissements réfractaires).

Malgré une faible efficacité, ils sont utilisés en prévention avec les chimiothérapies faiblement émétisantes. Ils sont aussi utilisés en prophylaxie secondaire ou en traitement de secours en cas de vomissements réfractaires. Concernant l’alizapride et la métopimazine, seules les formes injectables ont l’indication NVITAC. La durée de traitement maximale recommandée est de 5 jours en raison de leurs potentiels effets indésirables.

Effets indésirables : du fait de leur antagonisme dopaminergique, ces médicaments peuvent induire des effets neurologiques (somnolence, grimaces, trismus, dyskinésies tardives chez les personnes âgées, syndromes extrapyramidaux), des troubles endocriniens (gynécomastie, galactorrhée, aménorrhée, surtout en cas de traitement prolongé), voire un syndrome malin. La métopimazine, qui possède des propriétés anticholinergiques, peut provoquer des effets atropiniques (hypotension orthostatique, sécheresse buccale, constipation, troubles de l’accommodation, rétention urinaire). Le métoclopramide peut induire une méthémoglobinémie chez les nourrissons et peut être impliqué dans la survenue de troubles du rythme cardiaque grave.

Interactions : La consommation d’alcool est déconseillée et l’association avec les autres dépresseurs du système nerveux central majore le risque de somnolence. L’association de métopimazine avec d’autres anticholinergiques augmente la charge anticholinergique, notamment chez le sujet âgé.

Olanzapine

Cet antipsychotique a une affinité particulière pour les récepteurs D2 et 5 HT3. Son efficacité sur les NVITAC est prouvée. Elle est utilisée hors autorisation de mise sur le marché pour les vomissements aigus et retardés liés aux chimiothérapies hautement émétisantes, et aussi proposée en cas de vomissements réfractaires.

Neuroleptique de deuxième génération, l’olanzapine agit sur les récepteurs D2, mais aussi 5-HT2, 5-HT3 et H1. Elle est utilisée hors AMM dans les NVITAC. Lors de la délivrance, il convient d’expliquer au patient qu’elle est utilisée comme agent antiémétique, afin qu’il ne soit pas étonné par les indications antipsychotiques de la notice. Elle est efficace sur les NVITAC aigus et retardés et préconisée par le consensus Esmo-Mascc en cas de chimiothérapie hautement émétisante en association avec les antagonistes 5-HT3, les anti-NK1 et les corticoïdes. Elle est recommandée aussi en traitement de secours en cas de vomissements réfractaires à la dose de 5 à 10 mg (répartis en 2 doses de 5 mg pour éviter une somnolence excessive) par jour pendant 3 jours.

Effets indésirables : somnolence importante, vertiges, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques (bouche sèche, constipation), fatigue et dyskinésies.

Interactions : l’association avec les agonistes dopaminergiques ou la dopathérapie est déconseillée (antagonisme). L’alcool majore la sédation.

Vigilance !

Certaines contre-indications sont à connaître.

Ondansétron, granisétron, palonosétron, aprépitant, nétupitant : grossesse (premier trimestre pour ondansétron), allaitement.

Alizapride, métoclopramide : antécédents de dyskinésie tardive aux neuroleptiques et au métoclopramide, phéochromocytome (tumeurs des glandes surrénales).

Métoclopramide : enfant de moins de 1 an, risque d’hémorragie intestinale, obstruction mécanique, perforation digestive, épilepsie, maladie de Parkinson, antécédent de méthémoglobinémie ou de déficit en NADH-cytochrome-b5 réductase (responsable de méthémoglobinémie héréditaire).

Métopimazine : risque de glaucome à angle fermé, risque de rétention urinaire liée à des troubles urétroprostatiques.

Olanzapine : risque de glaucome à angle fermé.

Les corticoïdes

Employés en association avec des antiémétiques, et parfois seuls en cas de chimiothérapie faiblement émétisante, ils présentent une efficacité dans les nausées et vomissements aigus ou retardés. Leur mécanisme d’action est encore mal élucidé mais serait lié à la diminution de synthèse de prostaglandines.

Avec l’aimable relecture du Dr Philippe Debourdeau, oncologue médical au centre hospitalier Joseph-Imbert, à Arles (Bouches-du-Rhône), du Dr Florian Scotté, oncologue à l’Institut Gustave-Roussy, à Villejuif (Val-de-Marne), et du Pr Jérôme Desramé, de l’institut de cancérologie hôpital privé Jean-Mermoz, à Lyon (Rhône).

Article issu du cahier Formation du n°3504, paru le 9 mars 2024.