HÉPARINES ET FONDAPARINUX

CAS N° 1 — ERREURS DE POSOLOGIE

1 ou 2 injections par jour ?

M. L. passe la porte de la pharmacie précipitamment. Sa femme présente une thrombose veineuse profonde (TVP) à la jambe gauche confirmée par écho-Doppler suite à leur retour en avion d’Australie. Elle a 53 ans et pèse 63 kg. L’angiologue lui a prescrit Innohep 10 000 UI/0,5 ml 2/j avec relais par Coumadine et chaussette de contention de classe III, deux paires. Elle prend quotidiennement Climaston 1 mg/10 mg à raison de 1 cp/j. L’ordonnance est donnée à préparer à l’étudiante de quatrième année de pharmacie. Celle-ci est alertée par la posologie d’Innohep.

La posologie est-elle correcte ?

L’étudiante est étonnée par la posologie car elle sait qu’Innohep ne doit être prescrit qu’une seule fois par jour.

ANALYSE DU CAS

Dans le cadre du traitement d’une thrombose veineuse profonde, à dose curative, Innohep doit être prescrit à raison de 175 UI/kg/j une fois par jour. Le médecin a prescrit le bon dosage, à savoir Innohep 10 000 UI/0,5 ml, mais il a doublé la fréquence d’administration. Trois héparines de bas poids moléculaire (HBPM), Fragmine, Lovenox et Fraxiparine, ont une fréquence d’administration de deux injections par jour à dose curative. Deux autres ne s’injectent qu’une fois par jour : Innohep et Fraxodi.

La pharmacienne décide d’aller plus loin dans l’analyse de l’ordonnance avec l’étudiante et lui demande quelles peuvent être les causes de thrombose veineuse profonde de M^me L. L’étudiante répond tout de suite que la station assise immobile dans un avion pendant un long trajet est un facteur de risque. La pharmacienne acquiesce et lui demande aussi de se rappeler de ce qu’elle lui répète très souvent : l’iatrogenèse médicamenteuse ! M^me L. prend régulièrement Climaston 1 mg/10 mg. Indiqué comme traitement hormonal de la ménopause (THM) ou traitement hormonal substitutif. Tout traitement hormonal par œstroprogestatif augmente le risque de TVP. Dans le cadre du traitement hormonal de la ménopause, on estime que le risque d’accident thromboembolique est multiplié par deux.

ATTITUDE À ADOPTER

La pharmacienne décide de téléphoner au médecin pour discuter de la posologie d’Innohep. L’objectif est, d’une part de faire confirmer la spécialité, et, d’autre part, de proposer une fréquence de une injection quotidienne. L’angiologue accepte : il pensait avoir prescrit une injection par jour. La pharmacienne laisse finir la dispensation à l’étudiante et lui demande de s’assurer que le médecin de M^me L. a arrêté son THM (Climaston), dorénavant contre-indiqué.

CAS N° 2 — ERREURS DE POSOLOGIE

« J’ai un doute sur la posologie »

M. G., 61 ans, se présente à l’officine : sa femme a été hospitalisée pour une fracture de hanche. Il présente les ordonnances de sortie à la pharmacienne : Arixtra (fondaparinux) 2,5 mg/0,5 ml, 1 fois par jour pendant 23 jours et chaussettes de contention classe II, 2 paires. La dernière clairance de créatinine notée dans le système informatique de la pharmacie, il y a un mois, était estimée à 30 ml/min.

Faut-il adapter la posologie ?

M^me G. est connue à la pharmacie pour présenter une insuffisance rénale modérée. La pharmacienne vérifie dans le Vidal.

ANALYSE DU CAS

Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez les personnes dont la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min. Entre 20 et 50 ml/min, la posologie doit être réduite à 1,5 mg/j de fondaparinux et il n’est pas possible de n’injecter que 1,5 mg à partir d’une seringue de 2,5 mg (pas de graduation). L’utilisation de fondaparinux chez un insuffisant rénal augmente le risque hémorragique par surdose. Ce risque se manifeste par un arrêt non spontané de saignements des gencives, du nez ou d’une plaie cutanée, et par la présence de sang dans les urines ou les selles ou des vomissements sanglants nécessitant une consultation médicale urgente.

ATTITUDE À ADOPTER

La pharmacienne appelle le prescripteur pour lui signaler la nécessité de diminuer la posologie d’Arixtra chez ce patient insuffisant rénal et l’absence de dosage à 1,5 mg. Elle lui propose donc de prescrire Calciparine 5 000 UI (héparine non fractionnée) à la posologie de 2 injections par jour. Les HBPM sont déconseillées en prévention d’une TVP chez l’insuffisant rénal sévère. Il est préférable d’utiliser une héparine non fractionnée qui constitue une alternative mieux évaluée et qui permet une surveillance posologique grâce au temps de céphaline activé.

CAS N° 3 — ERREURS DE POSOLOGIE

Tout est une question de dose

M^me W., 45 ans, 73 kg, envoie son fils à la pharmacie pour chercher une ordonnance contenant tétrazépam 50 mg 1/j, paracétamol 1 000 mg 4/j et Arixtra (fondaparinux) 7,5 mg/0,6 ml 1/j pendant 15 jours et des chaussettes de contention de classe II, 2 paires.

Le dosage est-il adapté ?

Le fondaparinux est prescrit ici à dose curative, ce qui laisse penser que M^me W. souffre d’une TVP. Or, elle n’a pas de traitement AVK prescrit en relais ni de contention de classe III. Le jeune homme explique au pharmacien que sa mère est clouée au lit pour un épisode de sciatique.

ANALYSE DU CAS

La pharmacienne se souvient alors que madame W. a eu une embolie pulmonaire il y a deux ans. La patiente présente donc deux facteurs de risque : un alitement forcé prolongé et un antécédent de maladie veineuse profonde. Par conséquent, c’est bien à visée préventive que le fondaparinux est prescrit.

En prophylaxie, le fondaparinux est utilisé à raison de 2,5 mg/j, alors qu’à visée curative la dose est de 7,5 mg/j pour une personne pesant entre 50 et 100 kg. La posologie prescrite à madame W. est donc trop élevée.

ATTITUDE À ADOPTER

La pharmacienne n’arrive pas à joindre le médecin généraliste de M^me W. Au vu de la problématique, elle délivre une boîte de 2 seringues d’Arixtra 2,5 mg/0,5 ml pour une posologie de 1 injection par jour. Elle rappelle le prescripteur le lendemain matin pour lui signaler son intervention pharmaceutique et pour obtenir une confirmation de sa part. Celui-ci approuve le changement de posologie et la pharmacienne complète la délivrance.

CAS N° 4 – EFFETS SECONDAIRES

Trop de médicaments

M^me A., 73 ans, vient renouveler ses ordonnances. Dans le cadre de son protocole de chimiothérapie par Xeloda, il lui est prescrit, entre autres, Fragmine (daltéparine) 7 500 UI anti-Xa/0,3 ml 1/j pendant 6 mois. Elle est suivie pour un cancer du côlon compliqué d’une embolie pulmonaire. En vérifiant l’historique de M^me A., le pharmacien s’aperçoit qu’elle va bientôt être à court d’Actonel (acide risendronique) et d’Orocal D3 (calcium/vitamine D). Il propose donc d’en effectuer le renouvellement. « Ce n’est pas la peine, j’en prends déjà suffisamment comme ça ! », lui répond M^me. A.

Le pharmacien doit-il insister ?

Oui.

ANALYSE DU CAS

La daltéparine est indiquée dans le traitement prolongé de la maladie thromboembolique veineuse symptomatique et dans la prévention de ses récidives chez les patients ayant un cancer, à la posologie de 7 500 UI anti-Xa/jour. Le risque de maladie thromboembolique est en effet multiplié en moyenne par 4 chez les personnes atteintes d’un cancer. Madame A. est également traitée pour une ostéoporose. Or, l’ostéoporose est l’un des effets indésirables des héparinothérapies au long cours, plus particulièrement avec les héparines non fractionnées, dont le mécanisme est mal connu. La supplémentation vitaminocalcique associée à l’acide risendronique est donc particulièrement importante pour M^me A.

ATTITUDE À ADOPTER

Le pharmacien rappelle à madame A. l’importance qu’elle doit attacher à bien observer son traitement préventif de l’ostéoporose et les risques encourus à long terme (fractures et tassement des vertèbres) et lui redonne les conseils de prise.

CAS N° 5 — EFFETS SECONDAIRES

Attention aux saignements !

Mademoiselle R., 41 ans, 45 kg, était traitée par Fraxiparine 2 850 UI/0,3 ml 1 injection/j depuis deux semaines suite à une fracture du tibia. Il y a trois jours, elle est allée aux urgences pour une douleur au mollet sous son plâtre. Il lui a été prescrit l’ordonnance suivante : Fraxiparine (nadroparine) 5 700 UI/0,6 ml à raison de 0,4 ml deux fois par jour, et relais par Préviscan. Aujourd’hui, mademoiselle R. vient à la pharmacie acheter Coalgan et Parodontax.

Le pharmacien peut-il délivrer ?

Le pharmacien veut écarter une cause iatrogène et regarde l’historique : il a été délivré Fraxodi 11 400 UI/0,6 ml à la place de Fraxiparine !

ANALYSE DU CAS

Bien que sous traitement prophylactique, la patiente souffre d’une TVP. La posologie de Fraxiparine prescrite est cohérente avec le poids de la patiente. Cependant, il s’avère que Fraxiparine est « manque fabricant ».

La personne qui a dispensé l’ordonnance a remplacé Fraxiparine par Fraxodi car les deux spécialités ont le même principe actif : la nadroparine. Elle avoue avoir raisonné sur la base de la contenance et non de la concentration.

Mademoiselle R. s’administre quotidiennement le double de la dose prescrite. Cette erreur de dispensation a conduit à une hypocoagulabilité sanguine excessive d’autant plus grave que la patiente est en phase d’initiation de l’antivitamine K.

ATTITUDE À ADOPTER

Mademoiselle R. est orientée vers un service d’urgence pour un bilan d’hémostase et une recherche de saignements occultes. Le pharmacien décide de mettre en place une procédure de sécurisation de la délivrance des héparines de bas poids moléculaire.

CAS N° 6 — EFFETS SECONDAIRES

Une inquiétude injustifiée

Monsieur G., 75 ans, a été admis il y a 3 jours dans l’EHPAD que la pharmacie fournit. Il bénéficie de soins de suite pour un AVC. Alité, il est difficilement mobilisable. Le médecin lui a prescrit Calciparine 5 000 UI/0,2 ml 2/j. M. G. a une clairance de créatinine estimée à 48 ml/min. Sa fille, inquiète, est venue à la pharmacie car les analyses biologiques de M. G. montrent que le taux de plaquettes a chuté de 26 000/ml (de 140 000 à 114 000/ml). Elle a lu la notice de Calciparine et regardé sur Internet et elle est persuadée que son père est en danger, malgré les propos rassurants de l’équipe soignante de l’EHPAD.

Y a-t-il lieu de s’inquiéter ?

Non, et le pharmacien entreprend de rassurer la fille de monsieur G.

ANALYSE DU CAS

L’alitement de la personne âgée justifie la prescription d’une héparine.? L’insuffisance rénale modérée explique le choix d’une héparine non fractionnée, bien que l’utilisation d’une HBPM aurait été possible. Les thrombopénies sont des effets indésirables des héparines fréquemment rapportés. Elles peuvent s’accompagner d’accidents thromboemboliques dans le cas des thrombocytopénies de type II, dont le pronostic est sévère.

Une thrombocytopénie induite par l’héparine (TIH) de type II survient généralement après le 10^e jour de traitement (sauf s’il y a un traitement par héparine dans les cent jours précédents), avec une diminution du taux de plaquettes de 40 à 50 % ou du nombre de plaquettes de 10 à 19 G/l. Elle s’accompagne de lésions cutanées érythémateuses et/ou de nécroses cutanées, signes de la formation de multiples thromboses. La TIH de type II est immunoallergique.

En regardant le double des analyses que s’est procuré la cliente, le pharmacien constate que le taux de plaquettes est supérieur à 100 G/ml. La diminution de la numération plaquettaire est de 13 %. Aussi, il pense plutôt à une thrombopénie induite par l’héparine de type I car elle est précoce (2 à 3 premiers jours de traitement) et s’accompagne d’une chute du taux de plaquettes modérée, c’est-à-dire inférieure à 30 %.

ATTITUDE À ADOPTER

Après avoir rassuré la fille de monsieur G., le pharmacien lui explique qu’il s’agit d’une thrombopénie bénigne de type I (non immunoallergique). Il lui dit également que c’est un effet indésirable très fréquent dont la survenue est estimée entre 10 et 20 %. Il connaît la compétence de l’équipe médicale de l’EHPAD et lui assure que les plaquettes de son père sont vérifiées deux fois par semaine. Aussi, en cas de chute importante et brutale, les médecins réagiraient rapidement.

PHARMACOLOGIE

PRISE EN CHARGE

Indications

En ville, les héparines et le fondaparinux font partie de l’arsenal thérapeutique de la prise en charge médicamenteuse prophylactique et curative de la maladie thromboembolique.

La thrombose veineuse profonde (TVP) correspond à la formation d’un caillot de fibrine dans le réseau veineux. Tous les territoires veineux peuvent être le siège de thromboses, néanmoins, la forme la plus couramment rencontrée est celle de la TVP des membres inférieurs, communément appelée phlébite.

Celle-ci peut se compliquer en embolie pulmonaire par détachement dans la circulation sanguine du caillot, lequel va obstruer une partie du système artériel pulmonaire. L’association de trois facteurs, nommée « triade de Virchow », est à l’origine de la formation du thrombus : la stase sanguine, les lésions de la paroi des vaisseaux et l’altération de l’équilibre de l’hémostase. L’incidence des thromboses veineuses profondes est estimée à 5 ‰ et celle des embolies pulmonaires à 1 ‰.

Trois classes de médicaments sont disponibles en officine de ville :

– les héparines non fractionnées (HNF), la classe historique,

– les héparines de bas poids moléculaire (HBPM), l’actuelle référence,

– le fondaparinux, sur le marché depuis 2002.

Traitement curatif

Le traitement d’une thrombose veineuse profonde, compliquée ou non d’une embolie pulmonaire sans signe de gravité, débute par l’administration d’héparine ou de fondaparinux. Le traitement ne doit pas excéder 10 jours, relais compris par une antivitamine K. En cancérologie, après un événement thromboembolique, le traitement est poursuivi au long cours.

Traitement préventif

Toute situation clinique présentant un risque thrombotique doit faire initier la prescription d’un traitement prophylactique par héparine ou fondaparinux. Il peut s’agir d’une immobilisation prolongée d’un membre inférieur ou de situations postchirurgicales. Aussi les chirurgies des membres inférieures (hanches et genoux), urologique (abdominopelvienne) ou gynécologique lourdes sont-elles les plus à risque. Enfin, cancer, alitement prolongé, obésité, traitements hormonaux, insuffisance respiratoire et cardiaque, antécédents de TVP, grossesse, accouchement, césarienne, thrombophilie, maladie inflammatoire ou grand âge sont autant de facteurs de risque. La posologie et la durée de traitement varient en fonction de l’évaluation du risque thrombotique réalisé pour chaque patient. En cancérologie, le traitement peut durer 6 mois.

Surveillance

Alors que la mesure du temps de céphaline activée (TCA) est le test de choix en routine pour la surveillance des traitements par HNF à dose curative, la mesure de l’activité anti-Xa n’a d’intérêt qu’en cas de risque hémorragique (surdose, insuffisance rénale ou poids < 40 kg ou > 100 kg) pour les HBPM ou d’anomalie préexistante du TCA pour les HNF.

L’utilité de la surveillance régulière de la numération plaquettaire sous HBPM n’ayant pas été démontrée, l’Afssaps l’a allégée pour certaines situations cliniques. Elle demeure indispensable pour les HNF et les HBPM en condiv chirurgical et traumatique ou en cas d’héparinisation récente (voir encadré page 6).

Stratégie thérapeutique

• Dans le cadre de la prise en charge ambulatoire du risque thromboembolique, les HNF, les HBPM ou le fondaparinux n’ont pas montré d’efficacité supérieure les uns par rapport aux autres.

Que ce soit à visée curative ou à visée prophylactique, les HBPM et le fondaparinux sont à préférer aux HNF compte tenu :

– d’une plus grande commodité d’emploi ;

– d’une réduction du risque hémorragique :

– d’une réduction du risque de thrombopénie induite.

• La non-supériorité du fondaparinux par rapport aux HBPM et son prix font que le traitement de référence dans la prise en charge prophylactique et curative de la maladie thromboembolique reste une HBPM.

• Le port de bas ou de chaussettes de compression veineuse élastique de classe II est conseillé avant chirurgie en prévention de maladies thromboemboliques veineuses.

La classe III est recommandée dès que possible après le diagnostic de thrombose veineuse profonde et l’instauration du traitement anticoagulant, et ce pour une durée minimale de deux ans.

• En cas de maladie thromboembolique, l’alitement n’est pas recommandé ; au contraire, une mobilisation précoce (lever) est conseillée.

PRINCIPAUX TRAITEMENTS

Effets indésirables communs aux HNF, HBPM et fondaparinux

Hémorragie

Compte tenu de leur action pharmacologique, le risque hémorragique existe pour chacun d’eux. Néanmoins, il est plus élevé avec les HNF. Les données pharmacologiques suggèrent que ce risque est minoré avec le fondaparinux. L’incidence des hémorragies majeures ne diffère pas entre le fondaparinux et les héparines de bas poids moléculaire.

Hématomes et nécroses cutanées aux points d’injection

• L’apparition d’hématomes aux points d’injection est souvent liée à un mésusage du médicament. Afin de les prévenir, il faut alterner les sites d’injection et ne pas masser après celles-ci. Les hématomes peuvent parfois s’accompagner de nodules fermes inflammatoires. Ceux-ci régressent au bout de quelques jours : l’arrêt du traitement n’est pas nécessaire.

• L’apparition d’un purpura violacé suivi d’une nécrose doit être un signe d’alerte motivant une consultation médicale urgente : il s’agit d’un symptôme évoquant une possible thrombopénie induite par l’héparine (TIH).

Thrombopénies

• Il existe deux types de thrombopénies sous héparine. La TIH (thrtombopénie induite par l’héparine) de type II ne doit pas être confondue avec la TIH de type I bénigne qui est un effet indésirable fréquent des héparines et peu fréquent du fondaparinux (voir encadré page 6).

La TIH de type I est caractérisée par une diminution de moins de 30 % du taux de plaquette et avec une numération plaquettaire >à 100 G/l. Elle est d’apparition précoce.

• La TIH de type II, outre ces manifestations biologiques, peut se compliquer de manifestations thromboemboliques (65-75 % des cas) ou hémorragiques (10-20 %). Elle peut être asymptomatique dans 10 à 20 % des cas. L’apparition de manifestations thrombotiques, aussi bien artérielles que veineuses, fait toute la gravité de la maladie. Avec leur apparition, le pronostic devient plus réservé. Certains symptômes doivent alerter le patient et l’équipe officinale : douleurs abdominales ou des membres inférieurs, paresthésies. Ils peuvent signer une récidive de la TVP (30 % des cas) souvent associée à une embolie pulmonaire faisant toute leur gravité. Il existe aussi des manifestations hémorragiques plus rares (25 % des cas) qui sont le plus souvent sans gravité. Elles prennent la forme de purpuras pétéchiaux, d’hémorragies cutanéomuqueuses ou d’hématomes aux points d’injection. Une nécrose cutanée au niveau du site d’injection de l’héparine sous-cutanée est observée chez 10 à 20 % des patients, mais parfois à distance, due à des thromboses de la microcirculation.

Pharmacologiquement parlant, le fondaparinux n’a pas lieu de provoquer de TIH puisqu’il est spécifique du facteur X. Néanmoins, selon un dossier de la FDA, des thrombopénies graves sont survenues dans 0,2 % des cas dans les essais cliniques. Des déclarations ont également été rapportées dans la littérature. Cependant, à ce jour, le lien de causalité entre le traitement par fondaparinux et la survenue de TIH n’a pas été établi.

Effets indésirables spécifiques des HNF et HBPM

Ostéoporose

L’utilisation sur une longue durée et à posologies élevées des héparines peut engendrer une ostéoporose. Ce risque est moindre pour les héparines de bas poids moléculaire que pour les héparines non fractionnées. En l’absence de référentiels, une supplémentation vitaminocalcique est à discuter au cas par cas.

Hyperkaliémie

Les héparines sont hyperkaliémiantes. L’hyperkaliémie survient essentiellement chez des personnes au terrain prédisposant, notamment en cas d’association à d’autres médicaments hyperkaliémiants. Elle reste exceptionnelle.

Interactions médicamenteuses

Les seules interactions médicamenteuses décrites pour les héparines non fractionnées, les héparines de bas poids moléculaire et le fondaparinux concernent les associations avec les médicaments susceptibles d’accroître le risque hémorragique. En ville, il s’agit de l’aspirine et des AINS. Le niveau d’interaction entre les héparines et l’aspirine (à doses anti-inflammatoires) ou les AINS est classée « associations déconseillées ». Cette association augmente le risque hémorragique par inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-intestinale.

Il faut également garder à l’esprit la possibilité d’une aggravation d’une insuffisance rénale lors de leur utilisation pouvant diminuer l’élimination des héparines et du fondaparinux qui sont éliminés sous forme inchangée.

Contre-indications

Insuffisance rénale sévère

HBPM

Les HBPM sont contre-indiquées à doses curatives en cas d’insuffisance rénale sévère, c’est-à-dire une clairance de la créatinine < 30 ml/min. Leur utilisation est déconseillée à doses préventives. Il est préférable d’utiliser une HNF, laquelle permet une surveillance posologique grâce à la mesure du temps de céphaline activée.

Fondaparinux

Le fondaparinux est contre-indiqué en curatif en cas de clairance de la créatinine < 30 ml/min. En préventif, une adaptation de posologie est nécessaire dès que la clairance est < 50 ml/min, mais aucune forme d’Arixtra ne peut être utilisée en pratique.

TIH de type II

Tout antécédent de TIH de type II contre-indique l’utilisation d’héparines. Il est à noter que seul l’Orgaran (danaparoïde), médicament à usage hospitalier, a l’AMM en cas d’antécédent de TIH de type II.

Syndrome hémorragique

Tout terrain avec une ou des lésions susceptibles de saigner contre-indique l’utilisation des héparines et du fondaparinux.

CAS N° 7 — INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Gare à l’automédication !

M^lle T., 23 ans, s’est cassé la jambe lors d’une sortie avec l’association des étudiants de sa faculté. Elle vient à la pharmacie pour que lui soit dispensée cette ordonnance : Lovenox 2 000 UI/0,2 ml 1 injection/j et paracétamol 500 mg 8 cp/j. Elle demande en même temps trois boîtes de Novacétol (paracétamol/aspirine/codéine) ainsi que le renouvellement de sa prescription de Zomig 2,5 mg.

La pharmacienne peut-elle délivrer ?

La pharmacienne hésite à lui délivrer Novacétol.

ANALYSE DU CAS

L’ordonnance pour l’héparine de bas poids moléculaire est rapidement validée par la pharmacienne : il s’agit d’une prophylaxie de thrombose veineuse profonde dans le cadre d’une immobilisation prolongée d’un membre inférieur. La posologie de Lovenox est en adéquation. La pharmacienne s’interroge sur la demande de Novacétol. Ce médicament OTC contient notamment 300 mg d’acide salicylique. L’association Lovenox/acide acétylsalicylique est déconseillée en cas de prise à dose anti-inflammatoire de l’aspirine, soit 1 g par prise ou 3 g par jour.

En discutant avec la patiente, la pharmacienne s’aperçoit que M^lle T. prend des doses importantes de Novacétol. La patiente explique que le triptan est devenu inefficace et que les céphalées sont devenues chroniques. « Du coup, j’ai découvert Novacétol, j’en prends trois d’un coup, deux ou trois fois dans la journée, c’est plus que sur la notice mais j’ai vérifié, c’est bon ! » M^lle T. prend au total 2,7 g d’aspirine par jour.

ATTITUDE À ADOPTER

La pharmacienne explique à la patiente l’interaction à cette dose : agression de la muqueuse par l’acide acétyl salicylique et action antiagrégante plaquettaire. Elle lui conseille d’en rester au paracétamol. De plus, elle l’invite à consulter rapidement son généraliste car elle semble souffrir de céphalées chroniques quotidiennes liées à l’abus d’antalgiques.

CAS N° 8 — INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

L’AINS est-il indispensable ?

M^me R., 84 ans, est une pensionnaire de l’EHPAD dont l’officine a la charge de dispenser les médicaments. Un fax arrive pour elle : Calciparine 5 000 UI/0,2 ml à raison de 2 injections par jour et bas de contention, 2 paires. M^me R. est par ailleurs soignée pour une arthrose invalidante par Bi-Profénid LP 100 mg 1 cp par jour, oméprazole 20 mg 1 cp par jour et paracétamol 1 000 mg 4 cp/j.

La pharmacienne peut-elle délivrer ?

La pharmacienne apprend que M^me R. vient d’être opérée pour la pose d’une prothèse totale de hanche. Elle se demande si l’AINS est indispensable.

ANALYSE DU CAS

La pharmacienne valide tout d’abord l’ordonnance de Calciparine. A doses préventives, la posologie est bien de 5 000 UI deux fois par jour. Cependant, l’association d’un traitement antithrombotique avec un AINS est toujours délicate compte tenu du risque hémorragique qu’elle comporte. En effet, les AINS inhibent les fonctions plaquettaires et agressent la muqueuse gastroduodénale. Malgré la présence d’un inhibiteur de la pompe à protons (oméprazole), l’action simultanée d’un AINS et d’une héparine non fractionnée risque de provoquer des hémorragies par un effet anticoagulant synergique. La coprescription d’AINS et d’anticoagulants est cependant possible, en particulier après une chirurgie orthopédique pour limiter le risque de thrombose et calmer l’inflammation et la douleur.

ATTITUDE À ADOPTER

La pharmacienne appelle le chirurgien. Elle lui demande son avis sur le risque hémorragique encouru par madame R. Le médecin accepte la proposition de suspendre Bi-Profénid.

CAS N° 9 — CONTRE-INDICATIONS

HBPM et insuffisance rénale

M. C., 79 ans, 55 kg, est porteur de valves mécaniques cardiaques. Sa femme vient à la pharmacie avec la nouvelle ordonnance rédigée par le médecin traitant suite à une baisse importante de l’INR : Fraxodi 0,6 à la posologie de une injection par jour pendant 6 jours, en attente du retour de l’INR dans la zone cible et, Coumadine 2 mg, passer de 2 cp à 2 cp et demi tous les soirs (contrôle de l’INR tous les jours). Le pharmacien remarque sur les résultats des analyses de sang que la valeur de la clairance à la créatinine est anormalement basse (24 ml/min).

Peut-on néanmoins délivrer l’HBPM ?

Non, car les héparines de bas poids moléculaire sont contre-indiquées en curatif chez l’insuffisant rénal sévère.

ANALYSE DU CAS

La baisse d’efficacité de Coumadine conduit le médecin à envisager une héparinothérapie à dose élevée afin d’éviter la survenue d’un accident thromboembolique, le temps que l’INR retrouve sa valeur cible (entre 3 et 4,5 pour M. C.).

Cependant l’utilisation des HBPM à visée curative chez un sujet à fonction rénale altérée (clairance à la créatinine < 30 ml/min) est une contre-indication formelle. En effet, le rein étant la principale voie d’élimination des héparines de bas poids moléculaire, l’altération de la fonction rénale peut être à l’origine de surdosages et donc de complications hémorragiques.

L’insuffisance rénale sévère est une situation qui expose à un risque de surdosage et donc d’hémorragie. Lors des traitements à forte dose (indications curatives), il est donc recommandé d’évaluer systématiquement la fonction rénale chez la personne âgée et de prescrire une durée de traitement ne dépassant pas 10 jours (le relais par un AVK devant être entrepris le plus tôt possible).

ATTITUDE À ADOPTER

La meilleure attitude à adopter est d’appeler le médecin afin qu’il réévalue sa prescription. Celui-ci prend avis auprès d’un confrère hospitalier.

Fraxodi est remplacé par Calciparine, une héparine non fractionnée à élimination non exclusivement rénale. Des examens biologiques de surveillance du traitement sont prévus :

– temps de céphaline activée et activité anti-Xa pour mesurer l’action de l’héparine non fractionnée,

– créatininémie pour la fonction rénale,

– INR pour Coumadine.

CAS N° 10 — CONTRE-INDICATIONS

Est-ce le bon médicament prescrit ?

Un homme de 57 ans, 75 kg, inconnu de la pharmacie, présente une prescription d’un médecin de ville pour Arixtra (fondaparinux) 7,5 mg/0,6 ml 1/j avec relais par Coumadine 2 mg dans quatre jours et bas de contention classe III, deux paires. Le DP ne contient pas d’historique médicamenteux. Le pharmacien fait réaliser par le stagiaire de sixième année un bilan de médication, le temps de préparer l’ordonnance. Au cours de l’entretien, le stagiaire apprend que le patient avait déjà été traité pour une TVP il y a cinq ans avec Lovenox. Ce dernier explique que ses plaquettes s’étaient effondrées et qu’il avait eu des taches sur la peau.

Qu’évoquent la chute des plaquettes et les taches ?

Le stagiaire pense immédiatement à une thrombocytopénie induite par l’héparine (TIH) de type II.

ANALYSE DU CAS

Le patient a été victime d’une TIH de type II, c’est-à-dire une thrombopénie sévère avec diminution de 50 % de la numération plaquettaire.

Pharmacologiquement, le fondaparinux ne se lie pas au facteur IV de la coagulation et il n’y a pas, in vitro, de réaction croisée avec le sérum de patients ayant eu une TIH de type II. Dans une série de cas utilisant le fondaparinux en prophylaxie d’événements thromboemboliques et ayant eu pour antécédents une TIH due à une héparine, le décompte plaquettaire a été stable durant toute la période du traitement. Néanmoins, des thrombopénies graves ont été notifiées sous fondaparinux.

De même, selon un dossier de la FDA, il apparaît que 4,3 % des patients sous fondaparinux ont développé des anticorps antihéparine, d’où un risque de thrombose. Aussi, selon le résumé des caractéristiques du produit, de plus larges études randomisées sont nécessaires pour évaluer la réelle efficacité, la sécurité, la dose, la durée de traitement sous fondaparinux chez ces patients.

ATTITUDE À ADOPTER

Le pharmacien explique la situation : Arixtra n’a pas été évalué chez les patients ayant eu une TIH de type II. Bien que non contre-indiqué, il doit être utilisé avec prudence.

La prise en charge d’un patient présentant une thrombose et ayant pour antécédent une TIH est hospitalière. Il l’oriente donc vers le service d’urgence le plus proche. Le pharmacien explique sa démarche au prescripteur, qui ne connaissait pas l’historique du patient. Il lui explique qu’il existe une alternative médicamenteuse : Orgaran. Cependant, il s’agit d’un médicament de la réserve hospitalière à prescription hospitalière.

CAS N° 11 — CONTRE-INDICATIONS

M^elle C. est enceinte

M^lleC., 34 ans, 53 kg, est traitée pour une fibrillation auriculaire persistante. Elle arrive à la pharmacie non pas pour renouveler son ordonnance (Préviscan 20 mg 3/4 cp/j et Flécaïne LP 150 mg 1 cp/j) mais avec une autre prescription qui comporte Arixtra (fondaparinux) 7,5 mg/0,6 ml 1 inj/j pendant 6 mois et bas de contention de classe II, 6 ? paires. La pharmacienne, qui sait que M^lle C. voulait un enfant, lui demande donc si elle est enceinte. Ce que M^lleC. confirme.

Pourquoi la prescription est-elle différente ?

Les antivitamines K (AVK) sont contre-indiquées pendant la grossesse : dès la sixième semaine, des effets malformatifs peuvent être observés. La pharmacienne suppose donc que le médecin a changé la prescription de Préviscan par Arixtra en raison de la grossesse de mademoiselle C.

ANALYSE DU CAS

Les AVK sont responsables de malformations dans 7 % des cas d’exposition. Aussi la HAS recommande-t-elle l’instauration d’un traitement par les héparines (les HBPM sont préférées aux HNF). Or, le médecin a prescrit du fondaparinux. Bien que tous les antithrombotiques hors formes orales soient utilisables durant la grossesse, l’utilisation d’Arixtra est déconseillée en raison du manque d’étude sur cette population.

ATTITUDE À ADOPTER

La pharmacienne appelle le médecin. Compte tenu du risque majeur de thrombose, il souhaite utiliser une HBPM à doses curatives. Il préfère une HBPM à une injection par jour : Fraxodi 11 400 UI/0,6 ml à la posologie de 0,5 ml/j. De plus, il souhaite contrôler le risque hémorragique. Aussi, il fera parvenir à la patiente une ordonnance pour un contrôle régulier de l’activité anti-Xa. Concernant le suivi du taux des plaquettes, la patiente aura une surveillance 2 fois par semaine les 3 premières semaines puis environ une surveillance 1 fois par mois.

CAS N° 12 — INDICATIONS NON TRAITÉES

« Il manque une ordonnance ! »

Le mari de M^me D. se rend à la pharmacie pour les ordonnances de sortie hospitalière de son épouse, 58 ans, 1 m 72 et 90 kg (IMC > 30). « Comment s’est passée l’arthroscopie du genou de votre femme ? », demande la pharmacienne. « Bien, elle est entrée ce matin et sortie à 16 heures. » M. D. tend les prescriptions pour les soins infirmiers ainsi que le renouvellement pour le tamoxifène 20 mg.

Manque-t-il une prescription d’héparines ?

La pharmacienne s’étonne que la prescription de madame D. ne comporte pas d’héparine de bas poids moléculaire. Elle s’en interroge auprès d’une de ses collègues qui lui répond que ce n’est pas indiqué pour une arthroscopie du genou, sauf si le patient présente des facteurs de risque.

ANALYSE DU CAS

L’incidence des TVP n’est que de 0,6 % lors d’une arthroscopie du genou. C’est pourquoi l’intérêt de l’instauration d’un traitement prophylactique de la maladie thromboembolique est discuté. Il est inutile chez les personnes ne présentant pas de facteurs de risque de TVP. Or M^me D. en présente deux : la surcharge pondérale et son traitement par tamoxifène 20 mg. La pharmacienne demande à M. D s’il est sûr que sa femme n’a pas eu d’autres ordonnances, notamment pour des injections. « Vous voulez dire comme quand elle a fait sa phlébite ? », lui répond-il. L’antécédent de thrombose veineuse profonde est en effet un facteur de risque majeur.

ATTITUDE À ADOPTER

La pharmacienne décide alors d’appeler le médecin afin de discuter de l’utilité de la prescription d’une HBPM du fait des 3 facteurs de risque de TVP. Au téléphone, la secrétaire confirme avoir donné l’ordonnance d’HBPM à M^me D. Finalement, cette dernière la retrouve dans son dossier.

CAS N° 13 — MÉSUSAGES

M. A. rapporte des médicaments

M. A., 67 ans, est venu à la pharmacie il y a trois jours en sortant de chez l’angéiologue. « Me voilà avec une phlébite ! » Le spécialiste lui a prescrit : Lovenox 8 000 UI/0,8 ml 2 injections/j puis, à partir du lendemain, Préviscan 20 mg 1/j. Il revient aujourd’hui avec les injections de Lovenox. « Je me suis dit que ça pouvait servir à quelqu’un d’autre, je n’en ai plus besoin. » Etonnée, la pharmacienne lui demande s’il a fait son INR. « Oui, il faut que j’augmente d’un quart de comprimé, mais sinon ça va., lui répond M. A. Je n’ai pas compris pourquoi vous m’en avez donné tant ! Je prends Préviscan maintenant. »

M. A. a-t-il bien utilisé les médicaments prescrits ?

Non, il n’a pas compris comment prendre ses médicaments lors de la période du relais.

ANALYSE DU CAS

M. A. souffre d’une thrombose veineuse profonde.

L’angéiologue initie un traitement par Préviscan en relais d’une héparinothérapie. Lors de la dispensation du traitement, M. A. a précisé que le médecin lui avait expliqué le protocole et montré comment réaliser l’injection. La pharmacienne n’avait pas renouvelé les conseils de prise.

ATTITUDE À ADOPTER

La pharmacienne lui rend les injections d’héparines et l’invite à les poursuivre. Elle lui demande immédiatement de quand date la dernière injection. M. A. lui répond qu’il l’a faite ce matin. Elle lui demande également de lui montrer comment il réalise l’injection. A priori, M. A. sait faire.

Puis, elle l’interroge sur les lieux d’injection. M. A. a réalisé les trois injections au même endroit. Aussi la pharmacienne lui rappelle-t-elle les modalités d’injection en insistant sur le fait qu’elles doivent être réalisées au niveau de la ceinture abdominale, alternativement à gauche et à droite. Enfin, elle explique les modalités d’un relais héparine-AVK dans le cadre de l’instauration d’un traitement par Préviscan. Elle insiste sur la nécessité de poursuivre l’HBPM jusqu’à ce que l’INR soit compris entre 2 et 3 deux jours consécutifs.

Elle lui explique l’état d’hypercoagulabilité provoqué par la mise en route d’un traitement AVK ainsi que les effets indésirables nécessitant de contacter le médecin.