L’HÉPATITE C - Le Moniteur des Pharmacies n° 3003 du 19/10/2013 - Revues - Le Moniteur des pharmacies.fr
 
Le Moniteur des Pharmacies n° 3003 du 19/10/2013
 

Cahiers Formation du Moniteur

ORDONNANCE

ANALYSE D’ORDONNANCE

Sonia débute son traitement

RÉCEPTION DE L’ORDONNANCE

Pour qui ?

Sonia V., 45 ans.

Par quel médecin ?

Un médecin hospitalier, gastroentérologue hépatologue.

L’ordonnance est-elle conforme à la législation ?

Oui, il s’agit d’une prescription initiale semestrielle réservée aux gastroentérologues hépatologues pour Incivo, ribavirine et Viraféronpeg. La ribavirine est soumise à une surveillance particulière.

L’ordonnance comporte les mentions relatives à l’information apportée sur les risques d’une grossesse et à la réalisation d’un test de grossesse.

QUEL EST LE CONdiv DE L’ORDONNANCE ?

Que savez-vous de Mme V. ?

Patiente occasionnelle de la pharmacie, elle vit avec son compagnon et ses deux enfants. Fatiguée depuis quelques mois et après avoir essayé plusieurs médicaments antiasthéniques (vitamine C, aspartate d’arginine, complexe vitaminé), elle a consulté son médecin traitant. Un bilan sanguin a permis le diagnostic d’une hépatite C.

Quel était le motif de la consultation ?

La mise en place d’un traitement de l’hépatite C.

Que lui a dit le médecin ?

« Vous êtes atteinte d’une hépatite ? C de génotype 1, celui qui se soigne le mieux. Le traitement est assez lourd mais vous avez toutes les chances de guérir. Il n’y a pas de caractère d’urgence. Le traitement peut être différé de deux ou trois mois pour s’adapter à vos contraintes de vie professionnelles ou familiales. »

Vérification de l’historique de la patiente

Sonia V. prend Adepal depuis quelques années et des antiasthéniques de façon épisodique.

LA PRESCRIPTION EST-ELLE COHÉRENTE ?

Que comporte la prescription ?

La prescription comporte :

• Une trithérapie, indiquée dans le traitement de l’hépatite C chronique due au virus VHC de génotype 1. Le but est d’induire une réponse virale rapide et d’obtenir la guérison. La trithérapie est composée de :

– Incivo (télaprévir), antiviral direct, inhibiteur de la sérine-protéase NS3/4A,

– Viraféronpeg (peginterféron alfa-2b), dérivé pégylé d’interféron,

– ribavirine, antiviral analogue nucléosidique de synthèse.

• Le paracétamol, antalgique de palier 1 et antipyrétique, est indiqué en prévention du syndrome pseudo-grippal induit par Viraféronpeg.

• Dexeryl, crème émolliente et hydratante, est prescrite pour lutter contre la sécheresse de la peau induite par l’interféron et la ribavirine.

Est-elle conforme à la stratégie thérapeutique de référence ?

Oui, elle suit les recommandations de la Société européenne d’hépatologie (EASL).

Y a-t-il des contre–indications pour cette patiente ?

Non, Sonia n’est pas consommatrice d’alcool ou de drogues. Elle ne présente pas de pathologie cardiaque, ni d’allongement de l’intervalle QT (ribavirine, télaprévir) ou psychiatrique (interféron) et n’est pas enceinte (ribavirine). Elle ne fume pas.

Les posologies sont-elles cohérentes ?

• Oui. Les dosages de Viraféronpeg (53 kg x 1,5 µg/semaine) et de ribavirine (poids < 65 kg : 800 mg par jour) sont conformes au poids de la personne.

• La prise d’Incivo doit s’accompagner d’une prise alimentaire grasse.

Y a-t-il des interactions ?

Oui, il existe une interaction entre Adepal, contraception œstroprogestative, et télaprévir. Les contraceptifs hormonaux peuvent ne pas être fiables durant la prise de télaprévir et jusqu’à deux mois après l’arrêt du traitement.

Le traitement nécessite-t-il une surveillance particulière ?

Oui, le spécialiste doit voir la patiente tous les 15 jours en début de traitement pour surveiller l’apparition d’une éventuelle anémie ou neutropénie induites par la ribavirine et pour évaluer la tolérance au traitement (bilan sanguin, hépatique et rénal, dosage de la TSH, de la PCR VHC et du TP). Un test de grossesse sanguin doit être réalisé tous les mois. Les signes de dépression doivent également être surveillés.

QUELS CONSEILS DE PRISE DONNER ?

Utilisation des médicaments

Se laver les mains au savon. Placer le stylo verticalement, bouton doseur vers le bas. Tourner le bouton sur la position numéro 1, et entendre un « clic ». Retourner doucement le stylo deux fois, de haut en bas, pour mélanger. Vérifier que la solution soit limpide et incolore. Tourner le bouton doseur sur la position numéro 2 et entendre un « clic ».

Nettoyer le stylo au point de fixation de l’aiguille avec le tampon nettoyant. L’aiguille et les tampons nettoyants sont fournis avec le produit (réponse 2). Enlever l’étiquette de protection jaune de l’aiguille avant de la fixer. Tenir le stylo verticalement, bouton doseur vers le bas, et pousser fermement l’aiguille capuchonnée vers le bas dans le manchon gris foncé du stylo. entendre un léger bruit. Enlever le capuchon de l’aiguille. Dans le cas de Mme V., le bouton doseur n’est pas tourné car elle doit s’injecter la totalité de la dose. Nettoyer la peau avec l’autre tampon nettoyant puis laisser sécher. Pincer un pli de peau et presser le stylo sur cette zone durant 15 secondes. Jeter le stylo dans un conteneur approprié.

• Prise du télaprévir et de la ribavirine avec une nourriture un peu grasse (tartines beurrées, viennoiseries) pour améliorer la biodisponibilité. Ces comprimés ne doivent pas être écrasés, mâchés ou dissous.

Quand commencer le traitement ?

• Madame V. pourra prendre Incivo et la ribavirine dès le lendemain.

• Choisir le moment d’injection de Viraféronpeg en tenant compte du syndrome pseudo-grippal induit. Possibilité de pratiquer la première injection en milieu hospitalier ou avec une infirmière à domicile. Les injections seront réalisées par la patiente par la suite.

• Prendre 1 g de paracétamol 30 minutes avant l’injection.

Que faire en cas d’oubli ?

• Incivo : en cas d’oubli inférieur à 6 heures, prendre la dose prescrite avec une collation grasse, sinon ne rien prendre et répartir sur le schéma habituel à la prise suivante. Trop d’oublis favorisent l’émergence de souches mutantes résistantes. Encourager l’observance.

• Ribavirine : en cas d’oubli constaté dans les heures suivantes, prendre tout de suite les comprimés en respectant quelques heures entre les prises (oubli le matin, prise de rattrapage à midi ou en début d’après-midi). Ne pas doubler la dose suivante.

• Viraféronpeg : pratiquer l’injection dès le constat de l’oubli, laisser un laps de temps de 7 jours avec l’injection suivante.

La patiente pourra-t-elle juger de l’efficacité du traitement ?

Non, seuls les dosages de la charge virale lui permettront de juger de l’efficacité du traitement.

Effets indésirables

Quels sont les principaux effets indésirables ?

• Ils sont nombreux et principalement dominés par la fatigue (peginterféron). Les effets indésirables sont transitoires et cèdent à l’arrêt du traitement. Le traitement durant 24 à 48 semaines en principe, il faut arriver à gérer les effets indésirables en encourageant une observance continue.

• Les perturbations hématologiques surviennent fréquemment : anémie induite par les 3 molécules et aggravée par leur association, neutropénie et thrombopénie (interféron).

• L’interféron est responsable de la survenue d’un syndrome pseudo-grippal à la suite de l’injection, mais aussi de modifications du caractère (irritabilité, agressivité, syndrome dépressif), d’une perturbation de la fonction thyroïdienne, d’une sécheresse cutanée, de troubles cardiovasculaires et de rétinopathie. Il entraîne aussi des perturbations métaboliques (hypertriglycéridémie, hyperglycémie).

• La ribavirine provoque des troubles neuropsychiques (vertiges, céphalées) et digestifs, une sécheresse buccale induisant des stomatites, des gingivites et des dysgueusies, ainsi qu’une dyspnée et une hyperuricémie. Des éruptions cutanées peuvent survenir associées à un prurit.

• Le télaprévir peut provoquer des éruptions cutanées à caractère eczématiforme et prurigineux. La survenue d’un DRESS ou d’un syndrome de Stevens-Johnson est rare mais grave. Il peut apparaître aussi des troubles digestifs (diarrhées, nausées) et anorectaux (prurit, hémorroïdes).

Quels sont ceux gérables à l’officine ?

• La fatigue peut être améliorée par le respect d’une alimentation équilibrée et du repos.

• Les nausées peuvent être soulagées par des antinaupathiques. Les diarrhées sont améliorées par une alimentation adaptée et la prise d’antidiarrhéiques. Fractionner les repas (5 à 6 dans la journée).

• Proposer une crème cicatrisante et épaisse pour limiter les problèmes d’anites et de vulvites.

• Prévenir l’apparition de lésions buccales par une hygiène buccale rigoureuse (brossage des dents matin et soir et consultation dentaire régulière), utiliser des bains de bouche. Améliorer la sécheresse oculaire par des lubrifiants.

Quels signes nécessiteraient d’appeler le médecin ?

• L’apparition ou l’aggravation d’une éruption cutanée (extension, cloques douloureuses…) ainsi que la survenue d’effets généraux associés (fièvre, gonflement du visage ou des ganglions lymphatiques) ou de troubles neuropsychiques.

• Fatigue, faiblesse, essoufflement et tachycardie, qui peuvent signer une anémie.

• La survenue d’une crise de goutte et des saignements au niveau de l’anus.

• Toute perte d’acuité visuelle.

CONSEILS COMPLÉMENTAIRES

• Se préparer aux effets indésirables du traitement en amont. Anticiper la fatigue induite.

• Respecter le plan de prise établi. Connaître les modalités de prise et les règles d’injection.

• L’inobservance est responsable de l’apparition de résistances.

PATHOLOGIE

L’hépatite C en 5 questions

Le virus de l’hépatite C (VHC) est à l’origine d’une infection essentiellement transmise par le sang. Se chronicisant chez environ 75 % des patients, elle affecte avant tout le foie, pouvant induire une cirrhose voire un carcinome hépatocellulaire.

1 QU’EST-CE QUE L’HÉPATITE C ?

• L’hépatite C est une maladie inflammatoire du foie. D’origine infectieuse, elle est induite par un virus hépatotrope : le VHC.

• Le VHC est un flavivirus à ARN doté d’une enveloppe expliquant sa résistance : il survit 48 heures à l’air.

• Très variable, le VHC décline six génotypes. Le génotype 1 domine en Europe de l’Ouest (France : 40 à 45 % des cas), suivi en fréquence par les génotypes 3 et 2. Le génotype 4 devient plus banal en raison de l’importance de l’immigration africaine. La sensibilité au traitement antiviral est notamment liée au génotype viral.

2 COMMENT L’INFECTION EST-ELLE TRANSMISE ?

L’infection se transmet par voie sanguine dans la plupart des cas.

• Usage de drogues par voie parentérale. La prévalence de l’infection par le VHC chez les usagers de drogues injectables varie entre 50 et 90 %. La transmission est liée à la mise en commun du matériel d’injection voire d’inhalation nasale (pailles).

• Accident d’exposition au sang (AES). La contamination après piqûre accidentelle s’observe dans 1 à 10 % des cas si la source est contaminée.

• Administration de dérivés du sang (transfusion, injection de fractions coagulantes, etc.). Le risque était très important jusqu’à la systématisation du dépistage des donneurs en 1992. Il est exceptionnel depuis 2001 grâce à la recherche du virus dans le sang prélevé.

• Transmission mère-enfant : le risque est de 5 % (infection par le seul VHC) et passe à 20 % en cas d’infection mixte VHC + VIH.

• Transmission sexuelle : exceptionnelle, elle est liée à un rapport sexuel traumatique ou pendant les règles ou encore à l’existence de lésions génitales susceptibles de saigner. Il n’y a pas de risque lié aux baisers profonds.

• Objets quotidiens : lames de rasoir, ciseaux, brosse à dents, coupe-ongles peuvent, s’ils sont souillés par du sang, être très exceptionnellement à l’origine d’une contamination.

• Autres modes de transmission par effraction cutanéomuqueuse : soins dentaires, scléroses de varices, acupuncture, tatouage, piercing, rasage (salon de beauté, coiffeur), transmission nosocomiale…

• Origine inconnue. Dans 20 à 30 % des cas, l’origine de l’infection reste inconnue.

En l’absence actuelle de vaccin, seules les mesures prophylactiques permettent de se prémunir contre l’infection.

3 QUELS SONT LES SIGNES CLINIQUES ?

• L’hépatite C est le plus souvent ignorée car elle évolue longtemps de manière asymptomatique.

• L’incubation est de 15 à 90 jours, avec une moyenne de 6 semaines. Lorsque des signes cliniques accompagnent le processus infectieux initial, il s’agit simplement d’une fatigue plus ou moins intense et prolongée, d’un syndrome grippal avec fièvre, de troubles digestifs (nausées, vomissements), parfois d’un ictère (« jaunisse »).

• La survenue d’une hépatite C suraiguë (« fulminante ») est si exceptionnelle que certains spécialistes remettent en question son existence, suggérant qu’elle résulte d’une coïnfection par un autre virus hépatotrope.

• Le VHC peut toutefois être chronique et atteindre divers organes, à l’origine de signes extrahépatiques non spécifiques tels que, notamment :

– l’apparition d’une cryoglobulinémie chez 50 % des patients : la précipitation in situ des cryoglobulines peut être responsable de thromboses, d’un purpura, d’une néphropathie ou d’une neuropathie ;

– des troubles dermatologiques ;

– des douleurs musculotendineuses ;

– des troubles psychiatriques (anxiété, dépression) ;

– une glomérulonéphrite ;

– une thyroïdite auto-immune (altération des défenses immunes de l’hôte) ;

– une thrombopénie ;

– des lymphomes B non hodgkiniens.

4 COMMENT EST-ELLE DIAGNOSTIQUÉE ?

• Le Plan national de lutte contre les hépatites B et C recommande le dépistage ciblé des hépatites en cas de détection d’un facteur de risque. Seul un diagnostic avec prise en charge précoce évite la survenue de complications graves.

• Le dépistage de l’hépatite C repose sur la détection dans le sang des anticorps anti-VHC.

– Pas d’anticorps : absence de contact avec le VHC, sauf infection récente avant séroconversion (refaire le dosage 3 mois plus tard) ou immunodépression sévère (rechercher l’ARN du VHC par PCR sur le premier prélèvement).

– Présence d’anticorps : sérologie de contrôle recommandée par un nouveau test immunoenzymatique (EIA) avec un autre réactif sur un deuxième prélèvement.

Si celle-ci est positive, le patient a été en contact avec le VHC. L’ARN viral doit alors être recherché par une PCR qualitative ou quantitative (mesure de la charge virale) sur ce même deuxième prélèvement. Une PCR négative prouve que le sujet n’est plus porteur du virus : il est guéri de l’infection. Une PCR positive prouve que le sujet est porteur du virus et doit être suivi médicalement.

• Le test de détection des Ac anti-VHC reste positif après contact et élimination naturelle ou thérapeutique du virus.

• Des tests rapides d’orientation diagnostique (TROD) existent pour l’hépatite C : leur emploi n’est pas encore validé.

• Au plan biologique, l’inflammation hépatique se traduit par une augmentation des transaminases.

5 QUELLE EST L’ÉVOLUTION À LONG TERME ?

• Dans 15 à 35 % des cas, l’hépatite C évolue spontanément vers la guérison avec normalisation des transaminases et négativation de la PCR. Les réactivations restent exceptionnelles.

• Dans 65 à 85 % des cas, l’infection aiguë, symptomatique ou non, se prolonge : le VHC persiste dans l’organisme au niveau du foie et du sang.

• Cette hépatite, devenue alors chronique (définie comme telle après 6 mois d’infection), reste peu symptomatique, hormis une fatigue parfois invalidante. Elle impose un suivi régulier avec surveillance des transaminases dont l’élévation (75 % des sujets) impose un bilan hépatique approfondi.

• L’inflammation alors persistante peut induire une destruction progressive du foie avec constitution d’une fibrose hépatique. L’atteinte organique est appréciée par la ponction biopsie hépatique. (permettant le calcul du score Métavir). Des tests sanguins (Fibromètre, Fibrotest) ou une mesure de l’élasticité hépatique (Fibroscan) sont désormais validés et permettent une évaluation indirecte de la fibrose hépatique.

• L’hépatite C, comme l’hépatite B, peut avoir deux conséquences redoutables :

– la cirrhose hépatique, qui s’observe au terme d’une vingtaine d’années d’évolution dans 20 à 30 % des cas. Une fois décompensée, elle induit des signes cliniques propres : hémorragie œsophagienne et digestive, ascite, œdèmes ;

– le carcinome hépatocellulaire affecte 1 % à 5 % des sujets porteurs d’une cirrhose chaque année.

• Certains facteurs accélèrent l’évolution d’une hépatite C chronique : sexe masculin, alcoolisme (> 50 g/j) et/ou tabagisme, pharmacodépendance, poids supérieur à 85 kg, âge supérieur à 40 ans lors de la contamination, déficit immunitaire, coïnfection par le VHB ou/et le VIH.

• Dans les pays développés, l’infection par le VHC est à l’origine de 40 % des cirrhoses décompensées, de 60 % des carcinomes hépatocellulaires et de 30 % des transplantations hépatiques.

THÉRAPEUTIQUE

Comment traiter l’infection par le VHC ?

Le traitement de l’infection chronique par le VHC a été révolutionné par le recours aux inhibiteurs de la protéase virale NS3/A4 : bocéprévir et télaprévir. Administrés par voie orale en association à l’interféron alfa et à la ribavirine, ces médicaments portent jusqu’à 80 % le taux d’éradication virologique du VHC de génotype 1.

STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

• Le traitement de l’infection chronique par le VHC est indiqué en cas d’hépatite modérée ou sévère avec fibrose (score Métavir F2 ou F3). Il est conseillé en cas de cirrhose (score Métavir F4) et il peut être discuté pour un score Métavir F0 ou F1, lorsque l’activité nécrotico-inflammatoire de la maladie est importante.

• En l’absence de contre-indication (cardiopathie sévère, cirrhose décompensée, anomalies sanguines, pathologie psychiatrique non prise en charge, grossesse), il repose sur l’administration d’une bithérapie (VHC génotype non 1) ou d’une trithérapie (VHC génotype 1) antivirale.

• Ce traitement a pour but :

– d’obtenir une éradication virale prolongée du VHC. La bithérapie conventionnelle (interféron pégylé = pegIFN + ribavirine) permet d’obtenir une éradication prolongée du VHC dans 60 à 95 % des cas d’infection par un génotype 2, 3 ou 5, et dans 30 à 66 % des cas d’infection par le génotype 4. Les possibilités ouvertes par les trithérapies incluant un inhibiteur de la protéase NS3/4A (bocéprévir, télaprévir) portent désormais le pourcentage d’efficacité virologique prolongée à 70-80 % pour le génotype 1 (contre 50 % seulement lorsque la bithérapie pegIFN + ribavirine était seule envisageable) ;

– de prévenir, de stabiliser voire de faire régresser les lésions hépatiques fibrotiques ;

– de réduire l’incidence des complications les plus sévères de l’infection : cirrhose et carcinome hépatocellulaire.

• Nécessitant un accompagnement, le patient peut bénéficier d’un suivi pluridisciplinaire (dont un médecin du travail pour l’aménagement du poste) et d’un programme d’éducation thérapeutique.

• Ce traitement induit souvent des réactions iatrogènes nécessitant la prescription de médicaments symptomatiques.

Préalable au traitement médicamenteux (bi– ou trithérapie)

• Le moment du début du traitement est choisi avec soin, en prenant en compte son retentissement professionnel (arrêt de travail, mise en temps partiel, conduite automobile, travail posté, etc.) mais aussi social et personnel (troubles de l’humeur) : il s’agit rarement d’une urgence.

• Il est conseillé de prendre l’appui d’un psychiatre en cas de maladie psychiatrique associée : le traitement peut être à l’origine de troubles dépressifs parfois sévères.

• Chez la femme, le test de grossesse doit être contrôlé négatif (cf. ribavirine) et un traitement contraceptif efficace est mis en place si nécessaire.

• Un examen ophtalmologique est conseillé.

• Une réduction de la consommation d’alcool, voire un sevrage, est conseillée avant d’envisager la prescription. Idem en cas de tabagisme ou de toxicomanie (cannabis, opiacés).

• Les facteurs prédictifs d’une bonne réponse au traitement sont : le sexe féminin, un âge jeune (< 40 ans), l’absence de comorbidités (infection par le VIH…), une charge virale sanguine préthérapeutique faible, un virus de génotype non 1 et divers facteurs génétiques (IL28B).

Traitement d’une infection par un VHC de génotype 1

• Le traitement de ce type d’infection repose, sauf contre-indication, sur une trithérapie associant de façon séquencée : pegIFN + ribavirine + une antiprotéase du VHC (bocéprévir ou télaprévir).

• L’inhibiteur de la protéase du VHC est introduit soit en tout début de traitement (télaprévir), soit après 4 semaines d’induction par la bithérapie IFN + ribavirine (bocéprévir).

• La durée du traitement varie selon la charge virale, le degré de fibrose hépatique et la rapidité de la réponse virologique pendant les 12 premières semaines de traitement. Elle est généralement comprise entre 24 et 48 semaines (jusqu’à 72 semaines).

• Dans le meilleur des cas :

– avec le bocéprévir, elle peut être réduite à 28 semaines (4 semaines d’induction + 24 semaines de trithérapie) chez le patient non cirrhotique, naïf, obtenant une réponse rapide (PCR négative dès la semaine 8) ;

– avec le télaprévir, elle peut être réduite à 24 semaines selon la réponse obtenue (PCR négative à la semaine 4 et/ou 12) chez le patient non cirrhotique, naïf ou rechuteur.

Traitement d’un génotype non 1

• L’efficacité du bocéprévir ou du télaprévir étant faible à nulle sur les virus de génotype non 1, le traitement de référence reste la bithérapie par pegIFN + ribavirine.

• La posologie du pegIFN est identique quel que soit le génotype : 180 µg/semaine (pegIFN alfa-2a) ou 1,5 µg/kg/semaine (pegIFN alfa-2b).

Génotypes 2 ou 3

• La dose quotidienne de ribavirine est indépendante du poids et du pegIFN prescrit : 800 mg/j en 2 prises.

• La durée habituelle du traitement est de 24 semaines. Elle peut parfois être réduite à 12 ou 16 semaines dans l’infection par le génotype 2 ou 3 si la charge virale initiale est faible. Elle peut atteindre 48 semaines avec le génotype 3 lorsque la charge virale est forte.

• Le taux d’éradication virale prolongée varie de 75 à 85 % pour le génotype 3 et de 80 à 95 % pour le génotype 2.

Génotype 4

• Il s’agit du génotype le plus difficile à traiter depuis l’amélioration des traitements contre le génotype 1.

• La dose quotidienne de ribavirine, toujours administrée en deux prises, est adaptée au poids et au pegIFN prescrit :

– pegIFN alfa-2a,

1 000 mg (≤ 75 kg) ou 1 200 mg (>  75 kg),

– pegIFN alfa-2b, 800 mg (< 65 kg) ; 1 000 mg (> 65 kg et < 81 kg) ; 1  200 mg (> 81 kg et < 105 kg) ; 1 400  mg (> 105 kg).

• La durée optimale du traitement est de 48 semaines ; elle est parfois réduite à 24 semaines si la PCR est négative dès la semaine 4.

• Le taux de réponse virale prolongée varie de 30 à 66 %.

Génotypes 5 et 6

• Le schéma posologique reste mal codifié. Il se rapproche du schéma appliqué au génotype 4.

• La durée du traitement varie de 24 à 48 semaines.

• Le taux de réponse virale prolongée varie de 60 à 75 % (génotype 5) et de 40 à 80 % (génotype 6).

Suivi de la réponse virologique du traitement

• Le traitement requiert un suivi spécialisé régulier et au moins une consultation mensuelle auprès d’un médecin généraliste pendant toute la durée de la prescription.

• La mesure de la charge virale est réalisée avant traitement, puis aux 4e, 12e et 24e semaines.

• Plus la négativation de la charge virale est rapide, plus la probabilité de réponse virologique prolongée est grande, et inversement.

• Une réponse virologique prolongée (absence d’ARN viral détectable 6 mois après l’arrêt du traitement) signe dans la grande majorité une guérison définitive.

• L’absence de diminution de la charge virale à la 12e semaine (ou à la 4e semaine d’une trithérapie) ou sa positivité à la 24e semaine prédisent un échec virologique.

Traitement anti-VHC et greffe hépatique

• La greffe hépatique est indiquée lorsque la maladie hépatique est très évoluée.

• L’infection par le VHC du greffon transplanté est quasiment la règle : son incidence est réduite si le patient peut, préalablement à la greffe, bénéficier d’un traitement anti-VHC efficace.

• Une récurrence infectieuse postgreffe nécessite un traitement qui permet de protéger le greffon.

TRAITEMENT

Interféron alfa

• La pégylation (pegIFN) modifie la structure de l’IFN : son élimination est ralentie, ce qui permet d’espacer les injections (1/semaine) et d’améliorer l’efficacité.

• Les deux formes de pegIFN alfa (2a = Pegasys, 2b = Viraféronpeg) sont d’une efficacité et d’une tolérance équivalentes.

• Le traitement par IFN expose à une iatrogénie de sévérité variable selon l’individu, mais réversible à l’arrêt du traitement.

• Très banal, le syndrome pseudo-grippal, associant le lendemain de l’injection fièvre, courbatures et céphalées, est efficacement combattu par le paracétamol (sans excéder 2 g/j en cas de cirrhose).

• Un traitement par IFN induit souvent des troubles psychologiques (irritabilité, nervosité, etc.) voire psychiatriques (avec dépression dans 30 % des cas, justifiant au cas par cas un traitement antidépresseur et un suivi).

• Neutropénie et thrombopénie, survenant parfois 2 à 4 semaines après le début du traitement, justifient une surveillance de l’hémogramme ; elles peuvent nécessiter une réduction de la dose mais rarement l’arrêt.

• L’IFN induit également asthénie, dysgueusie, troubles digestifs, anorexie avec perte de poids, sécheresse et rash cutanés, alopécie, troubles du sommeil et une dysthyroïdie (surveillance hormonale trimestrielle et traitement adapté).

• L’association à la ribavirine (cf. infra) augmente la fréquence des effets indésirables des deux traitements, avec arrêt de la bithérapie dans 10 à 20 % des cas.

Ribavirine (RBV)

• Prescrite en association à un pegIFN alfa, la ribavirine (Copegus, Rebetol) n’est pas utilisée en monothérapie. La posologie est déterminée en fonction du poids du patient : 800 mg (poids < 65 kg), 1 000 mg (65 < poids < 80 kg), 1 200 mg (81 < poids < 105 kg), 1 400 mg (> 105 kg).

• L’association de la RBV à l’azathioprine (Imurel) est déconseillée en raison du risque hématologique ; il en va de même de l’association avec la didanosine (Videx) en raison d’une augmentation de la toxicité mitochondriale de cet antirétroviral.

• La ribavirine peut induire une anémie hémolytique, avec pâleur des téguments, fatigue, essoufflement, tachycardie. Cette anémie peut justifier un traitement par un agent stimulant l’érythropoïèse (type érythropoïétine EPO).

• Elle peut induire aussi, notamment, des vertiges et des céphalées, des troubles digestifs, une sécheresse buccale avec risque d’inflammation gingivale, une instabilité tensionnelle, un prurit, une dyspnée accompagnée de toux et une hyperuricémie. Ces effets indésirables peuvent nécessiter une réduction de dose voire, rarement, un arrêt.

• La ribavirine étant tératogène, la procréation est formellement contre-indiquée pendant le traitement et une méthode de contraception efficace doit être suivie pendant tout le traitement puis 4 mois après. Le test de grossesse doit être négatif juste avant l’instauration du traitement. Si la femme est traitée, elle doit utiliser une contraception efficace (éventuellement double) pendant le traitement puis 4 mois après. Si l’homme est sous traitement, une contraception doit être poursuivie jusqu’à 7 mois après car la rémanence de la ribavirine dans le sperme est prolongée.

La femme pratique un test de grossesse mensuel. Son partenaire utilise un préservatif, pendant le traitement et jusqu’à 7 mois après. Si la femme a un traitement associé par Incivo, la contraception hormonale n’est pas efficace.

Inhibiteurs de la protéase virale NS3/4A

• Ces médicaments, dits anti-VHC directs, sont indiqués, par voie orale, en association au pegIFN alfa et à la ribavirine dans le traitement de l’infection par le VHC de génotype 1.

• La posologie ne peut être réduite car cela exposerait au risque de sélectionner des mutations du VHC résistantes au traitement.

• Les possibles interactions médicamenteuses, nombreuses, restent mal connues. L’association à la colchicine est déconseillée (diminution du métabolisme de l’alcaloïde, avec augmentation des effets indésirables) ; il en va de même avec le sildénafil (Viagra) ou le vardénafil (Levitra) : risque d’hypotension.

• Les différences entre ces deux médicaments portent essentiellement sur le schéma d’utilisation (télaprévir : pendant les 12 premières semaines de traitement antiviral ; bocéprévir : après 4 semaines de bithérapie IFN + RBV) et le profil de tolérance (risque iatrogène cutané accru pour le télaprévir).

• Bocéprévir (Victrelis) : l’iatrogénie est dominée par l’anorexie, une dysgueusie, des signes digestifs, des troubles thyroïdiens et digestifs (reflux gastro-œsophagien, troubles du transit, crise hémorroïdaire, affections dentaires), une anémie, une sécheresse cutanée et muqueuse, une alopécie, un syndrome pseudo-grippal, des douleurs articulaires et musculaires. L’association aux anticonvulsivants inducteurs enzymatiques est déconseillée car elle réduit la concentration sérique en bocéprévir ; est aussi déconseillée l’association à la drospirénone (Angeliq, Drospibel, Jasmine, Jasminelle, Jaz), par augmentation des taux du progestatif, et à la rifampicine par diminution des taux de bocéprévir.

• Télaprévir (Incivo). Le traitement expose à un risque de candidose orale, d’anémie, de troubles thyroïdiens, de dysgueusie, de troubles digestifs (nausées, diarrhées, crise hémorroïdaire, proctalgies, fissures anales, hémorragies anales), de rétinopathie. Mais, surtout, il expose à une iatrogénie cutanée (prurit, éruptions) parfois sévère. La survenue d’une éruption cutanée sévère sans symptôme systémique impose l’arrêt immédiat et définitif du télaprévir, mais l’arrêt du reste du traitement antiviral est discuté. L’éruption, associée à des symptômes systémiques, impose d’arrêter immédiatement l’ensemble du traitement antiviral.

ACCOMPAGNER LE PATIENT

Martine, 58 ans, secrétaire

« En 2007, on m’a annoncé que j’étais atteinte d’une hépatite C. J’avais dû la contracter lors d’une transfusion après avoir accouché, dans les années 80. Depuis quelques années, j’avais des moments de fatigue intense. J’ai vu un hépatologue qui m’a fait faire un Fibrotest. A la deuxième consultation, il a expliqué que la fibrose était encore modérée et que je pouvais débuter une bithérapie. J’ai voulu attendre, réfléchir, car j’étais sonnée et très en colère. Cela a duré trois ans. Puis j’ai fait un Fibroscan. La fibrose avait augmenté et j’ai dû débuter la bithérapie. Cela fut très dur, j’avais tous les effets secondaires (céphalées, sécheresse…). Peu de personnes étaient au courant, je ne voulais pas en parler. Mon entourage se posait des questions. J’ai pris un coup de vieux, des rides… J’ai tenu le coup, je suis guérie et j’ai vraiment retrouvé la forme. »

L’HÉPATITE C VUE PAR LES PATIENTS

Impact psychologique

L’annonce du diagnostic est un choc et génère beaucoup d’anxiété. Elle peut s’accompagner de colère (si origine chirurgicale ou posttransfusionnelle), de déni ou d’évitement. La maladie est souvent perçue comme grave, même sans lésion majeure du foie, et la biopsie ou les traitements peuvent effrayer.

Impact familial et social

Apparition d’un sentiment de honte car rappel parfois des erreurs passées (drogue…). La peur de transmettre la maladie à l’entourage prédomine, avec notamment une culpabilité de la mère si transmission à l’enfant.

Impact sur le quotidien

La fatigue est souvent intense et le malade a tendance à limiter la vie sociale et les activités. Elle peut être responsable de conflits familiaux ou professionnels.

À DIRE AUX PATIENTS

A propos de la pathologie

• Le virus de l’hépatite C peut être éradiqué notamment en présence de facteurs de bon pronostic.

• Comprendre la pathologie, les différents traitements et les manifestations extrahépatiques possibles de la maladie : fatigue, troubles de l’humeur, baisse de la libido, nervosité.

• Préparer les consultations en amont (lister les questions à poser, noter les effets secondaires ressentis…) et se faire accompagner si possible par un proche. Solliciter l’aide d’une association de malades ou d’un psychologue, notamment lorsque l’entourage n’a pas connaissance de la maladie.

• Débuter un sevrage des addictions (cannabis et alcool augmentant la fibrose). Dans tous les cas, éviter l’alcool.

• Préciser que la transmission n’est pas possible par la sueur, la salive et la toux mais uniquement par contact sanguin. Eviter le partage d’objets de toilette (rasoirs, brosse à dents, ciseaux…) pouvant être contaminés. Avertir les professionnels de santé (dentistes, infirmières…) de cette séropositivité. Demander une ordonnance de dépistage pour l’ensemble de la famille.

• Le risque de transmission sexuelle étant faible, le port de préservatif est préconisé uniquement lors de rapports pendant les règles ou en cas de relations multiples ou homosexuelles. Utiliser si besoin un lubrifiant intime pour limiter les traumatismes lors des rapports. Pendant la durée du traitement de l’hépatite, une contraception doit obligatoirement être mise en place (cf. infra).

• Anticiper et gérer la fatigue par l’aménagement de temps de repos. Conserver une activité physique seulement si c’est possible.

• Pas de régime alimentaire particulier, mais respecter des apports équilibrés, une alimentation pauvre en sucres et riche en fruits et légumes.

• Préconiser une vaccination contre l’hépatite B, y compris pour la famille.

A propos du traitement

• Le but d’un traitement par bithérapie ou trithérapie est d’éradiquer le virus VHC. La prise en charge ne constituant pas une urgence, il est préférable de choisir le moment opportun pour débuter le traitement (éviter les périodes de chaleur, de surmenage professionnel, de changement de vie…).

• Respecter le plan de prise et les modalités d’administration (avec un repas riche en graisse pour Incivo, avec une collation libre pour Victrelis).

• Réaliser la première injection d’interféron avec un professionnel de santé pour les faire seul ensuite. Prévoir des collecteurs d’aiguilles.

• Limiter l’automédication car de nombreuses interactions médicamenteuses sont possibles (millepertuis…).

• Préconiser l’usage de 2 techniques contraceptives et les utiliser encore 7 mois après l’arrêt de la ribavirine.

• Organiser le quotidien avant le début du traitement : garde d’enfants, aide ménagère, livraisons des courses, arrêt de travail éventuel, mi-temps thérapeutique…

• Les bithérapies ou trithérapies provoquent de nombreux effets secondaires dont l’asthénie (interféron). Il est nécessaire de déterminer le jour d’injection d’interféron le plus adapté au rythme de vie (vendredi pour récupérer le week-end…) et de penser à modifier la zone d’injection à chaque fois.

• S’accorder des temps de pause (sieste…), conserver un rythme normal de sommeil. La prise d’antiasthéniques est possible.

• Les nausées peuvent être améliorées par le fractionnement des repas.

• Le syndrome pseudo-grippal (interféron) est amélioré par la prise de paracétamol (max 2 g/j chez le patient cirrhotique). La pratique d’une activité physique diminue les douleurs musculaires (vélo, natation, 20 minutes de marche par jour…).

• Une irritabilité importante (interféron) peut apparaître. Prévenir son entourage, se confier à un psychologue, pratiquer la sophrologie ou la relaxation.

• La sécheresse buccale (ribavirine) peut être corrigée par des apports en eau fréquents, des bonbons acidulés et des chewing-gums pour augmenter la production de salive. Respecter une hygiène buccale rigoureuse, traiter les lésions dentaires.

• Une diminution de lubrification oculaire (ribavirine) peut être traitée par l’utilisation de larmes artificielles ou de lubrifiants. Le port de lentilles est déconseillé.

• De nombreux effets secondaires cutanéomuqueux (trithérapie) parfois graves imposent un avis dermatologique rapide.

• Des symptômes anorectaux et vaginaux avec Incivo et Victrelis sont améliorés par l’application de pommades apaisantes, cicatrisantes ou de dermocorticoïdes (sur prescription).

• Une sécheresse de la peau (interféron, ribavirine) est limitée par l’application de crèmes nourrissantes ou d’huile végétale (amande douce, bourrache).

• En cas de persistance du virus, le traitement permet de stabiliser l’évolution des lésions. L’échec thérapeutique est lié au manque d’observance, aux facteurs de mauvaise réponse (addiction, insulinorésistance) et à la présence d’interactions médicamenteuses.

• Eviter les échanges de matériel potentiellement en contact avec le sang (seringue, rasoir…).

Délivreriez-vous ces ordonnances ?

ORDONNANCE 1 : NON, car il est contre-indiqué d’associer amiodarone et Incivo (télaprévir). L’amiodarone est inhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4 et inhibiteur de la glycoprotéine P. Le télaprévir est métabolisé par le CYP34A et est un substrat de la glycoprotéine P. Il y a donc un risque d’accumulation de télaprévir et de surdosage.

ORDONNANCE 2 : OUI, Il n’y a pas de contre-indication à l’utilisation d’EPO avec les antiprotéases (bocéprévir, télaprévir). L’administration d’EPO indiquée dans la prise en charge de l’anémie augmentant le risque thromboembolique, sa prescription est décidée par le spécialiste.

MÉMO-DÉLIVRANCE

TRAITEMENT PAR INTERFÉRON (PEGASYS, VIRAFÉRONPEG)

L’ordonnance est-elle conforme ?

• L’ordonnance est-elle bien rédigée par un spécialiste en gastroentérologie, un service de gastroentérologue hépatologue, médecine interne ou infectiologie (ville ou hôpital) ?

• S’il s’agit d’un renouvellement par un médecin généraliste ? Le patient a-t-il bien une ordonnance initiale rédigée par un spécialiste datant de moins de 6 mois ?

Le patient sait-il déjà utiliser le stylo ?

• S’il s’agit d’une primoprescription, est-il prévu qu’une infirmière l’accompagne pour la première injection ?

• Sait-il qu’il peut visionner un film explicatif sur internet ?

• Sait-il qu’il doit conserver le produit au réfrigérateur ?

• A-t-il bien une boîte de récupération des déchets ?

Connaît-il les principaux effets indésirables ?

• Sait-il qu’un syndrome pseudo-grippal peut survenir ? A-t-il bien une prescription de paracétamol (prise d’1 g une demi-heure avant l’injection) ?

• Sait-il qu’en cas de troubles dépressifs, il doit consulter ?

TRAITEMENT PAR RIBAVIRINE (COPEGUS, REBETOL)

Mêmes conditions de prescription que la ribavirine.

Sait-il que l’observance est essentielle ?

• Le patient est-il sensibilisé à l’importance de l’observance ? Sait-il gérer un éventuel oubli ?

Sait-il qu’une contraception est obligatoire ?

• Est-il sensibilisé aux effets tératogènes et à la nécessité d’une double contraception ? Pour une femme : contraception 4 mois après la fin du traitement et test de grossesse avant chaque renouvellement. Si c’est un homme : contraception 7 mois après l’arrêt du traitement.

• Si le traitement associe Incivo, la contraception ne doit pas faire appel aux contraceptifs hormonaux.

S’IL Y A ÉGALEMENT UN TRAITEMENT ANTI-VHC DIRECT (VICTRELIS, INCIVO)

L’ordonnance est-elle conforme ?

• L’ordonnance est-elle bien rédigée par un médecin hospitalier spécialiste en gastro-entérologie, un service de gastro-entérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie (pas de renouvellement possible en ville) ?

Modalités de prise

• Le patient sait-il que Victrelis se conserve au réfrigérateur (ou au maximum 3 mois à température ambiante) ?

• Sait-il que les comprimés d’Incivo se prennent avec un repas ou une collation comportant des graisses ?

Pour l’ensemble du traitement

• Le patient sait-il que toute éruption cutanée nécessite un avis médical en urgence ?

• Sait-il quels principaux effets indésirables peuvent survenir et comment les gérer ?

LE CAS :

Sonia V., 45 ans, souffrait d’une forte asthénie évoluant depuis plusieurs mois. On vient de lui diagnostiquer une hépatite C. Sonia a probablement été contaminée il y a 12 ans en se faisant tatouer. Après une évaluation de la fibrose du foie et vérification du génotype du virus, le médecin lui a prescrit une trithérapie par Incivo, Viraféronpeg et ribavirine.

Intervention pharmaceutique

– Prenez-vous toujours votre pilule estroprogestative Adepal ?

– Non, le médecin m’a expliqué que cette contraception ne serait plus efficace avec la trithérapie. Je vais désormais utiliser des préservatifs et j’ai rendez-vous avec ma gynécologue pour la pose d’un stérilet. Le médecin m’a dit d’utiliser deux méthodes de contraception.

– Vous êtes bien informée ! En tout cas, si vous avez la moindre question, n’hésitez pas à venir nous la poser ou à nous téléphoner. »

Qu’en pensez-vous

Vous devez fournir des aiguilles BD Pen 5 mm en complément des stylos

1) Vrai

2) Faux

EN CHIFFRES

MONDE

Prévalence de l’infection chronique par le VHC : 3 % (180 millions de personnes), selon la Société européenne d’hépatologie (données de 2011).

FRANCE

• La prévalence des anticorps anti-VHC est de 0,84 % : près de 370 000 sujets ont été en contact avec le VHC (seuls 57 % connaissent leur statut sérologique).

• La prévalence de l’infection chronique par le VHC est de 0,53 % : près de 233 000 sujets souffrent d’hépatite C chronique.

• 2 640 décès en 2001 (deux fois plus que le cancer du col utérin).

• 30 000 sujets coïnfectés par le VHC et le VIH.

Physiopathologie

• Le VHC circule dans l’organisme comme une structure ressemblant à une lipoprotéine. Sa réplication se déroule avant tout dans le cytoplasme des hépatocytes.

• Ayant pénétré dans la cellule par endocytose après liaison à un récepteur, il y bloque la production de cytokines pro-inflammatoires et la voie de signalisation des interférons, ce qui réduit la réaction à l’infection.

• Le génome viral est recopié en un peptide d’environ 3 000 acides aminés. Ce peptide est clivé par des protéases du virus et de l’hôte en 10 protéines formant le complexe de réplication, lequel permet, avec le concours de protéines de l’hôte, de former les virions (les particules virales libérées par la cellule infectée).

• Les diverses étapes de la réplication du VHC constituent autant de cibles pour les médicaments antiviraux actifs sur lui en cours de développement : certains inhibent la liaison du virus aux récepteurs membranaires des hépatocytes, d’autres inhibent la traduction, l’action des protéases, la réplication, l’assemblage ou encore la maturation virale.

• La réplication est rapide (1 012 virions par jour). L’absence de correction des erreurs de transcription explique l’émergence de nombreux variants.

• La charge virale peut ensuite, selon le cas, soit décroître jusqu’à l’éradication du virus, soit décroître jusqu’à une valeur variable mais stable (équilibre réplication/élimination), caractérisant la chronicisation de l’infection.

• L’association VIH-VHC est synergique sur les altérations hépatiques : la chronicisation est plus importante, la fibrose plus rapide, et le risque d’évolution vers la cirrhose ou le carcinome hépatocellulaire augmenté.

CE QUI A CHANGÉ

APPARU

• Une famille de médicaments a révolutionné en 2011 le traitement de l’infection par le VHC : les inhibiteurs de la protéase virale NS3/4A (bocéprévir, télaprévir).

• Le schéma posologique initial du télaprévir (Incivo) est assoupli : l’administration peut être réalisée toutes les 12 heures et non plus seulement toutes les 8 heures (mai 2013).

• Nouveau stylo Viraféronpeg depuis début septembre. Guide d’utilisation sur http://bit.ly/15W7TpN.

VIGILANCE !!!

Certaines contre-indications doivent être connues du pharmacien :

Interférons alfa

• Affection cardiaque sévère préexistante.

• Insuffisance rénale sévère.

• Epilepsie et/ou anomalies fonctionnelles du SNC.

• Etat psychiatrique sévère préexistant ou antécédent de désordre psychiatrique sévère.

• Insuffisance hépatique sévère ou cirrhose hépatique décompensée.

• Hépatite auto-immune ou antécédents de maladie auto-immune.

• Troubles thyroïdiens préexistants, sauf contrôle par des traitements.

• Grossesse.

Ribavirine

• Grossesse et allaitement.

• Pathologie cardiaque sévère préexistante.

• Insuffisance hépatique sévère ; cirrhose hépatique décompensée.

• Hémoglobinopathies (ex. : thalassémie, drépanocytose).

Bocéprévir

Hépatite auto-immune.

POINT DE VUE Pr Patrick Marcellin, hépatologue à l’hôpital Beaujon (AP-HP) à Clichy (Hauts-de-Seine), INSERM CRB3, université Paris-Diderot, président du congrès International Paris Hepatitis Conference, interrogé par Carole Fusi, pharmacienne

« On peut désormais imaginer l’éradication de l’hépatite C »

Selon vous, quel est le rôle du pharmacien dans la prise en charge du patient atteint d’hépatite C ?

Il a un rôle de suivi et de contrôle du traitement très important, et une proximité avec le patient qui lui permet de repérer les effets indésirables ou les problèmes d’observance et d’orienter si besoin vers le médecin. Ces effets indésirables (irritabilité, dépression…), réversibles, doivent être pris en charge rapidement. Le pharmacien peut également avoir un rôle d’incitation au dépistage. En cas de fatigue anormale, il peut orienter le patient vers son médecin pour demander un dépistage de l’hépatite C. L’hépatite C ne concerne pas uniquement les populations à risque. J’ai la conviction, depuis de nombreuses années, que tout le monde devrait faire une fois dans sa vie un dépistage de l’hépatite C, comme nous le faisons pour le cholestérol.

Les nouveaux traitements ont-ils révolutionné la prise en charge ?

Il y a eu d’énormes progrès. Les nouveaux traitements sont très efficaces (70 % de guérison) et permettent une éradication virale complète. Lorsque le traitement est efficace, la charge virale se négative et il n’y a pas de rechute après l’arrêt. De plus, de nouveaux médicaments (inhibiteurs de protéase de seconde génération, antipolymérases, anti-NS/5A) vont être commercialisés au cours des prochaines années (2014/2016) qui seront plus efficaces que les traitements actuels (entre 80 et 100 % de guérison). On peut désormais imaginer l’éradication de l’hépatite C.

QUESTION DE PATIENTS

« J’oublie souvent de prendre mes comprimés. Il y en a trop ! »

L’observance est essentielle afin de conserver une quantité constante de médicaments dans l’organisme. Oublier l’antiprotéase peut notamment favoriser l’apparition de virus mutants résistants, ce qui va diminuer les chances de guérison. Il peut être intéressant pour vous de suivre des programmes d’éducation thérapeutique et de mettre en œuvre des techniques pour éviter les oublis (semainier, alarme de portable…)

QUESTION DE PATIENTS

« Puisque je suis guéri, est-ce que je peux encore attraper l’hépatite C ? »

Oui, car une guérison n’empêche pas une contamination par un autre génotype de virus de l’hépatite C. Il est nécessaire de prendre ses précautions pour éviter une recontamination. Ce risque est accru chez les porteurs du VIH.

EN SAVOIR PLUS

• www.hepatoweb.com

Ce site internet regroupe les nombreuses connaissances en pathologies gastroentérologiques et hépatiques. Il est destiné aux professionnels de santé et aux patients. De très nombreuses fiches peuvent être téléchargées et données aux patients.

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