Le lupus - Porphyre n° 527 du 26/10/2016 - Revues
 
Porphyre n° 527 du 26/10/2016
 

Savoir

La patho

Auteur(s) : Florence Leandro

Cette maladie auto-immune peut toucher différents organes, conduisant non pas à un mais à des lupus. Aux traitements médicamenteux s’ajoutent de nombreuses mesures hygiéno-diététiques. Les officinaux sont en première ligne pour accompagner les patients dans la gestion de leur maladie au long cours.

La maladie

L’immunité

Système immunitaire

Il protège l’organisme des agents pathogènes et assure le maintien de son intégrité biologique grâce à :

• l’immunité innée, non spécifique mais rapide à se mettre en place : barrière cutanée, macrophages, inflammation… ;

• l’immunité acquise : plus spécifique du pathogène, elle repose sur des lymphocytes B et T effecteurs et mémoires.

Le système immunitaire est omniprésent dans l’organisme. Les organes lymphoïdes primaires, telle la moelle osseuse, sont des lieux de production et de maturation des cellules immunitaires, tandis que les organes lymphoïdes secondaires - ganglions lymphatiques, rate… - sont des lieux de rencontre avec l’antigène (voir Dico+).

Maladies auto-immunes

Un système immunitaire normal « attaque » tout élément étranger ou défectueux mais il « tolère » les tissus et cellules du sujet appelés le soi.

• Dans le cas d’une maladie auto-immune, il y a une rupture de tolérance. Le soi est considéré comme du non-soi et se retrouve pris en charge par le système immunitaire. Il en résulte des états inflammatoires et des lésions variées en fonction des organes atteints.

• Spécifique ou systémique. Une maladie auto-immune est spécifique d’un organe, tel le pancréas dans le diabète insulinodépendant, ou systémique, c’est-à-dire non spécifique d’un organe comme une connectivite ou collagénose, ou une vascularite en cas d’atteinte des vaisseaux.

Définition du lupus

• Un peu d’étymologie. Initialement, le lupus désigne une atteinte cutanée. En latin, « lupus » signifie « loup », pour évoquer l’éruption cutanée caractéristique siégeant sur les pommettes et faisant penser à un masque de type loup de carnaval. À noter : on parle aussi d’éruption en aile de papillon ou de vespertilio.

• Au-delà de l’étymologie, le lupus est une maladie auto-immune systémique, multifactorielle, évoluant par poussées entrecoupées de périodes de rémission et pouvant toucher nombre d’organes : peau, articulations, rein, cœur, cerveau…

• Dans le lupus, l’hyperactivité et le dérèglement du système immunitaire se traduisent par la présence de divers auto-anticorps. Ceux-ci se déposent sous forme de complexes immuns et sont à l’origine de la production de cytokines inflammatoires et de lésions tissulaires.

« Le lupus n’est pas une notion évidente, ni pour les patients ni pour les professionnels de santé. Mais il est essentiel pour un malade de savoir de quelle forme il est atteint », explique le Dr Laurent Chiche, médecin interniste à l’hôpital européen de Marseille (13). En particulier, il faut distinguer :

• le lupus cutané « pur », qui est une maladie de peau ;

• le lupus systémique, une maladie plus globale « mais pouvant aussi se caractériser par des atteintes cutanées », précise le spécialiste. Le lupus systémique est également appelé lupus érythémateux disséminé (LED) lupus érythémateux systémique (LES) ou lupus érythémateux aigu disséminé (LEAD).

« Le lupus cutané pur est très gênant au quotidien mais n’engage pas le pronostic vital comme le lupus systémique peut le faire en fonction des organes touchés et en l’absence de traitement ».

Épidémiologie

En France, le lupus peut être considéré comme une maladie rare, puisque sa prévalence tourne autour de 40 cas pour 100 000 personnes (voir Info+). Il touche surtout les femmes (80 à 90 % des cas), plutôt jeunes et en âge de procréer, ceci pour des raisons génétiques, immunitaires et hormonales. Les hommes, les enfants et les personnes âgées peuvent aussi développer la maladie. Le lupus est plus fréquent dans les populations noires et asiatiques.

Facteurs de risque

Le plus souvent, il s’agit d’une combinaison de facteurs.

• Des prédispositions génétiques : mais attention le lupus n’est pas non plus une maladie génétique transmissible. C’est une maladie familiale dans seulement 5 à 10 % des cas.

• Des stimuli environnementaux : rayonnement ultraviolet, œstrogènes, tabac, certains virus, sans doute certains toxiques ou polluants… Le stress, est souvent évoqué mais reste controversé. « La cause exacte de la maladie reste inconnue, même si de nombreux patients souhaiteraient trouver un seul coupable », souligne le Dr Chiche.

• Certains médicaments peuvent provoquer le lupus, mais il faut distinguer deux cas. Des médicaments vont favoriser le lupus de toute façon déjà présent chez le patient et rendre la maladie plus active: « C’est le cas par exemple des pilules œstro-progestatives, qui sont pour cette raison évitées chez les patientes lupiques, auxquelles on prescrit des pilules progestatives », explique le Dr Chiche. D’autres molécules sont véritablement inductrices, comme les biothérapies anti-TNF, certains antibiotiques, les bêta-bloquants… Il s’agit alors d’un lupus induit, dont l’expression clinique est souvent relativement bénigne, cutanée et/ou articulaire. L’arrêt du traitement entraîne alors celui de la maladie.

Signes cliniques

Le lupus est une pathologie extrêmement polymorphe en termes de signes cliniques. De nombreux organes peuvent être touchés et chaque signe peut être inaugural de la maladie, avec néanmoins une prédominance des signes cutanés et articulaires.

Au niveau de la peau

• Lésions de lupus aigu (voir photo) : aspect érythémateux, maculo-papuleux, finement squameux, plus ou moins œdémateux, à bordures émiettées, sur les zones photo-exposées, visage, décolleté, membres… Ces lésions sont fréquemment associées à des ulcérations buccales.

• Lésions de lupus subaigu : plaques annulaires polycycliques avec centre hypopigmenté, sur le tronc, le dos et les membres, ne laissant pas de cicatrices disgracieuses, hormis quelques anomalies résiduelles de la pigmentation.

• En revanche, les formes chroniques, dont fait partie le lupus discoïde avec ses plaques bien limitées, squameuses, d’évolution centripète, avec un bourrelet périphérique et un centre blanchâtre cicatriciel, sur le visage, les oreilles et le cuir chevelu, sont plus redoutées, car elles laissent des marques : cicatrices, fibrose de la peau, alopécie définitive par endroits…

• Toutes ces atteintes sont photosensibles, c’est-à-dire aggravées par l’exposition solaire, et notamment les UVB. À noter : le lupus discoïde est plus rarement associé à une forme systémique de la maladie.

Au niveau des articulations

Le rhumatisme inflammatoire qui, dans le lupus, touche surtout les mains, les poignets, les genoux ou les chevilles est très différent de celui de la polyarthrite rhumatoïde car il est généralement non déformant et non destructeur. Des douleurs musculaires sont également possibles.

Au niveau rénal

Volontiers présente chez les enfants, les hommes et les non Caucasiens, la néphropathie lupique, qui est en fait une glomérunéphrite (voir Dico+) est présente dans 40 % des cas environ. Elle se manifeste par une hypertension artérielle, des œdèmes avec prise de poids, voire une insuffisance rénale. Les différents types d’atteinte sont répartis en six classes, « mais attention, cette échelle n’est pas linéaire en termes de gravité, explique le Dr Chiche. Les atteintes III et IV, prolifératives, sont les plus graves ».

Au niveau cardio-pulmonaire

• Il s’agit surtout de péricardites, infections du péricarde, membrane entourant le cœur. Elles sont responsables de douleurs thoraciques, et/ou de pleurésies : inflammation de la plèvre, membrane entourant les poumons, et épanchement exsudatif lymphocytaire.

• L’inflammation chronique des maladies auto-immunes leur confère un caractère athérogène. Le lupus est un facteur de risque cardio-vasculaire, d’où une augmentation du nombre d’infarctus par exemple. Enfin, le risque thrombotique est d’autant plus grand que le lupus est associé à un syndrome des anti-phospholipides ou SAPL (voir encadré).

Sur le système nerveux

• Le « neurolupus » peut prendre des formes très variées, allant des crises d’épilepsie ou crises comitiales, aux troubles mnésiques et cognitifs, en passant par des accidents vasculaires cérébraux, notamment en présence d’un SAPL.

• Un syndrome psychiatrique, notamment celui associant un syndrome délirant et un syndrome confusionnel chez un sujet jeune, peut même être inaugural de la maladie.

Autres symptômes

Au début puis au cours de la maladie, fatigue, adénopathies, fièvre et perte de poids sont fréquentes. La fièvre peut signer une infection. Des atteintes digestives (pancréatite…) sont possibles mais rares.

Maladies associées

Il s’agit principalement d’autres maladies auto-immunes. En plus du SAPL, citons par exemple la thyroïdite d’Hashimoto, qui est une hypothyroïdie auto-immune, et le syndrome de Gougerot-Sjögren, aussi appelé « le syndrome sec », avec baisse des sécrétions au niveau de la bouche et des yeux. Le syndrome de Raynaud (trouble de la circulation sanguine aux extrémités des membres) est aussi plus fréquemment retrouvé chez les patients atteints de lupus que dans la population générale.

Signes biologiques

• Les marqueurs de l’inflammation ne sont pas forcément augmentés : le taux de protéine C-réactive (CRP) reste normal sauf en cas d’atteinte des séreuses (péricarde et plèvre).

• Les trois lignées sanguines peuvent être impactées : anémie, thrombopénie et/ou leucopénie.

• L’atteinte rénale se traduit par une protéinurie et/ou une hématurie.

• La présence d’auto-anticorps dans le sang : les anticorps antinucléaires, dirigés contre le noyau des cellules, sont très souvent retrouvés en cas de lupus, mais aussi dans d’autres maladies auto-immunes, voire chez des sujets sains. Des sous-groupes d’anticorps antinucléaires sont plus spécifiques du lupus, notamment les anticorps anti-ADN natif, même s’ils peuvent manquer chez certains patients. Les autres anticorps fréquemment retrouvés sont : anti-Sm, anti-SSA, anti-SSB, anti-phospholipides, anti-RNP… Rappel : le lupus étant une maladie auto-immune, il est marqué par la présence d’auto-anticorps dans le sang.

• Le complément sérique, un ensemble de petites protéines impliquées dans la régulation du système immunitaire, est souvent abaissé au cours du lupus car consommé par la réaction immunitaire auto-immune.

Évolution

En l’absence de traitement, la maladie est rythmée par des périodes d’activité et des accalmies. Actuellement, la mise en place d’un traitement de fond dès la première poussée limite cette alternance et permet une rémission prolongée. Pour le Dr Chiche, « on est face à une maladie chronique, il est donc difficile de parler de guérison. En revanche, la rémission peut aujourd’hui s’obtenir grâce à un traitement de fond bien mené, parfois maintenu à des doses très faibles ou même arrêté dans certains cas après plusieurs années ». En particulier, la maladie peut devenir beaucoup moins active après la ménopause, lorsque les hormones féminines se tarissent.

Les atteintes rénales et cérébrales font toute la gravité de la maladie. Ainsi, l’atteinte rénale peut conduire à l’insuffisance rénale terminale, à la dialyse, voire au décès du patient.

Sur le long terme, le pronostic est davantage déterminé par les risques d’atteinte infectieuse et cardio-vasculaire.

Diagnostic

Le diagnostic de lupus se fait en associant des critères cliniques et biologiques.

• Une liste de onze critères est disponible (voir encadré p. 34), « utilisée au cours des essais cliniques mais très peu en pratique courante, explique le Dr Chiche. On n’attend pas que le patient présente quatre critères pour poser le diagnostic. Ceci serait défavorable pour les patients, avec un plus grand délai de reconnaissance de leur maladie ».

• Des examens immunologiques plus spécifiques, notamment la recherche des différents types d’auto-anticorps, s’ajoutent aux examens classiques : numération formule sanguine, évaluation de la fonction rénale avec créatinine sanguine et bandelette urinaire…

• En fonction des symptômes, d’autres examens sont réalisés, en particulier une biopsie rénale dès que la protéinurie est supérieure à 0,5 g/24 h, pour quantifier la sévérité de l’atteinte.

• En cas d’atteinte cutanée, une biopsie de la peau met en évidence « une inflammation non spécifique et en immunofluorescence des dépôts d’anticorps et de complément à certains endroits. Ces dépôts sont très évocateurs ou même pathognomoniques (voir Dico+ p. 35) du lupus », détaille le Dr Chiche. Mais, en pratique, la biopsie cutanée « n’est quasiment pas réalisée. On évite de biopser le visage des jeunes femmes, surtout en présence d’autres éléments utiles au diagnostic ». Elle est donc plutôt réalisée en cas de diagnostic douteux.

• Diagnostic différentiel. Les signes cliniques et biologiques sont très variés et peuvent être dus à d’autres maladies : infections, dermatoses, autres maladies auto-immunes… À l’inverse, il peut être difficile pour un médecin d’envisager un lupus chez un enfant ou devant des symptômes uniquement neurologiques. La notion de diagnostic différentiel est donc essentielle.

Suivi médical

• La prise en charge et le suivi de la maladie sont pluridisciplinaires, avec en première ligne l’ensemble des professionnels de santé des services hospitaliers de médecine interne. Ceux-ci portent parfois le titre de centre de référence (service labellisé, hautement spécialisé, au rayonnement souvent national), centre de compétences et centre experts (service désigné, assurant une prise en charge optimale de proximité en lien avec les centres de référence).

• D’autres disciplines peuvent être impliquées selon les symptômes : dermatologie, rhumatologie, néphrologie, neurologie, hématologie…

• Le médecin généraliste assure le suivi global, notamment en ce qui concerne la demande d’ALD (ALD 21), l’évaluation régulière des symptômes, de la tolérance aux médicaments et du risque infectieux, notamment sous immunosuppresseurs.

• Le suivi médical est propre à chaque patient : les examens réalisés et leur fréquence dépendent de l’atteinte. Cependant, en période de rémission prolongée, une surveillance biologique est effectuée au moins deux fois par an. Elle comprend notamment le dépistage de l’atteinte rénale par bandelette urinaire et le suivi des auto-anticorps dans le sang.

Son traitement

Objectif

À court terme, il faut préserver les fonctions vitales via la résolution rapide de la poussée en cours. À moyen terme, le traitement prévient les rechutes. À long terme, il s’agit de limiter à la fois les séquelles de la maladie et les effets indésirables des traitements.

Même si le pronostic est encore aujourd’hui conditionné par les atteintes rénales et neurologiques, il s’est considérablement amélioré au fil des ans. Un traitement adapté mis en place précocement limite les conséquences de la maladie sur les organes vitaux.

Stratégie thérapeutique

La prise en charge médicamenteuse se fait en fonction des symptômes.

• Formes cutanées : les traitements locaux à base de dermocorticoïdes d’activité forte à très forte ou de tacrolimus pommade hors AMM peuvent suffire. En cas d’échec ou d’atteinte plus étendue, les antipaludéens de synthèse sont prescrits. Si cela ne suffit toujours pas, les immunosuppresseurs ou le thalidomide (voir « Alternatives thérapeutiques ») peuvent être envisagés.

• Formes articulaires. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou de faibles doses d’anti-inflammatoires stéroïdiens sont souvent rapidement efficaces mais ne doivent pas être administrés au long cours. Des antipaludéens de synthèse sont donc rapidement introduits, associés parfois à un immunosuppresseur comme le méthotrexate per os ou en sous-cutané.

• Formes viscérales plus graves avec atteintes du rein et/ou du cerveau : mise en place d’une trithérapie antipaludéen de synthèse-anti-inflammatoire stéroïdien-immunosuppresseur, ces deux derniers étant administrés par voie orale ou injectable. « Le cyclophosphamide en intraveineux constitue le traitement immunosuppresseur de référence, administré au cours d’une hospitalisation », précise le spécialiste.

• Au cours des poussées lupiques, des atteintes plus spécifiques vont nécessiter des prises en charge adaptées, la plupart du temps codifiées par les protocoles nationaux de diagnostic et de soins (PNDS, voir Info+ p. 34). Par exemple, en cas de péricardite, des corticoïdes à doses modérées sont prescrits, ou des AINS en cas de symptômes peu importants. Il apparaît clairement que « la prise en charge se fait sur mesure, proportionnellement à l’atteinte », explique le Dr Chiche.

• Au-delà du traitement des poussées, les anti-paludéens de synthèse, et en particulier l’hydroxychloroquine, constituent le traitement de fond de la maladie, quelles que soient les lésions. Ils permettent notamment d’éviter les anti-inflammatoires stéroïdiens - stratégie dite d’épargne cortisonique. Lorsque ces derniers deviennent indispensables, y compris au long cours, ils sont proposés aux doses minimales efficaces, à 5 à 10 mg par jour pour limiter au maximum leurs effets indésirables. Là encore, des immunosuppresseurs sont parfois nécessaires afin de maintenir la rémission et/ou permettre une épargne cortisonique.

Mesures générales

Elles s’appliquent à tous les patients.

Photoprotection

Une fois le diagnostic posé, les patients doivent mettre rapidement en place des mesures efficaces de photoprotection, qu’ils présentent des symptômes cutanés ou non car la photosensibilité est un critère très fréquent de la maladie.

L’hydroxychloroquine possède un léger pouvoir photoprotecteur. Elle est notamment prescrite en prévention des récidives de la lucite estivale bénigne, mais ne dispense pas de la photoprotection. De plus, en cas de traitement immunosuppresseur prolongé, l’exposition solaire sans protection accroît le risque de cancer cutané.

Arrêt du tabac

Le tabac est particulièrement délétère dans le lupus. Non seulement, il participe à l’augmentation de l’activité de la maladie et reste considéré comme un facteur de risque majeur, mais il diminue l’efficacité des traitements, et en particulier celle de l’hydroxychloroquine. Le tabac est de surcroît un facteur de risque cardio-vasculaire qui s’ajoute au caractère athérogène de la maladie.

L’arrêt du tabac est donc indispensable, et évoqué dès le début de la maladie. Des solutions individuelles doivent être trouvées et le patient doit être encouragé dans sa démarche.

Prévention du risque infectieux

Du fait de la maladie elle-même et de la plupart des traitements, les patients sont souvent en situation d’immunodépression, ce qui augmente leurs risques de contracter une infection et d’en présenter une forme sévère.

Une surveillance renforcée et le respect du calendrier vaccinal hors poussées de la maladie s’imposent. La vaccination antigrippale est recommandée. Quant au vaccin antipneumococcique, autrefois réalisé tous les cinq ans, « le patient reçoit désormais deux injections, Prevenar13 puis Pneumo23, à deux mois d’intervalle. L’immunité est boostée plus efficacement et de façon prolongée », explique le Dr Chiche. Attention : les vaccins vivants atténués, ROR, fièvre jaune, varicelle, sont contre-indiqués en cas de traitement par immunosuppresseur et/ou biothérapie et/ou cortisone à plus de 10 mg/jour.

Prévention cardio-vasculaire

• Pour limiter le risque cardio-vasculaire : arrêt du tabac, dépistage d’une hypertension artérielle ou d’un diabète parfois favorisé par les anti-inflammatoires stéroïdiens, alimentation équilibrée, perte de poids si besoin, activité physique régulière et lutte contre la sédentarité…

• Certains médicaments de la sphère cardio-vasculaire peuvent s’ajouter : antiagrégants plaquettaires et anticoagulants notamment si SAPL, statines hypocholestérolémiantes, inhibiteurs de l’enzyme de conversion antihypertenseurs et néphroprotecteurs…

Médicaments

Anti-inflammatoires stéroïdiens

• Molécules par voie orale : bétaméthasone, dexaméthasone, méthylprednisolone, prednisolone et prednisone. Cependant, la quasi-totalité des patients traités reçoit une seule de ces molécules car « en France, une nette préférence est accordée à la prednisone, jugée plus facile à manipuler », analyse le Dr Chiche. Il est d’ailleurs fréquent de lire les posologies des AIS en « équivalent prednisone ». Ainsi, pour plus de clarté, seule la prednisone est mentionnée dans le tableau des médicaments (voir p. 35).

• Mode d’action : les anti-inflammatoires stéroïdiens sont des dérivés de la cortisone, hormone naturellement sécrétée par les glandes surrénales. Ils agissent surtout par régulation de la transcription de nombreux gènes, ce qui leur confère des propriétés thérapeutiques anti-inflammatoires et immunosuppressives.

• Effets indésirables. Nombreux, et en général observés lors d’un traitement au long cours : hypertension, prise de poids, atrophie musculaire, ostéoporose, troubles oculaires (cataracte, glaucome), atrophie cutanée, acné, insomnies, perturbations biologiques (hypokaliémie, hyperglycémie et diabète, hyperlipidémie, immunodépression et risque infectieux…)…

• Surveillance. Bilans biologiques réguliers pour surveiller la glycémie, la kaliémie, les lipides sanguins ; ostéodensitométrie pour évaluer le statut osseux du patient ; suivi ophtalmologique… Pour le Dr Chiche, « lors d’une corticothérapie au long cours, l’essentiel est d’anticiper et d’individualiser la prise en charge et la prévention des effets indésirables ». Par exemple, « surveiller le potassium plutôt que d’en prescrire systématiquement » ou « ne prescrire des inhibiteurs de la pompe à protons qu’en cas de facteurs de risque ou de symptômes d’ulcère, car il a été démontré que la corticothérapie telle qu’elle est menée dans le lupus n’entraîne pas de surplus d’ulcères ». Par contre, « en cas d’ostéoporose, ne pas hésiter à mettre un patient sous biphosphonates pour limiter le risque de fracture ».

Antipaludéens de synthèse

• Molécules : la chloroquine et l’hydroxychloroquine appartiennent à la même famille chimique (amino-4-quinoléines). Ce sont des dérivés synthétiques de la quinine naturelle.

• Mode d’action. Leur mécanisme d’action exact dans le lupus est inconnu, mais leurs effets semblent multiples : anti-inflammatoire, antalgique, immunosuppresseur, voire antithrombotique et hypocholestérolémiant.

• Effets indésirables. Troubles oculaires et notamment rétinopathies, désordres gastro-intestinaux (nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées…), prurit, troubles auditifs et psychiques, coloration de la peau et des muqueuses, rares cas d’hépatite. Avec la chloroquine : troubles du rythme cardiaque (torsades de pointe), réactions anaphylactiques. Les effets indésirables étant plus fréquents avec la chloroquine, « le choix se porte donc préférentiellement sur l’hydroxychloroquine, mieux tolérée au long cours », précise le Dr Chiche.

• Surveillance. L’atteinte oculaire est parmi les plus redoutées et fait l’objet d’une surveillance adaptée : consultation ophtalmologique en début de traitement puis, au bout de cinq ans de prise, tous les ans. En début de traitement, un électrocardiogramme (ECG) est réalisé.

Immunosuppresseurs (IS)

• Molécules par voie orale : azathioprine, méthotrexate et mycophénolate mofétil, mais seule l’azathioprine a l’AMM dans le lupus. La plupart des molécules « anti-rejet de greffe » peuvent aussi être utilisées, comme la ciclosporine ou le mycophénolate sodique, principe actif dont est issu le mycophénolate mofétil. Le cyclophosphamide per os (Endoxan) reste peu utilisé malgré une AMM  : « Sur le long terme, il s’avère plus toxique que celui employé par voie intraveineuse en milieu hospitalier », précise le Dr Chiche.

• Mode d’action : ce sont tous des antimétabolites qui inhibent la biosynthèse des nucléotides et la prolifération des cellules immunitaires. L’azathioprine se transforme en 6-mercaptopurine et agit comme un leurre chimique. Le méthotrexate est un antifolate à l’origine d’inhibitions enzymatiques. Le mycophénolate mofétil est une prodrogue qui, une fois transformée dans l’organisme, agit de façon plus sélective sur la multiplication des lymphocytes, en bloquant la synthèse « de novo » des purines.

• Effets indésirables. Pour tous : risque infectieux, cytopénies voire agranulocytose (baisse drastique des polynucléaires neutrophiles, sous méthotrexate), risque cancérigène, notamment lymphomes cutanés. Azathioprine : pneumopathies, troubles digestifs, voire hépatites et pancréatites. Méthotrexate : pneumopathies, toxicité hépatique, troubles digestifs, aphtes, alopécie, réactions cutanées parfois graves ; ses effets indésirables sont limités par la prise d’acide folique (Spéciafoldine) 48 heures après. Risque tératogène, donc poursuivre une contraception efficace après l’arrêt trois mois chez la femme et cinq mois chez l’homme. Mycophénolate mofétil : fatigue, troubles digestifs dont diarrhées, risque tératogène, donc poursuivre une contraception efficace après l’arrêt six semaines chez la femme et trois mois chez l’homme.

• Surveillance. Bilans biologiques en fonction des molécules : hémogramme pour toutes, bilan hépatique, rénal… toutes les semaines puis tous les quinze jours puis tous les mois. Contraception efficace à poursuivre après l’arrêt (pour méthotrexate et mycophénolate).

• Législation. Pour mycophénolate mofétil : prescription initiale hospitalière semestrielle et accord de soins pour les femmes qui sont en âge de procréer.

Alternatives thérapeutiques

Le bélimumab (Benlysta), administré par voie intraveineuse en milieu hospitalier. Cet anticorps monoclonal inhibe la survie des lymphocytes B auto-réactifs et les empêche de produire des auto-anticorps.

Bien qu’il ait une AMM dans le lupus systémique, le bélimumab n’est pas remboursé en raison d’une amélioration du service médical rendu jugée mineure par la commission de la transparence de la HAS, « ce qui représente un certain coût pour les structures hospitalières qui le proposent aux patients en situation d’échec thérapeutique », explique le Dr Chiche. De plus, il n’est pas indiqué dans les formes les plus sévères de lupus (atteinte rénale ou neurologique).

Autres médicaments à l’hôpital

• Outre le cyclophosphamide injectable, le thalidomide per os bénéficie d’une recommandation temporaire d’utilisation (RTU) dans le lupus systémique, en cas d’échec des traitements classiques. Si son mécanisme d’action reste mal identifié, son pouvoir tératogène est bien connu et conduit à un encadrement strict des prescriptions, d’autant que les patients lupiques sont surtout des jeunes femmes en pleine période ovulatoire.

• Le rituximab (Mabthera) est un anticorps monoclonal anti-CD20 agissant donc sur les lymphocytes B. Il est utilisé dans certaines formes réfractaires de lupus, hors AMM mais dans le cadre d’un protocole thérapeutique temporaire. Il est volontiers employé dans les atteintes hématologiques du lupus.

Médicaments du futur

Deux grands types de médicaments sont à l’étude. « D’une part, des molécules administrées per os et intervenant sur des voies de signalisation. D’autre part, des biothérapies sous forme d’anticorps monoclonaux bloquant l’immunité de façon ciblée ».

Le Lupuzor, mis au point par une équipe de chercheurs à Strasbourg, est un peptide numéroté P140, injecté par voie sous-cutanée et actuellement testé dans le cadre d’un essai clinique international.

Conseils aux patients

Observance

Observance médicamenteuse

Elle est essentielle mais parfois difficile à obtenir en raison des effets indésirables des médicaments, de la lassitude… et de l’absence de symptômes en période de rémission qui peut laisser croire que la maladie a disparu.

• La cortisone se prend en général le matin pour limiter le risque d’insomnie. Ne jamais arrêter brutalement, et respecter les protocoles d’augmentation ou de diminution des posologies.

• Le méthotrexate se prend à raison d’une fois par semaine. En cas d’oubli, prendre la dose le lendemain mais décaler les prises suivantes d’un jour.

Photoprotection

• L’application de crème solaire haute protection (voir Info+ p. 37) doit devenir un réflexe, car le rayonnement solaire est partout : dans la rue, en terrasse, en voiture… En cas de sortie à la mer ou à la piscine, appliquer la crème solaire avant de sortir puis toutes les deux heures et après chaque baignade, en évitant les heures les plus chaudes (11 h-16 h).

• Éviter les expositions prolongées au soleil et se méfier de toutes les situations où les rayons sont reflétés (neige, eau, sable…), car le rayonnement indirect est tout aussi néfaste.

• Prévoir des protections supplémentaires : vêtements longs, foncés, secs et au tissage serré, voire en tissu spécifique anti-UV ; lunettes de soleil ; chapeau ou casquette ; parasol…

Automédication

• Attention à l’ibuprofène : bien que les AINS soient parfois utilisés pour lutter contre les douleurs articulaires, l’automédication à base d’ibuprofène est rigoureusement contre-indiquée car elle expose le patient à un risque plus élevé de méningite aseptique (méningite sans origine infectieuse) selon un mécanisme d’hypersensibilité immunologique. De manière plus générale, tous les AINS sont néphrotoxiques et pourvoyeurs de complications cardio-vasculaires sérieuses.

• Pour lutter contre le syndrome sec et pallier la sécheresse des muqueuses oculaire et buccale, il est possible de conseiller des lubrifiants oculaires ou « larmes artificielles » (gamme Aqualarm de Bausch+Lomb, gamme Hylo de Ursapharm…) et des substituts salivaires (gamme Hydral de Gum, spray bouche sèche Elgydium Clinic de Pierre Fabre Oral Care…). En cas d’atteinte oculaire trop sévère, orienter vers l’ophtalmologiste. Le manque de salive pouvant entraîner de multiples problèmes buccaux - dents fragilisés, mauvaise haleine, infections… -, consulter régulièrement un dentiste.

• Pour camoufler les lésions : le maquillage médical correcteur (lire Le point sur… du numéro 525, septembre 2016) peut permettre de cacher efficacement les lésions dues à la maladie.

Vie quotidienne

Sous corticothérapie au long cours

• Les faibles doses quotidiennes permettent de conseiller un régime équilibré, pauvre en sucres, graisses et sel, plutôt que d’interdire des aliments et conduire à des échecs.

• Pour prévenir l’ostéoporose, « la vitamine D est prescrite car la photoprotection entraîne un défaut de sa synthèse par la peau », explique le Dr Chiche. Mais « pas besoin de supplémenter en calcium si les apports alimentaires sont suffisants ».

• Favoriser la consommation d’aliments riches en potassium et en protéines, respectivement pour prévenir l’hypokaliémie et la fonte musculaire : la plupart des fruits et légumes, les légumineuses, les fruits secs et oléagineux, les épices et notamment le persil, ainsi que, pour les protéines, viandes, poissons, œufs, produits laitiers ; légumineuses et céréales pour les sources végétales.

Psychologie

• L’annonce de la maladie et la mise en place d’un traitement au long cours peuvent être mal vécues par le patient et sa famille (lire interview p. 37). Des troubles psychiques à type d’anxiété, d’insomnies, de troubles de la libido, voire de dépression peuvent survenir.

• L’adhésion à une association de patients (voir En savoir+) peut être un bon moyen de rompre l’isolement. À compléter par un suivi psychologique si nécessaire.

• L’éducation thérapeutique du patient se développe dans le lupus, notamment au sein des services spécialisés. Lors d’ateliers collectifs, les patients apprennent à gérer le quotidien, et notamment à repérer les signes d’une nouvelle poussée. L’encadrement des séances par des professionnels de santé permet aussi de répondre à de nombreuses questions et de corriger certaines idées fausses.

Lupus et grossesse

Lutter contre les idées reçues

• Une grossesse est tout à fait possible, mais elle doit être planifiée. En attendant, la contraception se base sur des pilules progestatives car les œstro-progestatifs sont à risque de lupus et ont un caractère thrombogène, notamment en cas de SAPL.

• Une grossesse ne s’envisage qu’après au moins six à douze mois d’inactivité de la maladie selon le type d’atteinte. Les médicaments tératogènes (mycophénolate mofétil, méthotrexate) ou reprotoxiques (cyclophosphamide) seront remplacés.

Pendant la grossesse

• Le traitement de la femme enceinte comprend en général de l’hydroxychloroquine associée ou non à des corticoïdes. Azathioprine et ciclosporine peuvent être utilisées.

• Le surplus d’hormones entraîne un risque de poussée lupique, avec des conséquences possibles sur la mère (thromboses, infections, hypertension artérielle…) et sur le fœtus (retard de croissance, souffrance fœtale, prématurité…), mais tout ceci est devenu rare grâce à une surveillance rapprochée et au maintien des traitements.

• En cas de SAPL, la patiente reçoit un traitement à base d’aspirine à doses anti-agrégantes, à laquelle peut s’ajouter de l’héparine.

Lupus néonatal

• Les anticorps anti-SSA ou anti-SSB parfois présents chez la mère peuvent, dans 1 % des cas, perturber le développement du fœtus en fin de grossesse par l’apparition d’anomalies cardiaques (bloc auriculo-ventriculaire). À la naissance, cette première atteinte se double d’une éruption cutanée photosensible, voire d’autres signes tels qu’une atteinte hépatique.

• En présence de ces anticorps, le cœur du fœtus est régulièrement surveillé par échographie.

Avec l’aimable participation du Dr Laurent Chiche, médecin interniste à l’hôpital européen de Marseille (13).

Dico+

→ Un antigène est une substance reconnue par le système immunitaire et à l’origine d’une réponse visant à l’éliminer.

→ L’inflammation : ce mécanisme de défense physiologique met en jeu de multiples acteurs (cellules, enzymes…).

L’inflammation est caractérisée par la chaleur, la rougeur, l’oedème, la douleur et la perte de fonction. Excessive, non contrôlée et/ou chronique, elle devient pathologique : maladie de Crohn, asthme…

Info+

→ Une maladie est dite rare lorsqu’elle touche moins de 1 personne sur 2 000.

Dico+

• Glomérulonéphrite : atteinte inflammatoire des glomérules rénaux, petites unités responsables de la filtration sanguine.

Syndrome des anti-phospholipides ou SAPL

→ C’est une maladie auto-immune qui peut se développer : seule, c’est un SAPL primaire ; en lien avec une autre, c’est un SAPL associé et notamment avec le lupus. Environ 30 % des patients lupiques présentent un SAPL associé.

→ Les anticorps dirigés contre les phospholipides, constituants majeurs des membranes cellulaires, entraînent une activation de la coagulation et l’apparition de caillots.

→ Le SAPL se traduit par des thromboses artérielles ou veineuses spontanées. Chez le sujet jeune, de tels événements doivent alerter et faire rechercher ces anticorps spécifiques. Chez la femme enceinte, le SAPL provoque des fausses couches à répétition. Dans de très rares cas, le SAPL devient le syndrome catastrophique des antiphospholipides, associant thromboses multiples, défaillance multiviscérale et thrombopénie.

→ Par contre, un traitement prolongé à base d’antiagrégants plaquettaires en prévention primaire ou d’anticoagulants en curatif et en prévention secondaire limite au maximum l’expression de la maladie.

Critères diagnostiques du lupus(1)

Le diagnostic de lupus est posé en présence d’au moins quatre critères parmi les onze suivants.

1. Éruption malaire : nez et joues.

2. Éruption du lupus discoïde.

3. Photosensibilité.

4. Ulcérations buccales ou nasopharyngées.

5. Polyarthrite non érosive.

6. Pleurésie ou péricardite.

7. Atteinte rénale : protéinurie > 0,5 g/jour ou cylindrurie.

8. Atteinte neurologique : convulsions ou psychose.

9. Atteinte hématologique : anémie hémolytique, leucopénie < 4 000/mm3, lymphopénie < 1 500/mm3, thrombopénie < 100 000/mm3.

10. Atteinte immunologique : anticorps anti-ADN natif, anti-Sm, anticardiolipine IgM ou IgG, antiprothrombinase ou sérologie syphilitique faussement positive.

11. Anticorps antinucléaires à un taux élevé et en l’absence de médicaments inducteurs.

(1) American College of Rheumatology, 1982, modifiés en 1997.

Info+

→ Pour harmoniser la prise en charge des maladies rares, des protocoles nationaux de diagnostic et de soins (PNDS) sont élaborés par la Haute Autorité de santé.

Celui du lupus de janvier 2010 est disponible sur http://bit.ly/2daJKqE

Dico+

• Un signe ou un symptôme est dit pathognomonique lorsqu’il est spécifique d’une maladie et permet donc d’en établir le diagnostic avec certitude.

Info+

→ Pour traiter certaines formes vésiculobulleuses de la maladie - on parle alors de lupus bulleux -, la dapsone (Disulone), un antibactérien avec plusieurs indications en dermatologie, est encore quelquefois prescrite, et disponible à l’officine. L’ajout de fer dans la spécialité limite le risque d’anémie.

Contre-indications médicales des médicaments(1)

→ Anti-inflammatoires stéroïdiens (contre-indications relatives) : tout état infectieux, à l’exclusion des indications spécifiées ; certaines viroses en évolution, notamment hépatites, herpès, varicelle, zona ; états psychotiques encore non contrôlés par un traitement.

→ Chloroquine : rétinopathie.

→ Hydroxychloroquine : rétinopathie, allaitement (mais envisageable selon le Centre de référence des agents tératogènes, CRAT).

→ Méthotrexate : insuffisance rénale sévère, atteinte hépatique sévère, insuffisance hépatocellulaire, insuffisance respiratoire chronique, grossesse et allaitement (selon RCP pour l’allaitement), syndrome d’immunodéficience acquise (sida).

→ Mycophénolate mofétil : femmes en âge de procréer en l’absence de méthode contraceptive hautement efficace et/ou en l’absence d’un test de grossesse négatif à l’initiation du traitement, grossesse et allaitement.

(1) Hors hypersensibilités et interactions médicamenteuses contre-indiquées. Sources : RCP des médicaments.

Témoignage patient

Attention aux idées reçues circulant sur le Net”

Stéphanie Macou, déléguée régionale PACA de l’Association française du lupus et autres maladies auto-immunes (AFL+).

« Mon mari Christophe est tombé malade l’année de ses 40 ans, alors que nous rentrions de vacances. Il a développé des atteintes rénales et vasculaires. Ses traitements ont changé plusieurs fois : immunosuppresseurs, cortisone, anticoagulants… Mon engagement associatif s’est fait très naturellement. Je souhaitais m’investir pour ces patients souvent seuls et perdus vis-à-vis de la maladie. De nombreuses idées reçues circulant sur le Net, il faut faire très attention. Quand je lisais tout cela, j’imaginais le pire pour mon mari, alors qu’il est aujourd’hui complètement stabilisé sous hydroxychloroquine. J’aimerais également que des efforts soient faits au moment de l’annonce de cette maladie chronique. On ne pense pas encore suffisamment aux dommages collatéraux et au choc subi par le conjoint et les éventuels enfants. »

Info+

→ Pour déterminer l’efficacité d’un produit solaire, il faut connaître d’une part son SPF (Sun Protection Factor), qui donne le niveau de protection vis-à-vis des UVB, et d’autre part le ratio entre ce SPF et l’indice UVA, qui doit être inférieur à 3.

À RETENIR

→ Le lupus est une maladie chronique auto-immune, multifactorielle, touchant surtout la femme jeune.

→ Elle est caractérisée par la présence d’auto-anticorps, et notamment les anti-ADN natif responsables de l’inflammation et des lésions organiques.

→ La maladie peut toucher de nombreux organes : peau, articulations, cœur, vaisseaux… Les atteintes rénales et neurologiques en font toute la gravité.

→ Le traitement diffère selon les lésions mais comprend fréquemment antipaludéens de synthèse, corticoïdes, voire des immunosuppresseurs.

→ Les formes réfractaires nécessitent des traitements en milieu hospitalier.

→ Des mesures hygiéno-diététiques s’imposent : protection solaire, arrêt du tabac, prévention des infections et du risque cardio-vasculaire.

→ L’observance médicamenteuse et des mesures hygiéno-diététiques sont essentielles, au risque de réactiver la maladie.

→ Une corticothérapie au long cours, même à faibles doses, nécessite d’adapter son régime alimentaire et d’anticiper plusieurs effets indésirables : ostéoporose, fonte musculaire, prise de poids, perturbations biologiques…

→ Grâce à l’éducation thérapeutique et aux associations, le patient apprend à devenir acteur de sa maladie, il gère mieux ses traitements et repère les signes d’une nouvelle poussée.

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