Les antiépileptiques

Mathieu, 17 ans, présente une épilepsie focale avec généralisation secondaire récemment diagnostiquée et traitée depuis 2 mois par lévétiracétam. La posologie actuelle est de 1 000 mg matin et soir. Sa mère vient renouveler son ordonnance : « Mathieu est facilement irritable et dort mal ces jours-ci… Vous n’auriez pas quelque chose pour l’aider ? »

ANALYSE DU CAS

Le lévétiracétam est indiqué, à partir de 16 ans, dans le traitement de l'épilepsie focale (ou partielle) nouvellement diagnostiquée.
Des troubles psychiatriques (agressivité, anxiété, insomnie, nervosité, irritabilité, dépression) surviennent fréquemment sous lévétiracétam. Plus rarement, des troubles du comportement et de l'humeur, des idées suicidaires et des tentatives de suicide ont été décrits et font l'objet d'une mise en garde. Une surveillance médicale est recommandée lorsque des signes de dépression apparaissent. Ces troubles peuvent survenir longtemps après l'initiation du traitement de manière insidieuse. Ces effets pourraient être liés à une action secondaire sur le récepteur NMDA au glutamate.
Par ailleurs, l'incidence des troubles psychiatriques est plus élevée chez les patients épileptiques. La carbamazépine, l'acide valproïque et la lamotrigine ont un effet bénéfique en cas de dépression associée.

CONDUITE À TENIR

Le pharmacien explique que le lévétiracétam est susceptible d’entraîner une irritabilité et des troubles du sommeil. Ces troubles peuvent signer un début de dépression et justifient de revoir rapidement le neurologue. Un changement de traitement et un suivi psychologique pourront être envisagés.
Attention !
Sous lévétiracétam, irritabilité, anxiété, agressivité, troubles du sommeil et dépression sont fréquents et doivent être pris en charge. Un changement de traitement peut être nécessaire.

Maëlle, 10 ans, 30 kg, présente une épilepsie généralisée avec crises tonicocloniques. Après l’échec de plusieurs traitements, le topiramate a été débuté depuis 3 mois. Une légère baisse du poids a été notée lors de la consultation médicale du mois dernier. « Elle a des nausées, ce qui ne l'aide pas à manger... Que peut-on faire ? », demande le père de Maëlle.

ANALYSE DU CAS

Sous topiramate, une diminution de l'appétit, voire une anorexie, survient fréquemment. La perte de poids est dose-dépendante. Elle est en moyenne de 2,5 kg, et plus importante chez les femmes. Elle disparaît généralement à long terme. Nausées, diarrhées et vomissements sont également fréquents et doivent être surveillés.
Chez l'enfant, une perte de poids importante expose à un ralentissement de la croissance et du développement. C'est pourquoi, le poids, la taille et l'indice de masse corporelle doivent être suivis. Une fatigabilité associée à la perte de poids est également observée.
Une augmentation de l'apport alimentaire ou de calories peut être utile. La prise d’un complément nutritionnel doit être envisagée en cas de perte de poids trop importante.
Ces effets indésirables peuvent être atténués en cherchant la posologie la plus faible efficace, en répartissant les prises en trois fois par jour, en utilisant des comprimés mieux tolérés que les gélules.
En pratique, une interruption du traitement et la prise d'un antiémétique sont rarement nécessaires.

CONDUITE À TENIR

La pharmacienne confirme qu'une perte de poids est fréquente sous topiramate. Elle propose de fractionner les repas et de les enrichir en matières grasses (beurre, fromage râpé...) pour augmenter l’apport calorique. Le poids et l’IMC de Maëlle doivent être suivis.
À retenir
Diminution d'appétit et anorexie sont fréquents sous topiramate. Ils peuvent entraîner une perte de poids qui doit être surveillée chez l'enfant en phase de croissance.

Noam, 4 ans, 17 kg, présente une épilepsie liée à un syndrome de West, pharmacorésistant, découvert à 7 mois et traité depuis par vigabatrine sachets 500 mg (Sabril), 1 sachet matin et soir. Venant renouveler l’ordonnance, sa maman proteste : « Noam doit retourner chez l'ophtalmo. Pourtant, il voit bien et à chaque fois les examens sont pénibles. Est-ce vraiment nécessaire ? »

ANALYSE DU CAS

Sous vigabatrine, une toxicité oculaire généralement irréversible, entraînant une diminution du champ visuel, survient chez environ un tiers des patients et est parfois associée à une baisse définitive de la vision. Ces troubles peuvent survenir après des mois, voire des années de traitement. Asymptomatiques dans un premier temps, ils ne peuvent être détectés que par un examen ophtalmologique adapté.
Un bilan ophtalmologique est nécessaire avant la prescription et en suivi tous les 6 mois, ainsi qu’au moindre signe clinique pendant toute la durée du traitement. Noam étant trop jeune pour effectuer un examen classique du champ visuel, un électrorétinogramme doit être réalisé.
La détection d'une anomalie du champ visuel doit faire arrêter progressivement le traitement ou renforcer la surveillance ophtalmologique s’il est poursuivi. Conduite à tenir
Le pharmacien explique à la maman de Noam que des troubles de la vision sont très fréquentes sous vigabatrine et souvent difficiles à détecter. Ils peuvent survenir à n’importe quel moment au cours du traitement.
Il insiste sur l'importance du suivi ophtalmologique régulier et encourage la maman de Noam à rester attentive à tout signe clinique éventuel.
À retenir
Un rétrécissement du champ visuel pouvant entraîner une baisse irréversible de la vision survient chez un tiers des patients traités par vigabatrine. Un suivi ophtalmologique régulier est nécessaire.

Mathis, 6 ans, 22 kg, traité par acide valproïque pour une épilepsie généralisée avec crises tonicocloniques depuis deux ans et actuellement bien équilibré, doit faire un rappel de vaccination Infanrix Tetra. Le vaccin n'étant pas disponible, à défaut, Repevax est délivré. Sa mère est inquiète car souvent les vaccins donnent de la fièvre et elle craint que son fils ne fasse une crise.

ANALYSE DU CAS

Repevax est un vaccin tétravalent immunisant contre la diphtérie, le tétanos, la poliomyélite et la coqueluche. La réactogénicité du vaccin est faible entraînant peu de fièvre et de réactions locales.
La vaccination, en suivant le calendrier vaccinal établi, est possible chez tout enfant atteint d'épilepsie. Celle-ci est pratiquée de préférence lorsque l'épilepsie est bien équilibrée.
Afin de limiter la survenue d'un épisode de fièvre lié à la réponse immunitaire qui pourrait induire des convulsions, une prise de paracétamol est habituellement conseillée en prévention dans les 48 heures suivant une injection par un vaccin inactivé et entre le 6^e et le 10^e jour pour le vaccin immunisant contre la rubéole, les oreillons et la rougeole. Chez l'enfant de 3 à 26 kg, la dose quotidienne de paracétamol recommandée est de 15 mg/kg toutes les 6 heures sans dépasser 60 mg/kg/jour, soit 4 prises maximum par jour.

CONDUITE À TENIR

Le pharmacien rappelle que l'épilepsie ne contre-indique pas la vaccination. Il s'assure que la maman de Mathis dispose du traitement d'urgence en cas de crise.
Il encourage à faire vacciner Mathis comme prévu et à lui donner du paracétamol dans les deux jours suivant l'injection pour éviter une poussée de fièvre.
à retenir
L'épilepsie ne contre-indique pas la vaccination qui doit être effectuée selon le calendrier vaccinal établi et conformément aux recommandations.

Jules, 4 ans, 17 kg, est traité pour une épilepsie généralisée avec crises tonicocloniques par Micropakine LP 250 mg, 1 sachet matin et soir. Sa maman vient avec une ordonnance de son généraliste qui a prescrit à Jules du Smecta, 1 sachet deux fois par jour pour une diarrhée : « Le généraliste m'a dit de donner les médicaments à distance l'un de l'autre. Qu’est-ce que ça veut dire ? »

ANALYSE DU CAS

La gastro-entérite est susceptible de déséquilibrer un traitement antiépileptique par modification de l’absorption intestinale du médicament. Par ailleurs, le rotavirus est un agent proconvulsivant.
Smecta contient de la diosmectite, un silicate de magnésium et d'aluminium qui possède des propriétés adsorbantes vis-à-vis des entérobactéries, des toxines et des virus, et a un pouvoir couvrant important de la muqueuse digestive.
La diosmectite est ainsi susceptible d'interférer avec les délais et les taux d'absorption de l'acide valproïque et ainsi de diminuer l’efficacité du traitement. Cette interaction expose à un risque de crise d'épilepsie. C'est pourquoi, la disomectite doit être administrée à plus de deux heures de la prise de l'acide valproïque dont le plan de prise matin et soir doit être maintenu.

CONDUITE À TENIR

La pharmacienne précise que Smecta doit être administré à minimum 2 heures d'intervalle de l'acide valproïque.
Elle propose d'établir un plan de prise en gardant les horaires habituels de prise d'acide valproïque (petit déjeuner et dîner) et de lui faire prendre la diosmectite le midi et au goûter.
À retenir
Les prises d'acide valproïque, dont le plan de prise doit rester inchangé, et de disomectite doivent être espacées de minimum 2 heures afin de ne pas déséquilibrer le traitement antiépileptique.

Delphine, 30 ans, est traitée pour une épilepsie partielle pour laquelle de la carbamazépine LP, 400 mg deux fois par jour, a été ajoutée à son traitement initial par lamotrigine 300 mg/jour à la suite d’une recrudescence des crises. Elle utilise des préservatifs comme moyen de contraception et prévoit de se faire poser un dispositif intra-utérin, comme le lui a recommandé son neurologue. Ce matin, elle arrive à l'ouverture de la pharmacie en demandant la pilule du lendemain suite à une rupture de préservatif la veille au soir...

ANALYSE DU CAS

L'effet inducteur enzymatique de la carbamazépine sur le cytochrome P 450 rend l'utilisation de la contraception hormonale, qu’elle soit estroprogestative ou progestative seule, inefficace.
Le lévonorgestrel est un progestatif utilisé comme contraceptif d'urgence qui doit être administré en une prise unique de 1,5 mg, au plus tard dans les 72 heures suivant le rapport à risque. Son métabolisme est augmenté par les inducteurs enzymatiques du cytochrome P450 3A4.
De nouvelles recommandations publiées par les laboratoires en accord avec l'ANSM concernant la contraception d'urgence chez une femme traitée ou ayant été traitée par un inducteur enzymatique au cours des 4 dernières semaines ont été publiées en janvier 2017. Chez ces patientes, la contraception d'urgence passe d'abord par la pose d'un dispositif intra-utérin (DIU) au cuivre, qui possède des propriétés antinidatoires, au plus tard dans les 5 jours suivant le rapport à risque. A défaut, un doublement de la dose de lévonorgestrel (soit 3 mg en une prise) est recommandé.
La prise d'ulipristal n’est pas recommandée avec un inducteur enzymatique. Pour cette molécule, faute de données, un doublement de la dose n’est pas recommandé.

CONDUITE À TENIR

Le pharmacien explique que la carbamazépine risque de rendre inefficace le traitement par lévonorgestrel à la posologie habituelle.
Il lui conseille d'appeler son gynécologue sans délai pour envisager la pose en urgence d'un DIU au cuivre. Si cela est impossible, il lui délivrera deux boîtes de lévonorgestrel.
À retenir
Sous carbamazépine, puissant inducteur enzymatique, la contraception d'urgence repose sur la pose d'un DIU au cuivre ou à défaut un doublement de la dose de lévonorgestrel.

CONTRACEPTION ET TRAITEMENT ANTIÉPILEPTIQUE

Contraception et traitement antiépileptique
Antiépileptiques diminuant l'effet de la contraception orale œstroprogestative minidosée par induction enzymatique
Forts inducteurs du CYP450 : carbamazépine, phénytoïne, fosphénytoine, phénobarbital et primidone
Faibles inducteurs du CYP450 : oxcarbazépine, topiramate (≥ 200 mg/jour), felbamate, rufinamide, eslicarbazépine
Pérampanel, à 10 et 12 mg/j, peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux contenant des progestatifs, suivant un mécanisme non déterminé.
La contraception estroprogestative minidosée (voie orale, patch, anneau) , l’implant à l’étonogestrel et les microprogestatifs ne sont pas adaptés.
Contraceptions possibles : estroprogestative normodosée en continue + méthode barrière, DIU au lévonorgestrel* ou au cuivre, méthodes barrières
Antiépileptique interagissant avec les contraceptifs oraux par un autre mécanisme
Lamotrigine : surtout à forte dose, efficacité non garantie des œstroprogestatifs et diminution des taux plasmatiques de lamotrigine sous contraception estroprogestative
Privilégier une contraception non hormonale
L’association lamotrigine et contraceptif oral estroprogestative fait l’objet d’une précaution d’emploi et nécessite dans la plupart des cas une majoration de la posologie de lamotrigine dont la clairance est multipliée par deux. Un monitorage précis des taux de la lamotrigine est donc nécessaire lors de l’introduction ou de l’arrêt d’un contraceptif oral. La prudence s’impose avec les autres formes de contraceptifs hormonaux.
Antiépileptiques sans interaction avec la contraception orale
Acide valproïque, gabapentine, tiagabine, lévétiracétam, prégabaline, éthosuximide, vigabatrine, zonisamide, lacosamide et benzodiazépines.
Tous les modes de contraception sont possibles
* L'action du DIU au lévonorgestrel étant principalement locale, donc non soumise au métabolisme hépatique, son utilisation est possible chez une patiente sous inducteur enzymatique.

Natalia, 7 ans, 23 kg, est traitée depuis un an pour une épilepsie-absence que le neuropédiatre peine à équilibrer. Après échec d'un premier traitement par éthosuximide, elle prend depuis deux mois Micropakine LP (acide valproïque) 250 mg, 1 sachet matin et soir. Malgré une amélioration clinique avec ce nouveau médicament, Natalia refait encore quelques crises. Sa maman vient ce matin à la pharmacie montrer un aphte dans la bouche de sa fille et demander un flacon d'Hextril bain de bouche. Marie, la préparatrice, émet des réserves.

ANALYSE DU CAS

L'épilepsie-absence de l'enfant est une épilepsie généralisée caractérisée par des épisodes fréquents de rupture de contact avec fixité du regard, débutant généralement dans l'enfance.
Le bain de bouche Hextril contient de l’hexétidine, un antiseptique local destiné à traiter les petites plaies ou les aphtes de la bouche, indiqué à partir de 6 ans. Il contient parmi ses excipients des dérivés terpéniques, menthol et huile essentielle de menthe poivrée, utilisés pour leurs propriétés antiseptiques. Ces dérivés terpéniques peuvent abaisser le seuil épileptogène. En cas de surdosage, chez le nourrisson, l'enfant et la personne âgée, ils peuvent entraîner des convulsions. C'est pourquoi, leur utilisation chez le patient ayant un antécédent d'épilepsie fait l'objet d'une précaution d'emploi, le seuil épileptogène chez ces patients étant déjà plus bas que dans la population générale.
D’autres spécialités vendues sans ordonnance contiennent des dérivés terpéniques (camphre, eucalyptol, niaouli...). Leur présence peut contre-indiquer leur utilisation en cas d'antécédent d'épilepsie ou de convulsions, et ce même par voie locale.

CONDUITE À TENIR

Marie explique à la maman de Natalia qu’Hextril n'est pas le médicament le mieux adapté en raison de l’épilepsie de sa fille encore mal équilibrée, car il contient des dérivés terpéniques pouvant abaisser le seuil épileptogène.
Elle lui propose d’appliquer un gel cicatrisant, Hyalugel, à base d'acide hyaluronique, sans risque en cas d’épilepsie.
Elle précise que d'autres médicaments vendus sans ordonnance peuvent contenir des molécules pouvant abaisser le seuil épileptogène.
Elle lui rappelle de toujours bien prendre un avis auprès d'un médecin ou d'un pharmacien afin de vérifier que le médicament peut être administré sans risque à Natalia.
Attention !
Les dérivés terpéniques (menthol, huile essentielle de menthe poivrée, camphre, eucalyptol, niaouli…), utilisés dans de nombreux produits conseils, sont susceptibles d'abaisser le seuil épileptogène.

MÉDICAMENTS ABAISSANT LE SEUIL DE CONVULSION

Médicaments abaissant le seuil de convulsion

• Le seuil de convulsion est le niveau de stimulation au-delà duquel le cerveau va réagir par le déclenchement de crises d'épilepsie. Ce seuil dépend de facteurs individuels et de l'âge (il est abaissé aux âges extrêmes de la vie). Par ailleurs, la fièvre peut favoriser la survenue de crises convulsives, ainsi que l’alcool et certains médicaments.

• Les convulsions peuvent être liées à l'action directe de certains médicaments sur le système nerveux central ou provoquées de manière indirecte après une hypoglycémie. Bien que rares, les convulsions d'origine médicamenteuse peuvent entraîner un état de mal épileptique et mettre en jeu le pronostic vital. Elles peuvent faire suite à un surdosage mais également survenir à des doses thérapeutiques.

• Les médicaments diminuant le seuil de convulsion sont principalement les neuroleptiques notamment à l'instauration du traitement ou lors d’une augmentation trop rapide des posologies (ce risque parait très faible avec les neuroleptiques atypiques), les antihistaminiques H₁ sédatifs, les antidépresseurs tricycliques en cas de surdosage (rarement à doses thérapeutiques), le lithium, les opioïdes (particulièrement le tramadol), les triptans, les médicaments utilisés dans la maladie d'Alzheimer et dans le sevrage tabagique.
D'autres médicaments sont aussi impliqués car ayant des effets secondaires neurologiques centraux : des antipaludéens (méfloquine, quinine...), les dérivés terpéniques, des antibiotiques (quinolones, bêtalactamines à fortes doses...), les interférons, des antifongiques (amphotéricine B...), la théophylline, certains médicaments utilisés dans les chimiothérapies, les sétrons, des immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus...), le glatiramère et des antiviraux (aciclovir, valaciclovir...), les corticoïdes...
Certains antiépileptiques peuvent aggraver des convulsions lors d'un sevrage trop brusque ou par toxicité aiguë ou chronique. Un sevrage brutal en benzodiazépines expose à un risque convulsif. Les antiépileptiques peuvent aussi aggraver certaines épilepsies lors d’un choix inadapté au type de crises, par exemple aggravation de l’épilepsie-absence par la carbamazépine, l’oxcarbazépine, la phénytoïne ou la vigabatrine.

Nathalie, 27 ans, est traitée pour une épilepsie généralisée bien équilibrée par lamotrigine, 200 mg matin et soir. Elle est par ailleurs sous contraception par Minidril. Elle vient à la pharmacie pour faire renouveler soon traitement. « Ne me délivrez pas ma pilule. Mon ami et moi aimerions avoir un bébé »,annonce-t-elle.

ANALYSE DU CAS

La lamotrigine est un traitement compatible avec la grossesse. Cependant, sous lamotrigine, l’arrêt de la prise d’une pilule contraceptive doit se faire sous contrôle médical.
Minidril contient de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel.
L'association de lamotrigine et d’un estroprogestatif fait l'objet d'une précaution d'emploi. Sous contraceptif estroprogestatif, le métabolisme de la lamotrigine est accéléré ce qui entraîne une réduction de son taux plasmatique pouvant aller jusqu'à 50 %. C'est pourquoi, la posologie de lamotrigine est souvent augmentée lorsqu'une pilule contraceptive estroprogestative est associée.
Lors de l'arrêt de la contraception orale, un risque de surdosage en lamotrigine est à craindre si sa posologie n'est pas réduite progressivement et suivie par dosage sanguin si besoin. Généralement, à l'arrêt de la pilule, la posologie de lamotrigine doit être progressivement réduite de 50 % sur 3 semaines.
L'innocuité de la lamotrigine au cours de la grossesse pour des doses inférieures à 300 mg/jour est établie, le risque de malformation étant le même que dans la population générale (2 %).
Lorsqu'une femme souffrant d'épilepsie désire être enceinte, une consultation préconceptionnelle et une prise en charge multidisciplinaire incluant le neurologue et l’obstétricien doivent être envisagées.
La grossesse, du fait de modifications métaboliques, entraîne des variations de clairance des médicaments parfois de plus de 200 %. Il est conseillé de surveiller les taux sanguins de lamotrigine avant et pendant la grossesse. Conduite à tenir
Le pharmacien explique à Nathalie que la prise de sa pilule influence la posologie de lamotrigine. Celle-ci va devoir être progressivement diminuée lors de l'arrêt de sa contraception orale.
Il l'invite donc à prendre rendez vous avec son neurologue et son gynécologue afin de prévoir cet arrêt de contraception et de planifier la grossesse.
Attention !
L'arrêt d'une contraception estroprogestative sous lamotrigine nécessite une diminution progressive des doses de lamotrigine pouvant aller jusqu'à 50 % de la dose initiale.

MÉDICAMENTS ANTIÉPILEPTIQUES ET GROSSESSE

Médicaments antiépileptiques et grossesse

• Avant le début de la grossesse, l'épilepsie doit être bien équilibrée. Aucun traitement ne doit être modifié sans l'avis du neurologue. On ignore encore beaucoup des conséquences des crises pendant la grossesse. Il parait certain que les crises, quel que soit leur type, n’entrainent pas de malformation. Si les crises sont généralisées et surviennent en fin de grossesse, il y a des risques de traumatisme, d’accouchement prématuré, d’hypotrophie fœtale et peut-être des conséquences sur le développement futur des enfants. Une surveillance conjointe par le gynécologue et le neurologue parait souhaitable.

• L'antiépileptique le plus tératogène est l'acide valproïque, même à faible dose. Il expose à un risque malformatif (10 %) : malformations cardiaques, spina bifida (2 à 3 %), fentes labiales ou palatines, craniosténose. Il expose l'enfant à des troubles du développement et du spectre autistique. Des troubles de l'hémostase ont également été décrits chez la mère et le nouveau-né. Tout doit être fait pour éviter son utilisation chez la femme enceinte. Lorsque l'acide valproïque ne peut être interrompu, la posologie la plus faible doit être recherchée.

• Au cours de la grossesse, les antiépileptiques pouvant être utilisés sont :
La lamotrigine en première intention et à posologie inférieure à 300 mg/jour pour laquelle les données sont nombreuses et rassurantes quant au risque malformatif et pour le développement psychomoteur.
Le lévétiracétam, la phénytoïne et l'oxcarbazépine en seconde intention, les données, bien que moins nombreuses, sont rassurantes.
La gabapentine, la prégabaline et la carbamazépine, moins bien évaluées ne seront proposées qu'en l'absence de possibilité de traitement par les molécules précédentes.
Les benzodiazépines anticonvulsivantes peuvent également être prescrites.
En dernier recours, et si leur interruption est impossible en raison d’un risque trop important pour la mère, l'éthosuximide, le felbamate, le phénobarbital, la tiagabine, le topiramate, la vigabatrine et le zonisamide peuvent être poursuivis.

• Un registre international, EURAP, compile les données sur l’utilisation des antiépileptiques au cours de la grossesse afin d’évaluer les risques par molécule au cours de la grossesse.

Noé, 3 ans, 14 kg, est traité par acide valproïque. Rentrant bientôt à l'école, le médecin a décidé de passer du sirop à la forme sachet et de supprimer une prise. Sa maman présente une ordonnance de Micropakine LP 100 mg, 2 sachets matin et soir : « Le médecin m'a dit de mélanger la poudre avec un peu de yaourt, mais il prend encore un biberon le matin, je pourrais lui mettre dedans ? »

ANALYSE DU CAS

Les sachets de Micropakine contiennent des granulés d’acide valproïque à libération prolongée. L'efficacité thérapeutique est optimale si la totalité de la dose est prise et si la forme galénique est gardée intacte.
L'administration ne doit pas se faire avec un biberon car les granulés risquent de rester bloqués dans la tétine et de ne pas être avalés dans leur totalité avec un risque de sous-dosage.
Par ailleurs, les granulés ne doivent pas être pris avec un aliment ou une boisson chaude.
Il est recommandé d'administrer Micropakine en le saupoudrant sur un aliment mou, froid ou à température ambiante, dans une cuillère et d’avaler le mélange sans le mâcher. Il est également possible de mettre le contenu du sachet directement dans la bouche chez l’enfant plus grand, puis de faire boire un verre d’eau.
La prise dans un verre d’eau doit être évitée. Dans ce cas, il faut impérativement rincer le verre et boire l'eau afin d'avaler les granulés restants.
La matrice inerte des granulés est non absorbée et peut se retrouver dans les selles.

CONDUITE À TENIR

La préparatrice explique qu'il ne faut pas donner le médicament dans un biberon car Noé risque de ne pas recevoir la dose prescrite.
Elle lui propose d'essayer de lui donner en le saupoudrant sur une cuillère de compote si le yaourt ne convient pas.
À retenir
Les granulés de Micropakine sachet ne doivent pas être administrés dans un biberon chez les jeunes enfants car ils risquent de rester bloqués dans la tétine et de ne pas être avalés dans leur totalité par l’enfant

E n France, l'épilepsie touche près de 600 000 personnes. Elle commence généralement chez les enfants et les sujets âgés. C'est une affection neurologique caractérisée par la répétition spontanée de crises épileptiques, qui peuvent être focales ou généralisées liées à une activité électrique anormale du cerveau. Les principales complications sont liées aux crises avec perte de connaissance, risque de blessure, noyade, risque de « mort subite et inexpliquée en épilepsie (SUDEP) », mais aussi à la maladie elle-même qui peut entraîner des complications cognitives ou comportementales.
Le traitement médicamenteux vise à contrôler les crises. Pris au long cours, il nécessite une observance rigoureuse et doit être associé à des règles d'hygiène de vie.
Le choix de la molécule dépend du type d'épilepsie ainsi que du patient (enfant, femme en âge de procréer ou enceinte, pathologies associées...).
Le traitement est débuté en principe par une monothérapie dont la posologie doit être augmentée progressivement jusqu’à la dose minimale efficace afin de limiter la survenue d'effets indésirables. En seconde intention, une autre monothérapie peut être envisagée en remplaçant la première molécule par une nouvelle introduite progressivement avec une période de chevauchement. On choisit généralement un médicament de site d’action différent. En troisième intention, après échec de deux monothérapies, une bithérapie, voire une trithérapie peuvent être envisagées.
Environ 30 % des épilepsies sont dites pharmacorésistantes. Chez ces patients, une stimulation du nerf vague ou la chirurgie constituent des alternatives thérapeutiques.

LES TRAITEMENTS

Les traitements

PRINCIPALES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Les « anciens » antiépileptiques (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone) sont fortement inducteurs enzymatiques du cytochrome P450 (CYP450). L'oxcarbazépine, l'eslicarbazépine et le rufinamide sont plus faiblement inducteurs. Les interactions médicamenteuses concernent notamment les contraceptifs oraux, les antivitamines K et les médicaments à marge thérapeutique étroite.
Le millepertuis, inducteur du CYP450, est contre-indiqué avec les antiépileptiques métabolisés au niveau hépatique : acide valproïque, éthosuximide, primidone, lamotrigine, phénobarbital, phénytoïne et fosphénytoïne, felbamate, oxcarbazépine, rétigabine, tiagabine et zonisamide.
La méfloquine, molécule proconvulsivante, qui augmente le métabolisme de l'acide valproïque, est contre-indiquée avec celui-ci en raison d'un risque de survenue de crises.
L'association de plusieurs antiépileptiques doit toujours être prudente et peut nécessiter des adaptations de posologies. L'association synergique acide valproïque/lamotrigine, fréquemment utilisée, augmente le risque d'effets indésirables cutanés. Lorsque la lamotrigine est associée à l'acide valproïque, la posologie de la lamotrigine est diminuée car l'acide valproïque réduit son métabolisme et multiplie par deux sa demi-vie.

EFFETS INDÉSIRABLES

Nombreux, fréquents, parfois graves, ils peuvent rendre difficile la compliance au traitement. Pour certains traitements, une surveillance clinique ou biologique régulière parfois contraignante s'impose. L'introduction et l'arrêt des antiépileptiques doivent se faire de manière progressive afin de minimiser la survenue d'effets indésirables et de limiter les phénomènes de sevrage.

TROUBLES NEUROPSYCHIATRIQUES

Des troubles neurologiques, fatigue, somnolence, céphalées, vertiges, ataxie, tremblements, confusion mentale chez le sujet âgé, sont observés avec toutes les molécules. Ces effets sont dose-dépendants, cédent à la poursuite du traitement ou en abaissant la posologie.
Irritabilité, excitation, anxiété et troubles du sommeil peuvent également survenir. Une très faible augmentation du risque suicidaire a également été décrite. Elle ne doit pas remettre en cause le bénéfice du traitement en raison d’un risque plus important de mort subite et inexpliquée lorsque le patient n’est pas traité.
Un syndrome parkinsonien réversible survient rarement sous acide valproïque.

TROUBLES DE L'APPAREIL DIGESTIF

Des troubles gastro-intestinaux, nausées, diarrhées voire vomissements, surviennent de façon transitoires avec la plupart des molécules.
Une prise de poids liée à une stimulation de l'appétit ou à des œdèmes importants est fréquente sous acide valproïque et prégabaline. Elle peut aussi survenir sous lamotrigine, gabapentine, lévétiracétam et vigabatrine.
Une perte de poids, liée à une diminution de l'appétit, plus rarement un risque d'anorexie, peut survenir sous topiramate, zonisamide et éthosuximide. En 2011, l’ANSM a alerté sur le détournement de l’usage de topiramate pour perdre du poids.
Des atteintes hépatiques d'évolution sévère, parfois mortelles, exceptionnelles et liées à la prise d'acide valproïque, peuvent survenir le plus souvent au cours des 6 premiers mois de traitement et chez les enfants de moins de 3 ans recevant une polythérapie.

ANOMALIES DE LA FORMULE SANGUINE

Des anomalies de la formule sanguine, dont un risque d'agranulocytose, existent avec le phénobarbital, la carbamazépine, l'éthosuximide et la phénytoïne.
Des troubles de la coagulation sont décrits sous tiagabine.
Anémie et thrombopénie dose-dépendante, régressant généralement en diminuant la posologie, sont fréquentes sous acide valproïque.
Un risque d'aplasie médullaire mortelle (30 % des cas) existe sous felbamate (médicament hospitalier).

TROUBLES MÉTABOLIQUES

Un risque d'hyponatrémie est décrit fréquemment sous oxcarbazépine, carbamazépine et plus rarement sous eslicarbazépine. Elle est généralement modérée et asymptomatique. Une surveillance de la natrémie est nécessaire chez le sujet âgé ou si des médicaments hyponatrémiants sont associés.
Une acidose métabolique, liée à l’inhibition de l’anhydrase carbonique rénale, peu fréquente, peut survenir sous topiramate.

RÉACTIONS CUTANÉES

Des rashs cutanés, voire un syndrome de Stevens- Johnson ou de Lyell pouvant être accompagnés de signes généraux, tels que la fièvre, sont décrits avec de nombreux antiépileptiques : carbamazépine, oxcarbazépine, éthosuximide, gabapentine, prégabaline, lévétiracétam, phénobarbital, phénytoïne, vigabatrine, zonisamide, benzodiazépines et lamotrigine.
Le risque de survenue d'effets cutanés potentiellement graves sous lamotrigine est majoré en cas d'association à l'acide valproïque et chez l'enfant. Leur survenue est limitée en instaurant très progressivement les traitements.
Pour ces allergies cutanées graves, il existe des terrains prédisposés en particulier dans la population asiatique, dépistable par groupage HLA.

TROUBLES OCULAIRES

Diplopie, vision trouble et nystagmus, généralement transitoires surviennent avec la carbamazépine, les benzodiazépines, l'éthosuximide, la lamotrigine, le lévétiracétam, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, la prégabaline, le topiramate, la vigabatrine et le zonisamide. Ils apparaissent environ 20 minutes après la prise et disparaissent en une ou deux heures.
De rares atteintes du champ visuel sont décrites avec la prégabaline, le topiramate et la tiagabine.
La vigabatrine peut induire des neuropathies optiques ainsi qu'une restriction concentrique du champ visuel irréversible, d’abord asymptomatiques, imposant un suivi ophtalmologique et du champ visuel tous les 6 mois pendant le traitement.
Un syndrome de myopie aiguë associé à un glaucome secondaire à angle fermé, d'apparition brutale, a été décrit dans le mois suivant l'introduction de topiramate, nécessitant son arrêt.

TROUBLES RÉNAUX

Des néphrolithiases peuvent survenir peu fréquemment sous topiramate et zonisamide, et sont liées à une inhibition de l'anhydrase carbonique. Elles peuvent être prévenues par une bonne hydratation.

TROUBLES SEXUELS ET FERTILITÉ

Chez la femme, aménorrhée, syndrome des ovaires polykystiques et augmentation du taux de testostérone ont été décrits sous acide valproïque. Plus rarement, des troubles du cycle et gynécomastie peuvent survenir sous prégabaline et gabapentine.
Chez l'homme, une diminution de la mobilité des spermatozoïdes a été rapportée sous acide valproïque. Des troubles de l'érection sont fréquents sous prégabaline et gabapentine, très rares sous carbamazépine. Les benzodiazépines modifient la libido.

AUTRES EFFETS INDÉSIRABLES

Des troubles gingivaux de type hyperplasie gingivale sont très fréquents sous phénytoïne.
Des gingivites sont fréquentes sous gabapentine.
Utilisées à forte dose et/ou sur une durée prolongée, les benzodiazépines peuvent entraîner une dépendance physique ou psychique avec un risque de syndrome de sevrage à l'arrêt brutal ou trop rapide du traitement. Un syndrome de dépendance peut également survenir à la suite d’une prise prolongée de barbituriques (phénobarbital, primidone).
La gabapentine entraîne fréquemment une hypertension artérielle.
Des arthralgies sont fréquentes sous gabapentine et prégabaline. Un rhumatisme « gardénalique » peut survenir sous phénobarbital.
Une diminution de la transpiration et une hyperthermie peuvent survenir sous topiramate et zonisamide, principalement chez les jeunes enfants en cas de forte chaleur.
L'acide valproïque est l'antiépileptique le plus tératogène.
La carbamazépine, la phénytoïne, la lamotrigine, la primidone, l’acide valproïque et le phénobarbital ont un effet antifolique pouvant entraîner des troubles hématologiques.

Les questions à se poser lors de la dispensation d’antiépileptiques

QUEL EST LE PROFIL DU PATIENT ?

Quel est le profil du patient ?
– Filles, adolescentes, femmes en âges de procréer : l’acide valproïque ne doit pas être utilisé dans cette population, sauf cas exceptionnels. En cas de grossesse, la molécule expose l’enfant à naître à un risque malformatif et à des troubles graves du comportement. Lorsque l’acide valpoïque est prescrit, la patiente (ou son représentant légal) doit signer chaque année un accord de soins qui sera présenté au pharmacien à chaque dispensation.
– Femme en désir de grossesse : une consultation préconceptionnelle et une prise en charge multidisciplinaire doivent être mise en place. L’acide valproïque est l’antiépileptique le plus tératogène et son utilisation doit absolument être évitée. Par ailleurs, l’arrêt d’une contraception estroprogestative nécessite une adaptation de posologie de la lamotrigine.

Y A-T-IL DES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ?

Y a-t-il des interactions médicamenteuses ?
- Le millepertuis, inducteur du cytochrome P450, est contre-indiqué avec l’acide valproïque, l’éthosuximide, la lamotrigine, le phénobarbital, la primidone, la phénytoine et la fosphéytoine, le felbamate, l’oxcarbazépine, la rétigabine, la tiagabine et le zonisamide.
- La méfloquique, proconvulsivante, est contre-indiquée avec l’acide valproïque.
-La diosmectite doit être prise à distance des médicaments antiépileptiques (2 heures au moins).
- Les antiépileptiques inducteurs du cytochrome P450 (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, fosphénytoïne, primidone, oxcarbazépine, eslicarbazépine et rufinamide) interagissent notamment avec les contraceptifs oraux, les antivitamines K et les médicaments à marge thérapeutique étroite, en diminuant leur efficacité. Dans le cadre de la contraception d’urgence hormonale, un doublement de la dose de lévonorgestrel est recommandé.

LE PATIENT PREND-IL DES MÉDICAMENTS ABAISSANT LE SEUIL DE CONVULSION ?

Le patient prend-il des médicaments abaissant le seuil de convulsion ?
- Les principaux médicaments épileptogènes sont les neuroleptiques, les antihistaminiques H₁ sédatifs, le lithium, le tramadol, les triptans, les médicaments utilisés dans la maladie d'Alzheimer et dans le sevrage tabagique.
- D'autres médicaments sont aussi impliqués : antipaludéens (méfloquine, quinine..), dérivés terpéniques, antibiotiques (quinolones, bêtalactamines à fortes doses...), antifongiques (amphotéricine B...), corticoïdes...

LE PATIENT EST-IL SENSIBILISÉ AUX PRINCIPAUX EFFETS INDÉSIRABLES ?

Le patient est-il sensibilisé aux principaux effets indésirables ?
- Les troubles digestifs (inconfort, nausées, diarrhées…) sont le plus souvent transitoires. Une prise de poids est fréquente avec l’acide valproïque et la prégabaline. A l’inverse, une perte de poids peut survenir sous topiramate, zonisamide et éthosuximide.
- Fatigue, céphalées, vertiges, ataxie s’estompent en général avec la poursuite du traitement. Un risque suicidaire, bien que rare, existe et doit être pris en charge dès les premiers signes.
- Des réactions cutanées potentiellement graves peuvent survenir sous carbamazépine, oxcarbazépine, éthosuximide, gabapentine, prégabaline lévétiracétam, phénobarbital, phénytoïne, vigabatrine, zonisamide, benzodiazépines et lamotrigine.

LE TRAITEMENT NÉCESSITE-T-IL UNE SURVEILLANCE PARTICULIÈRE ?

Le traitement nécessite-t-il une surveillance particulière ?
- La prise de vigabatrine impose une surveillance ophtalmique tous les 6 mois.
- La pertinence du traitement par acide valproïque chez la femme en âge de procréer doit être réévaluée au moins tous les ans.

À DIRE AUX PATIENTS

à dire aux patients
- L’observance des traitements est primordiale pour éviter la survenue de crises et stabiliser la maladie. Des aides peuvent être proposées (alarme, pilulier…).
- L’épilepsie ne contre-indique pas la vaccination qui doit être effectuée conformément aux recommandations.
- L’entourage du patient doit être formé au bon usage des traitements d’urgence de la crise.