18/04/2020 | Le Moniteur des pharmacies.fr ..

Yolande Gauthier

Le débat médiatique suscité par l’hydroxychloroquine et son utilisation chez des patients hospitalisés, des patients peu symptomatiques, voire en prévention de la maladie, fait parfois oublier que d’autres molécules sont testées. « Notre pays est celui qui a engagé le plus d’essais cliniques en Europe », a d’ailleurs indiqué le président de la République lors de son intervention lundi 13 avril. Principales molécules testées.    Les anticorps monoclonaux à l’épreuve Au vu de l’urgence sanitaire, la plupart des essais misent sur le repositionnement de molécules existantes pour s’affranchir des premiers stades des études cliniques. Nombre de ces essais se basent sur l’utilisation d’inhibiteurs d’interleukines. Car ...

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Les dernières réactions

  • 18/04/2020 à 12:18
    Yazuara
    alerter
    Sans oublier les interférons !
  • 18/04/2020 à 16:09
    Phimag
    alerter
    JE PENSE BCP A L'INTERFÉRON...UNE EXCELLENTE PISTE EN CAS D'ATTEINTE VIRALE..
  • 18/04/2020 à 18:37
    brucine
    alerter
    Le peu que l'on connaît aujourd'hui de ce coronavirus laisse à penser à certaines équipes que ce n'est pas directement l'action du virus qui serait responsable des symptômes les plus graves (destruction pulmonaire), mais une réaction inflammatoire "orageuse" se produisant volontiers autour du 7ème jour, et cela sans que l'on sache pourquoi, en dehors même de tout facteur de comorbidité, cette réaction est le fait assez majoritaire, pour schématiser, de seniors obèses et encore moins pourquoi elle se produit chez certains sujets et pas d'autres.

    Ce ne sont donc qu'à la marge que sont explorées actuellement les solutions reposant sur des inhibiteurs enzymatiques, au profit de celles réputées, à tort ou à raison, modifier la réaction immunitaire et inflammatoire, c'est peut-être (ou pas) le cas de l'hydroxychloroquine et non pas des inhibiteurs des interleukines en général, mais plus particulièrement de ceux de IL6.

    Dans ce cadre, on ne s'attaquerait pas du tout à "l'atteinte virale" en cherchant à détruire le virus ou à en limiter la réplication, mais on se contenterait en quelque sorte d'un traitement symptomatique visant à atténuer ces réactions secondaires, la piste des interférons 1 semblant elle-aussi reposer davantage sur leur action anti-inflammatoire à travers la modulation de l'immunité que sur leur action anti-virale à proprement parler.

    Bien entendu, la piste de l'interféron Alpha-2b viendrait-elle à être validée qu'elle souffre eu égard à d'autres solutions d'un inconvénient majeur, son prix rédhibitoire.

  • 19/04/2020 à 14:00
    drlouzou
    alerter
    MODELISATION MATHEMATIQUE DES INTERACTIONS STRUCTURELLES ENTRE LES GANGLIOSIDES MEMBRANNAIRES DES CELLULES HÔTES RECEPTRICES HUMAINES ET LES GLYCOPROTEINES SPICULAIRES VIRALES DE TYPE S DES BETA-CORRONNAVIRUS DE TYPE SRAS-CoV-2
    ROLE POTENTIEL DES MOLECULES DE TYPE 4-AMONOQUINOLEINES : CHLOROQUINE ET HYDROCHLOQUINE
    1 - Avant d'étudier les modélisations structurelles, il convient de rappeler le principe de thermodynamique d'énergie libre.
    Lors des réarrangements ou interactions moléculaires, les interactions entre composés assureront le niveau d'énergie interne le plus bas.
    Ainsi, le calcul de variation d 'énergie interne sera fait selon l'équation
    Variation U (Δ U) = Ua + Ub – U(a+b)
    Plus la variation de niveau d'énergie sera importante, et plus le niveau final d'énergie entropique propre sera faible, plus le réarrangement sera stable.
    2 – Les amino-4-quinoléines, dont la chloroquine (CLQ) et l'hydroxychloroquine (CLQ-OH) présentent des fortes interactions pour l'acide-N-acétyl neuraminique, et d'un point de vue général pour l'acide sialique (SIA-AC).
    La dénomination acide sialique correspond à une terme générique de plus de 50 dérivés de l'acide N-acétyl neuraminique (NANA), massivement présent dans les structures de type glycoprotéines des membranes cellulaires.
    Parmi les structures d'acide sialique (SIA-AC), deux structures sont importantes :
    • le Neu5-Ac, ou acide N-acétyl neuraminique (NANA),
    • le 9-O-SIA, ou acide 9-O acétyl N neuraminique (9-O-SIA).
    Le Neu5-Ac interagit avec la chloroquine, afin qu'un réarrangement d'interaction (CLQ/Neu5-AC), assure un gain énergétique d'entropie de -47 KJ/mole.
    Le 9-O-SIA interagit avec la chloroquine, afin qu'un réarrangement d'interaction (CLQ/9-O-SIA) assure un gain énergétique d'entropie de -45 KJ/mole.
    L'interaction moléculaire du 9-O-SIA, avec l'hydroxychloroquine (CLQ-OH/9-O-SIA), assure un gain énergétique d'entropie de -46 KJ/mole.
    Les gains entropiques peuvent se résumer ainsi :
    • interaction NANA/CLQ, gain entropique de -47 KJ/mole,
    • interaction 9-O-SIA/CLQ, gain entropique de -45 KJ/mole,
    • interaction 9-O-SIA/CLQ-OH, gain entropique de -46 KJ/mole.

    3 – Les acides sialiques (SIA-AC) sont intégrés dans les glycoprotéines et gangliosides de la membrane des cellules des voies respiratoires .
    Les gangliosides sont des glycolipides ou glycosphingolipides de type oligosaccharide ou céramide se terminant par des résidus de type acide sialique (SIA-AC),
    Le gangliosides GM1 est un représentant majeur des gangliosides de membrane cellulaires avec 2 sites de fixation pour la chloroquine (CLQ) ou l'hydroxychloroquine (CLQ-OH),
    L'étude expérimentale de stabilité d'interaction moléculaire du ganglioside GM1 avec la chloroquine (CLQ) ou l'hydroxychloroquine (CLQ-OH) démontre un gain d’énergie d'entropie de -47 KJ/mole, si l'interaction est relative à une molécule de amino-4-quinoléine, chloroquine (CLQ) ou hydroxycloroquine (CLQ-OH) ; le gain d'énergie d'entropie est porté à -120 KJ/mole, si l'interaction est relative à 2 molécules de chloroquine (CLQ) ou hydroxycloroquine (CLQ-OH), vis à vis de une structure ganglioside GM1 :
    • interaction GM1/CLQ, gain entropique de -47 KJ/mole,
    • interaction CLQ/GM1/CLQ, gain entropique de -120 KJ/mole.
    4 – Les coronavirus ont une structure sphérique, avec en leurs centre un brin ARN monocaténaire, une enveloppe, et 3 protéines de surface nucléocapsidique :
    • des protéines M
    • des protéines E
    • des protéines trimériques S

    Les protéines S sont trimériques de structures spiculaires torsadées, avec :
    • une extrémité N terminale (NTD) externe, interagissant avec les structures gangliosides GM1 des membranes des cellules cibles potentiellement hôtes,
    • une extrémité C terminale enchâssée dans l'enveloppe de nature nucléocapsidique,
    • une zone intermédiaire de liaison (RBD) orientée vers l'extérieure pouvant interagir avec les structures glycoprotéiques de l'enzyme de conversion (ACE-2)


    5 – Des modélisations mathématiques relatives au gain d'énergie entropique ont été initiées afin d'observer les interactions entre les glycoprotéines trimériques spiculaires S des bêta coronavirus de type SARS-Cov-2 et les structures gangliosides GM1 des membranes des cellules cibles potentiellement hôtes.
    L'interaction entre les gangliosides GM1 et les structures spiculaires trimériques S-SRAS-CoV-2 se fait sur uniquement 10 résidus acides aminés de l'extrémité N terminale (NTD), principalement sur 3 acides aminés : Phé-135, Asn-137, Arg-158.
    L'interaction du ganglioside GM1, avec la structure N-terminale de la protéine S du bêta coronavirus de type SRAS-Cov-2, assure un gain d’énergie entropique de -100,2 KJ/mole.

    Lors de l'interface GM1/NTD-S-SRAS-Cov-2, seulement 50% de l'interface NTD est occupé, laissant 50% d'interface libre afin qu'une autre structure ganglioside GM1 vienne en contact.
    Est ainsi obtenu un double complexe GM1 avec l'interface NTD de la protéine S, le gain d'énergie entropique est de 37%, soit une réduction totale de -136,6KJ/mole
    6 – Dès lors, il apparaît une active compétitive entre :
    • d'une part, les molécules de type amino-4-quinoléine, dont la chloroquine (CLQ) et l'hydroxychloroquine (CLQ-OH),
    • d'autre part les structures gangliosides GM1, des cellules potentiellement hôtes réceptrices,
    et les résidus acides aminés de l'extrémité N terminal (NTD) des glycoprotéines spiculaire S des bêta coronavirus de type SRAS-Cov-2.

    Hors les phénomènes déjà connus d'acidification lysosomial par les amino-4-quinoléines, ces phénomènes d'interactions de type entropique, peuvent expliquer l'activité de la chloroquine (CLQ) et de l'hydroxychloroquine (CLQ-OH), dans la lutte relative à la pandémie du SRAS-CoV-2 (COVID-19).
    Néanmoins, si de manière expérimentale, et in vitro, les amino-4-quinoléines ont une activité sur le SRAS-CoV-2, les essais in vivo semblent peu reproductibles et non pas toujours été conduit versus placebo.
    Aux vues :
    • de la marge thérapeutique étroite (MTE),
    • de la cardiotoxicité,
    des amino-4-quinoléines, il convient de rester prudent et d'attendre la fin des essais cliniques en cours.
    « Primum non nocere »


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