LES MOUSTIQUES ATTAQUENT ! - Le Moniteur des Pharmacies n° 3027 du 12/04/2014 - Revues - Le Moniteur des pharmacies.fr
 
Le Moniteur des Pharmacies n° 3027 du 12/04/2014
 

Dossier

Auteur(s) : Aude Rambaud

Le risque de retour du paludisme paraît faible en France grâce aux mesures antivectorielles et à des traitements efficaces. Mais la présence de moustiques vecteurs est réelle en Europe et le parasite circule dans notre pays. Personne n’est donc à l’abri. Quant à la dengue et au chikungunya, le nombre de cas ne peut que croître dans les années à venir.

Le paludisme, qui sévissait encore dans les campagnes françaises au cours des années 1950, pourrait-il réapparaître ? L’Institut de veille sanitaire juge cette éventualité très peu probable. Mais, hors de France, plusieurs indicateurs montrent que des moustiques vecteurs circulent en Europe, par exemple en Suisse. Et que Plasmodium vivax, l’agent parasitaire le plus fréquent du paludisme, prend racine dans certaines régions, en particulier en Grèce.

En France, pas une année ne passe sans que des centaines de cas de paludisme soient détectés et pris en charge. Le pays détient même un record européen avec plus de 5 300 cas en 2006. Il s’agit en majorité de « paludisme importé ». Les patients ont contracté l’infection dans une région endémique, le plus souvent en Afrique, et sont rentrés en France avant l’apparition des symptômes ou le diagnostic de la maladie. Beaucoup plus rarement, quelques cas autochtones sont enregistrés, moins de deux par an au cours des dernières années. Ils rappellent que la menace d’une infection sur le territoire français n’est jamais à exclure… La maladie a pu être transmise par un moustique vecteur qui a voyagé par avion avant de rejoindre la France. Ce fut par exemple le cas pour deux patients parisiens infectés en 2008 à proximité d’un aéroport.

La présence de moustiques capables de transmettre le paludisme en France est en fait bien réelle. Il s’agit des anophèles Anopheles labranchiœ et Anopheles sacharovi, présents en Corse. Preuve en est ce cas de paludisme autochtone contracté sur l’île de Beauté en 2006, transmis par un anophèle local après piqûre d’un voyageur infecté par Plasmodium vivax. Non loin de là, en Suisse, les chercheurs s’intéressent à un autre moustique : Anopheles plumbeus. Lui aussi a la capacité de transmettre le parasite responsable de la maladie en laboratoire. « Certains moustiques en Europe et en France semblent avoir conservé leur compétence vectorielle », confirme Catherine Bourgouin, chercheuse à l’Institut Pasteur (Paris). Des travaux publiés fin 2012 montrent que Anopheles plumbeus est réceptif à Plasmodium falciparum. L’université de Zurich et l’Institut Pasteur l’ont vérifié en collectant des moustiques en Suisse et en les exposant à cet agent infectieux provenant d’Afrique. « Ils ont montré que 31 à 88 % des moustiques étaient infectés à l’issue de cette mise en contact et qu’ils produisaient des sporozoïtes transmissibles à l’homme », indique la chercheuse. Les cas de transmission de paludisme par ce moustique sont aujourd’hui extrêmement rares. Un cas a récemment été décrit en Allemagne, mais les chercheurs constatent que l’apparition de conditions favorables à la transmission d’agents pathogènes (dispersion du moustique, agent favorable, climat, présence de gîtes de reproduction, etc.) pourrait entraîner une menace pour l’Europe continentale.

Le climat ne semble pas non plus être un frein majeur à la diffusion de ces moustiques et à la transmission du parasite. En général, P. vivax ne peut pas être transmis en cas de température extérieure inférieure à 16 °C. Pour P. falciparum, ce seuil est de 20 °C. Or, en Europe, les saisons de printemps et d’été sont souvent marquées par des températures bien supérieures. Par ailleurs, des variations de températures peuvent entraîner un ralentissement du cycle de vie du parasite chez le moustique. Il peut alors mettre plusieurs mois pour atteindre les glandes salivaires de son hôte, au lieu de 15 jours environ en moyenne. Les simulations effectuées en laboratoire montrent cependant que les variations de températures entre le jour et la nuit, dans les pays tempérés, ne sont pas toujours un obstacle au développement de l’agent chez le moustique. « Différents modèles permettent actuellement de mieux comprendre les effets de la température et du climat sur la transmission du parasite », précise Catherine Bourgouin.

Un programme contre les résistances à l’artémisinine

La diffusion du parasite paraît néanmoins peu probable en Europe compte tenu de la qualité de la lutte antivectorielle et de l’organisation sanitaire dans la majorité des pays. Le parasite peut en effet être éradiqué de la circulation sanguine en moins de deux ou trois jours. Cela permet de briser la chaîne de transmission de l’agent infectieux assez rapidement. Les parasites parviennent malheureusement à contourner l’action de ces traitements de manière progressive. C’est ce qui est en train de se produire avec l’artémisinine, un traitement jusqu’ici redoutablement efficace contre P. falciparum. Des résistances ont été constatées depuis 2009 en Asie du Sud-Est : Cambodge, Thaïlande, Vietnam ou encore dans l’est de la Birmanie. Or, les résistances à la chloroquine et à la sulfadoxine/pyriméthamine étaient d’abord apparues dans ces régions dans les années 1970 et 1980 avant de s’étendre à l’Afrique. Les experts craignent que le scénario ne se répète pour l’artémisinine et font tout pour éviter une telle menace. C’est pourquoi l’OMS a déclenché un plan mondial de sauvegarde de cette molécule : Global Plan for Artemisinine Resistance (GPARC).

La première phase a consisté à interdire l’administration de l’artémisinine en monothérapie. Le traitement est aujourd’hui le plus souvent sous forme de trithérapie pour réduire au maximum l’apparition de nouvelles résistances. Ce schéma thérapeutique est utilisé en première ligne de traitement dans 79 des 88 pays où sévit P. falciparum, en particulier en Asie du Sud-Est et en Afrique. En outre, le plan GPARC organise la surveillance permanente de la sensibilité à l’artémisinine et recommande de changer de traitement en cas de baisse d’efficacité chez au moins 10?% des patients. Un nouveau test de résistance développé par l’Institut Pasteur va considérablement améliorer cette surveillance. Il permet de se passer des données cliniques et de tester in vitro la sensibilité à l’artémisinine de n’importe quel isolat.

Une piste contre les parasites dormants

La résistance n’est pas la seule problématique. Les rechutes en sont une autre, peut-être en passe d’être résolue. Des chercheurs français viennent en effet de trouver un moyen de réveiller les parasites dormants dans le foie pour les éliminer avec les traitements actuellement disponibles. Excepté P. falciparum, les agents du paludisme peuvent persister des années dans les hépatocytes et se réveiller sans que l’on sache pourquoi en déclenchant à nouveau les symptômes de la maladie. De telles rechutes peuvent survenir jusqu’à 20 ans après une première infection. Un traitement permet actuellement d’éliminer ces parasites dormants. Il est souvent administré en cas d’infection par P. vivax, même s’il est potentiellement très toxique pour certains patients. Il s’agit de la primaquine et de son dérivé récemment développé, la tafénoquine. Les chercheurs tentent de trouver des alternatives à ces produits.

Grâce à la culture prolongée de ces formes dormantes, des chercheurs de l’INSERM, de l’université Pierre-et-Marie-Curie et de l’Assistance publique-Hôpitaux de Paris ont testé des molécules – découvertes par l’Institut Pasteur – destinées à les éliminer. Ils ont constaté que l’une d’entre elles, administrée à faible dose, induit le réveil du parasite. Une heureuse surprise pour les chercheurs qui ont immédiatement élaboré une stratégie « wake and kill ». « L’objectif est de réveiller l’agent infectieux dans les hépatocytes pour pouvoir ensuite l’éliminer lorsqu’il se multiplie grâce à l’arsenal conséquent de molécules capables de tuer le parasite en division », explique le Pr Dominique Mazier, qui a dirigé ces travaux au CHU de la Pitié-Salpêtrière (Paris). Nous avons la preuve de concept. Il faut maintenant identifier les doses et valider la stratégie chez l’homme. Il s’agit en tout cas d’une piste très novatrice. »

Bientôt un vaccin contre le paludisme ?

Pendant ce temps, la recherche vaccinale se poursuit. La mise au point d’un vaccin reste une piste privilégiée pour lutter contre le paludisme dans les zones endémiques. Mais la tâche est ardue du fait de la nature même de l’agent infectieux. « Il s’agit d’un parasite et non d’un virus. Il contient donc des centaines de gènes contre parfois moins d’une dizaine pour un virus. De plus, son extrême variabilité antigénique lui permet d’échapper aux réponses immunitaires. La difficulté est donc de réussir à activer les anticorps humains contre les antigènes dominants qui déclenchent les symptômes », expose Frédéric Tangy, directeur de recherche CNRS à l’Institut Pasteur. Même en situation réelle, l’immunisation est très difficile à obtenir. Les personnes infectées une première fois restent longtemps exposées à une nouvelle infection. « Des jeunes ayant vécu dans des zones endémiques d’Afrique, ayant contracté la maladie, venant étudier quelques années en France puis qui retournent en Afrique peuvent de nouveau être infectés », illustre Frédéric Tangy.

Malgré ces difficultés, le laboratoire GSK, soutenu par le PATH Malaria Vaccine Initiative et la fondation Gates, a développé et testé un vaccin préventif contre P. falciparum (RTS, S) en ciblant une protéine particulière du parasite appelée CSP (circum-sporozoite protein). Le vaccin est en phase III d’essai clinique dans sept pays d’Afrique. Les premiers résultats chez les jeunes enfants ont été publiés et sont malheureusement décevants. Le niveau de protection est seulement de 30 à 50 % l’année suivant la vaccination malgré une immunogénicité déclenchée par le vaccin. En outre, ce niveau de protection décroît rapidement avec le temps et devient quasiment nul après quatre ans. « Seul point positif, il semble protéger contre les formes les plus graves de neuropaludisme responsables des décès chez les plus jeunes », précise le chercheur. L’Organisation mondiale de la santé qui avait annoncé des recommandations vaccinales dès 2015, espérait probablement mieux. Les agences de santé décideront donc du sort de ce vaccin.

Dengue et chikungunya s’installent en France

La France, pays endémique de dengue et de chikungunya ? Si cette hypothèse paraît peu probable en raison d’une surveillance des nouveaux cas et de moyens de lutte antivectorielle très poussés, le nombre de cas va obligatoirement augmenter dans les années à venir. Le moustique Aedes, qui transmet ces pathologies, connaît en effet une expansion géographique exceptionnelle depuis quelques années, y compris en France. Cela du fait de ses capacités d’adaptation et du développement des échanges internationaux. Les deux premiers cas autochtones de dengue en France et un autre de chikungunya ont ainsi été déclarés en 2010. Puis un nouveau cas de dengue autochtone est survenu dans les Bouches-du-Rhône en 2013. Le moustique Aedes albopictus ne cesse de gagner du terrain dans l’Hexagone*. Arrivé en 2004 par les portes de la Méditerranée, rien ne semble l’arrêter. Il prolifère désormais dans 18 départements français. La liste vient d’être actualisée début 2014 suite à l’installation du moustique dans la région bordelaise. « L’espèce est extrêmement tenace. Les œufs sont dans une coque imperméable et résistent à la sécheresse et aux basses températures. Quand l’espèce est implantée, difficile de s’en débarrasser », tranche Anna-Bella Failloux, chercheuse à l’Institut Pasteur. De fait, le moustique ne cesse de se propager depuis son arrivée et les prévisions de diffusion pour les années à venir ne sont pas très optimistes. « Sans compter l’augmentation des résistances aux insecticides chimiques », reconnaît-elle.

Des vaccins sont en cours de développement contre ces deux maladies. Le laboratoire Sanofi Pasteur finalise la phase III de développement de son vaccin contre la dengue et la publication des résultats se fait attendre. « Ce qui n’est malheureusement pas bon signe, regrette Frédéric Tangy. Les premiers résultats de vaccination sur des enfants thaïlandais suggéraient une protection globale d’à peine 30 % et aucune protection contre le sérotype majoritaire qui circulait au moment de l’essai. » Ces résultats décevants relancent la recherche pour d’autres stratégies. L’Institut Pasteur développe à ce titre un nouveau vaccin capable de porter les antigènes des quatre sérotypes viraux pour une meilleure immunisation. « Nous pouvons au plus tôt espérer un vaccin efficace vers 2020 », estime le chercheur. Pour le chikungunya, cela devrait pouvoir aller plus vite. « Plusieurs essais de phase I et II sont en cours chez l’homme. Le vaccin est techniquement facile à mettre au point et immunogène car il y a un seul sérotype bien conservé pour ce virus. D’ici cinq ou six ans, un de ces vaccins devrait arriver sur le marché », conclut Frédéric Tangy.

* Carte des départements où des populations d’Aedes albopictus sont installées : http://bit.ly/1qeviPY

Des moustiques génétiquement modifiés ?

Dans l’espoir qu’ils supplantent les colonies de moustiques existantes, des chercheurs étudient la possibilité de relâcher dans la nature des moustiques devenus incapables de transmettre le parasite. En particulier Anopheles gambiæ et funestus, qui sont très problématiques en Afrique. Mais la tâche est « colossale », comme la qualifie Odile Mercereau-Puijalon, de l’Institut Pasteur. Des travaux sont en cours pour sélectionner les gènes à modifier. Ensuite, il faudra trouver un moyen de favoriser la multiplication et la diffusion de ces moustiques génétiquement modifiés de façon à remplacer les moustiques déjà présents. Des modèles in silico aident à simuler ce type de programme en incluant de nombreux paramètres environnementaux, météo, etc. Et des essais ont déjà lieu sous des serres pour évaluer cette stratégie sur plusieurs générations.

Le paludisme en pratique

Quatre parasites du genre Plasmodium, différemment répartis selon la zone géographique, sont responsables de la maladie : P. falciparum, P. vivax, P. ovale et P. malariae. P. falciparum est responsable des formes potentiellement graves voire mortelles. Les symptômes apparaissent généralement entre 8 et 30 jours après la contamination par piqûre de moustique anophèle. L’accès palustre se traduit le plus souvent par de la fièvre, un syndrome pseudo-grippal avec des frissons, céphalées, myalgies et fatigue, mais aussi une diarrhée, des vomissements voire une toux. Des complications peuvent survenir telles qu’un ictère, une hypoglycémie, une insuffisance rénale, un œdème pulmonaire ou une défaillance circulatoire.

Des formes graves de paludisme, en particulier le neuropaludisme, peuvent être mortelles. Cette sévérité s’explique par l’occlusion des vaisseaux sanguins du cerveau par les globules rouges infectés, pouvant entraîner des troubles de la conscience voire un coma ou même la mort. A la différence de P. falciparum, qui provoque une infection aiguë unique, les trois autres souches, P. vivax, P. ovale et P. malariae, peuvent être à l’origine de rechutes totalement imprévisibles et pouvant survenir jusqu’à 20 ans après la primo-infection.

3 QUESTIONS À

ODILE MERCEREAU-PUIJALON, CHERCHEUR À L’INSTITUT PASTEUR

Quel est l’intérêt du test de dépistage des résistances à l’artémisinine ?

Ce test permet de détecter en laboratoire une perte de sensibilité à l’artémisinine pour tout isolat. Il n’est plus besoin d’attendre d’observer une perte d’efficacité du médicament sur des dizaines de patients pour connaître l’état des résistances dans un pays donné. Avec ce test, on peut étudier l’état de ces résistances à beaucoup plus grande échelle, alerter rapidement et anticiper les problèmes.

Comment fonctionne-t-il ?

Nous avons identifié un gène majeur associé à la résistance à l’artémisinine chez les parasites et avons cartographié les mutations responsables grâce au séquençage du génome de plusieurs souches résistantes provenant notamment du Cambodge. Ce travail a permis de proposer un marqueur moléculaire de cette résistance. Ce marqueur permet de mettre en évidence une éventuelle présence de variants génétiques associés à la résistance en l’appliquant sur n’importe quelle souche.

Quelle est son utilité en pratique ?

L’objectif est de tester régulièrement des dizaines de milliers d’isolats partout dans le monde pour détecter précocement des baisses de sensibilité à l’artémisinine. Tout nouveau cas détecté sera une alerte précoce et permettra la mise en place d’une surveillance accrue. La communauté internationale est en train de se mobiliser en ce sens et le réseau des Instituts Pasteur est très actif dans la mise en place d’un tel programme de surveillance. En outre, le fait de connaître les mutations impliquées dans ces résistances est un bon point de départ pour étudier les mécanismes en cause et tenter de développer de nouveaux médicaments efficaces sur ces souches résistantes.

Le paludisme se réinstalle en Grèce

Des antipaludéens pour voyager en Grèce ? Cette mesure peut paraître incongrue compte tenu de l’éradication de la maladie depuis 1974. Pourtant, la consigne est réelle quand il s’agit de parcourir la région rurale d’Evrotas, en Laconie, au sud du pays. Car le paludisme y est de retour depuis 2009 ! Entre 1975 et 2008, une cinquantaine de cas d’importation ont été rapportés chaque année en Grèce, avec parfois un ou deux cas autochtones. Rien d’affolant. Mais la donne a changé en 2009 avec six cas autochtones d’infection à P. vivax déclarés dans la région d’Evrotas. En 2010, un autre cas autochtone est dépisté dans la même région. Puis l’année suivante, 36 cas autochtones sont comptabilisés au même endroit et six dans d’autres zones. En 2012, 11 cas autochtones sont repérés dans trois régions différentes. Il ne fait plus de doute que le paludisme est en train de se réinstaller dans le pays malgré les mesures antivectorielles appliquées par les autorités sanitaires. Ce phénomène est entretenu par le fait qu’au moins cinq espèces d’anophèles peuvent y transmettre le parasite et par l’arrivée massive de travailleurs migrants issus de zones endémiques depuis 2009.

Chikungunya : les Antilles en alerte

L’épidémie de chikungunya prend toujours plus d’ampleur à la Martinique. Près de 11 400 cas cliniquement évocateurs* et 1 284 cas probables ou confirmés y ont été identifiés par les médecins généralistes entre début décembre et fin mars dernier. L’épidémie est en phase d’accélération et de généralisation géographique, s’inquiète, fin mars, la cellule interrégionale d’épidémiologie Antilles-Guyane. Depuis janvier, la Martinique est ainsi placée en phase 3a du plan de surveillance d’alerte et de gestion du risque au chikungunya. Celui-ci correspond au dernier stade avant la phase d’épidémie généralisée. « Les pouvoirs publics en appellent à la responsabilité de la population pour que chacun procède à l’élimination des gîtes à moustiques, à commencer par chez lui : pots de fleurs, véhicules hors d’usage, etc. », enjoint la préfecture de la Martinique. Signe de la forte préoccupation des autorités, une cellule de pilotage est réunie chaque semaine sous l’autorité du préfet, avec l’appui de l’agence régionale de santé. La Guadeloupe est moins touchée. Mais l’épidémie s’y étend également. Entre les deux dernières semaines de mars, le nombre de cas cliniquement évocateurs augmente de 58 %, avec 467 nouveaux cas estimés, sur un total de 2 737 constatés depuis début décembre. En Guyane, en revanche, la circulation du virus reste modérée (25 cas probables ou confirmés autochtones), mais s’étend à partir du foyer identifié sur la commune de Kourou, qui concentre les deux tiers des cas confirmés ou probables.

* Personne présentant une fièvre supérieure à 38,5 °C d’apparition brutale et des douleurs articulaires des extrémités des membres au premier plan du tableau clinique et en l’absence d’autre orientation étiologique.

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