LES ANTIHYPERTENSEURS

CAS N° 1 — EFFETS INDÉSIRABLES

Ma mère est encore tombée !

Catherine s’occupe avec dévouement de sa mère, M^me G., une patiente de 82 ans bien connue de l’équipe officinale. Elle vient régulièrement à la pharmacie acheter ses médicaments. M^me G. est depuis quelques années sous Exforge 5/80 (amlodipine et valsartan) 1/j et Lescol 40 (fluvastatine) 1/j. Récemment, 1/2 cp par jour d’Esidrex 25 (hydrochlorothiazide) a été rajouté à son traitement habituel. Aujourd’hui, très inquiète, Catherine vient acheter une crème pour les bleus car sa mère est tombée ce matin. Elle explique que cela lui arrive à chaque fois qu’elle se lève trop vite.

Comment réagir ?

Les chutes représentent un problème majeur en gériatrie du fait de leurs conséquences physiques et psychiques. Or, on sait qu’une personne âgée tombant pour la première fois risque fort de tomber à nouveau.

ANALYSE DU CAS

• Le caractère itératif des malaises ressentis lors des levers brusques par M^me G., qui est traitée par plusieurs antihypertenseurs (dont l’un a été récemment introduit), fait suspecter une hypotension orthostatique.

• Le passage brutal de la position allongée ou assise à la position debout entraîne une accumulation de sang dans les membres inférieurs avec une diminution du retour veineux cardiaque, provoquant une chute de la pression artérielle. En principe, les barorécepteurs aortiques et carotidiens captent ces changements de pression, et les signaux transmis au cerveau provoquent une stimulation sympathique – qui permet de rééquilibrer les pressions – par tachycardie et vasoconstriction. Cependant, les barorécepteurs sont altérés chez les personnes âgées. Ces dernières sont donc plus susceptibles de faire un malaise par hypotension orthostatique.

• Les médicaments, notamment les antihypertenseurs, représentent la première cause iatrogène d’hypotension orthostatique dans la population âgée, les associations antihypertensives les plus à risque étant celles qui associent les diurétiques et les inhibiteurs calciques ou les IEC ou les antagonistes de l’angiotensine II (ARA II).

• Ainsi, selon la HAS, chez le patient de plus de 80 ans on ne peut associer plus de trois antihypertenseurs, et les objectifs tensionnels sont moins sévères que chez l’adulte jeune (pression systolique inférieure à 150 mmHg, en l’absence d’hypotension orthostatique).

ATTITUDE À ADOPTER

La pharmacienne évoque avec Catherine une très probable manifestation d’hypotension orthostatique iatrogène, qui doit impérativement être signalée au médecin de M^me G. En effet, le diagnostic d’hypotension orthostatique reposant sur l’interrogatoire et les manifestations cliniques (sensations de vertiges, troubles oculaires, bourdonnements d’oreille, impression que les jambes se dérobent, chutes…) peut être affirmé par la mesure de la pression artérielle du patient en position couchée, puis debout, et par la comparaison de ces deux valeurs. Par ailleurs, le médecin jugera de l’éventuelle nécessité de réévaluer le traitement ou de prescrire des bas de compression veineuse, contribuant au retour veineux. De son côté, la pharmacienne suggère à Catherine de demander à sa mère de se lever prudemment, en passant de la position allongée à assise, puis de la position assise à debout.

CAS N° 2 — EFFETS INDÉSIRABLES

Un dentifrice pour gencives sensibles

M. L., un patient habitué de l’officine, peine à contrôler sa tension depuis son infarctus. Son traitement comporte Ténormine 50 (aténolol) 2/j, Triatec 5 (ramipril) 1/j, Tahor 80 (atorvastatine) 1/j, Plavix 75 (clopidogrel) 1/j et Adalate LP 20 (nifédipine) 2/j. Aujourd’hui, il vient acheter une brosse à dents douce et un dentifrice pour gencives sensibles car il se plaint de saignements gingivaux.

Y a-t-il une explication iatrogène ?

Le pharmacien, qui connaît bien le traitement de M. L., s’interroge car deux de ses médicaments pourraient être à l’origine des gingivorragies.

ANALYSE DU CAS

• Le traitement de M. L. comporte un hypocholestérolémiant, un IEC, un bêtabloquant, une dihydropyridine inhibitrice calcique et un antiagrégant plaquettaire. Ce dernier, par son action inhibitrice sur l’hémostase primaire, peut tout à fait expliquer les gingivorragies de M. L.

• Cependant, la nifédipine peut également induire une hypertrophie gingivale, débutant en général entre le 1^er mois et le 9^e mois de traitement, au niveau des tissus interdentaires antérieurs et s’étendant progressivement vers l’arrière de la mâchoire. Cette hyperplasie peut se compliquer de gingivites et de saignements et rendre la mastication douloureuse. Cet effet indésirable ne semble pas dose-dépendant et régresse à l’arrêt de la nifédipine. Il nécessite d’avoir une bonne hygiène buccodentaire.

ATTITUDE À ADOPTER

Interrogé, M. L. ne se plaint pas d’autres saignements tels que des épistaxis, qui pourraient être imputés au Plavix. Il reconnaît être gêné à la mastication depuis quelques semaines. Le pharmacien recommande d’avancer la date de la prochaine consultation. Quelques jours plus tard, M. L. revient avec une ordonnance mentionnant l’arrêt d’Adalate, remplacé par de la nicardipine.

CAS N° 3 — EFFETS INDÉSIRABLES

Sonia se plaint d’insomnies

Il y a deux mois, Sonia, 36 ans, s’était plainte auprès de son pharmacien d’un amaigrissement et de troubles du sommeil. Après avoir mesuré sa tension artérielle (160-95 mmHg), celui-ci lui avait recommandé une consultation médicale qui avait mis en évidence une maladie de Basedow. Sonia, dorénavant suivie par un endocrinologue, est traitée par Néo-Mercazole 20 (carbimazole), Lexomil (bromazépam) et Avlocardyl 40 (propranolol) 2/j. Mais aujourd’hui elle explique au pharmacien qu’elle dort toujours aussi mal et qu’elle fait d’« horribles cauchemars ».

Que penser des troubles du sommeil de Sonia ?

L’hyperthyroïdie s’accompagne de troubles du sommeil. Cependant, son traitement antithyroïdien devrait commencer à faire effet.

ANALYSE DU CAS

Les bêtabloquants liposolubles sont capables de passer la barrière hématoencéphalique et d’induire des troubles du système nerveux central. Or, de l’Avlocardyl a été prescrit à Sonia pour traiter les manifestations cardiovasculaires associées à son hyperthyroïdie (HTA secondaire et tachycardie). Le propranolol est un bêtabloquant particulièrement liposoluble et possède une excellente distribution dans l’organisme, avec des concentrations élevées dans le système nerveux central. De ce fait, selon les RCP, des insomnies et des cauchemars sont fréquemment décrits sous propranolol.

ATTITUDE À ADOPTER

Il convient d’évoquer la probable responsabilité du propranolol avec l’endocrinologue. Joint au téléphone, ce dernier, satisfait des derniers résultats biologiques de Sonia, pense que les signes cliniques d’hyper–thyroïdie devraient s’améliorer. Il décide donc de réduire la posologie d’Avlocardyl à 1 cp/j, à prendre le matin pour limiter les cauchemars.

CAS N° 4 — EFFETS INDÉSIRABLES

J’ai attrapé la gastro de Jules !

M^me N. garde tous les soirs son petit-fils Jules après l’école. En début de semaine, elle était venue à la pharmacie avec une ordonnance de Rasilez 150 (aliskiren) 1/j, en complément de son traitement habituel (Amlor 10 (amlodipine) 1/j et Tenstaten 50 (ciclétanine) 2/j). Elle avait aussi présenté une ordonnance de Vogalène (métopimazine) et de Smecta (diosmectite) pour Jules. Aujourd’hui, M^me N. revient car elle a des diarrhées. Elle pense qu’elle a attrapé la gastroentérite de Jules et souhaite savoir si elle peut prendre le Smecta qu’il lui reste à la maison.

Que lui répondre ?

En cette période hivernale, il se peut que M^me N. souffre d’une infection virale, ce qui expliquerait ses diarrhées. Cependant, il ne faut pas exclure une cause iatrogène.

ANALYSE DU CAS

Selon la Haute Autorité de Santé, un symptôme dont la survenue coïncide chronologiquement avec la prise d’un nouveau médicament doit faire rechercher une cause iatrogène. Or, les diarrhées de M^me N. sont survenues juste après l’introduction de Rasilez.

D’après le RCP, l’aliskiren peut en effet induire de fréquents troubles digestifs à type de diarrhées et des douleurs abdominales (1 à 10 %). Ces effets indésirables semblent dose-dépendants.

ATTITUDE À ADOPTER

Des troubles hydroélectrolytiques et une déshydratation étant à craindre chez cette patiente souffrant de diarrhées et traitée en outre par un diurétique thiazidique, le pharmacien insiste sur l’importance d’une bonne hydratation. Il conseille également à M^me N. de consommer du riz et d’éviter les aliments riches en fibres. Pour stopper les diarrhées, il conseille Smecta (à distance des antihypertenseurs) et éventuellement du lopéramide.

Mais le pharmacien évoque aussi la possibilité que les troubles intestinaux puissent être liés au Rasilez : si les diarrhées persistent d’ici trois jours, il faudra en parler au médecin.

CAS N° 5 — EFFETS INDÉSIRABLES

Une éruption suspecte

M. K., 59 ans, est traité depuis plusieurs années par Adalate LP 20 (nifédipine). Une élévation de sa tension constatée à plusieurs reprises par son médecin l’a conduit à remplacer, le mois dernier, Adalate par Ténordate (20 mg de nifédipine + 50 mg d’aténolol). Aujourd’hui, M. K. vient montrer à la pharmacienne de récentes plaques survenues sur ses genoux et demande une crème pour les faire disparaître.

Que faut-il penser des lésions de M. K. ?

M. K. présente des plaques rouges bien délimitées sur ses genoux, qui s’étendent partiellement. Certaines sont recouvertes d’épaisses squames blanchâtres, évoquant du psoriasis.

ANALYSE DU CAS

• Les lésions de psoriasis sont caractéristiques et certains facteurs infectieux ou psychologiques peuvent déclencher une première poussée. La consommation de tabac est également un facteur favorisant.

• Or, M. K. n’est pas fumeur et dit ne pas être stressé en ce moment. Il convient donc de rechercher une autre cause à cette éruption. En effet, certains médicaments peuvent induire ou exacerber un psoriasis. C’est le cas notamment des bêtabloquants (bien que rarement). L’utilisation de l’aténolol chez les patients atteints de psoriasis fait l’objet d’une mise en garde dans le résumé des caractéristiques du produit.

ATTITUDE À ADOPTER

La pharmacienne oriente M. K. vers un dermatologue qui confirme le diagnostic de psoriasis, probablement d’origine iatrogène. Le généraliste de M. K. décide alors de remettre M. K. sous Adalate et de remplacer le bêtabloquant par un inhibiteur de l’enzyme de conversion. La pharmacienne mentionne cette réaction dans le fichier informatique de M. K.

CAS N° 6 — EFFETS INDÉSIRABLES

Monsieur F. est de mauvaise humeur

M. F., 68 ans, est un patient diabétique de type II souffrant également d’HTA. Il est traité par Avlocardyl 160 LP (propranolol) 1 le matin et Briem 10 (bénazépril) 1/j. Son HbA1C stagne aux alentours de 7,5 % en dépit de mesures hygiénodiététiques bien respectées et d’un traitement par metformine. C’est pourquoi, le mois dernier, le médecin a rajouté Novonorm (répaglinide), 0,5 mg avant les principaux repas pendant 2 semaines puis 1 mg avant les repas. En ce début d’après-midi d’hiver, la pharmacie est pleine de monde quand M. F. vient chercher son renouvellement d’ordonnance. D’habitude charmant et très courtois, il se montre irritable et très impatient. Il est en sueurs et se plaint de nausées.

A quoi peut-être dû le comportement de M. F. ?

La mauvaise humeur inhabituelle de M. F., associée à des sueurs et à des nausées, peut évoquer une manifestation atypique d’hypoglycémie.

ANALYSE DU CAS

• Le répaglinide, récemment introduit dans le traitement de M. F., est un antidiabétique oral, à mode d’action pancréatique, c’est-à-dire qu’il stimule la sécrétion d’insuline par le pancréas. Il peut donc fréquemment induire des hypoglycémies.

• Les hypoglycémies sous antidiabétiques oraux insulinosécréteurs sont certes plus rares que sous insuline, mais les conséquences peuvent être graves, surtout si le diagnostic est retardé du fait d’une atypie des signes cliniques.

• Les symptômes typiques annonciateurs d’une hypoglycémie sont dus à une activation du système nerveux autonome sympathique résultant de la privation du SNC en glucose.

Ce sont donc des signes adrénergiques : sueurs, anxiété, tachycardie, tremblements, sensation de fringale, nausées, troubles de l’humeur et du comportement, confusion voire perte de connaissance.

• Or, M. F. est traité pour son HTA par un bêtabloquant, Avlocardyl 160 LP, qui, du fait de son activité antagoniste sur les récepteurs bêta-adrénergiques, peut masquer certains signes d’hypoglycémie tels que les tremblements ou la tachycardie. Par ailleurs, le propranolol s’oppose à la réponse des catécholamines endogènes qui permettent de corriger une hypoglycémie et d’assurer la sauvegarde du débit glucosé cérébral (par stimulation des récepteurs bêta-2 favorisant la glycogénolyse et la néoglucogenèse). Cet effet indésirable est donc en théorie plus important avec les bêtabloquants non cardiosélectifs comme le propranolol, mais semble moins marqué sous aténolol ou métoprolol.

ATTITUDE À ADOPTER

La pharmacienne propose à M. F. de venir s’asseoir au calme dans la cabine d’orthopédie et évoque, avec diplomatie, la possibilité d’une hypoglycémie. Elle lui propose d’effectuer une mesure de glycémie, qui confirme l’hypoglycémie. Après avoir avalé quelques morceaux de sucre, M. F. se sent effectivement mieux. Avant de partir, la pharmacienne lui apprend à reconnaître les signes d’hypoglycémie et lui rappelle de ne pas sauter de repas après la prise de Novonorm et que si les malaises se réitéraient il faudrait les signaler au médecin.

CAS N° 7 — EFFETS INDÉSIRABLES

Une conversation entre hommes

M. O., la cinquantaine, ne se rend que très rarement chez le médecin. C’est un rappel de vaccination qui l’a conduit à consulter il y a trois mois. Un bilan de santé réalisé à cette occasion ayant révélé une HTA et une dyslipidémie, le médecin lui a prescrit Corgard 80 mg (nadolol) 1/j et Vasten 20 mg (pravastatine) 1/j. Il lui a aussi recommandé un régime pauvre en sel et en cholestérol ainsi que la pratique d’une activité physique. Aujourd’hui, M. O. vient chercher son renouvellement et, refusant d’être servi par l’adjointe, il demande à s’entretenir avec le titulaire. M. O. a l’air déprimé.

De quoi M. O. souhaite-t-il parler au pharmacien ?

Dans la zone de confidentialité, M. O., embarrassé, finit par se plaindre de pannes sexuelles.

ANALYSE DU CAS

• L’HTA et la dyslipidémie de M. O. peuvent expliquer ses troubles sexuels. Effectivement, une méta-analyse récente a mis en évidence des facteurs de risque communs entre la maladie coronarienne et la dysfonction érectile. L’amélioration des paramètres cardiovasculaires et lipidiques par des traitements et la modification des habitudes de vie permettent une amélioration de la fonction sexuelle.

• Cependant, selon M. O., ses troubles sont récents. Il convient donc de se demander si son traitement n’en est pas à l’origine. En effet, les bêtabloquants (en particulier non cardiosélectifs) sont vasoconstricteurs et peuvent provoquer un refroidissement des extrémités ou une impuissance (effet indésirable le plus fréquemment rapporté sous nadolol).

ATTITUDE À ADOPTER

Le pharmacien encourage M. O. à signaler son problème au médecin. Quelques jours plus tard, M. O. présente une ordonnance de Temerit (nébivolol) dont les propriétés vasodilatatrices favorisent l’afflux sanguin.

CAS N° 8 — EFFETS INDÉSIRABLES

Les sirops ne me servent à rien !

M. A., 62 ans, vient régulièrement chercher son traitement à base de Tahor 10 (atorvastatine), Coveram 5/10 (périndopril et amlodipine) et Fludex LP 1,5 (indapamide). En décembre dernier, M. A. s’était plaint d’une toux sèche irritative qui l’empêchait de dormir, et la préparatrice lui avait alors conseillé un sirop à base de codéine. Mais, au début de ce mois, la toux de M. A. ne s’étant toujours pas améliorée, il est allé consulter un généraliste qui lui a prescrit Toplexil et Aerius. Cela fait maintenant une semaine qu’il a débuté ce nouveau traitement et il tousse toujours autant !

Que penser de la toux sèche de monsieur A. ?

Si elle persiste en dépit des médicaments antitussifs et antiallergiques, elle peut être due au traitement antihypertenseur.

ANALYSE DU CAS

Les IEC provoquent fréquemment une gêne pharyngée ou une toux caractéristique non productive, irritative et persistante.

Cette toux sèche iatrogène concernerait 10 à 12 % des patients. Elle peut survenir quelques semaines à plusieurs mois après l’instauration du traitement et est réversible. Elle est due à une accumulation de bradykinine au niveau des voies aériennes résultant de l’inhibition de l’enzyme de conversion. Il s’agit donc d’un effet indésirable de classe et non propre à un IEC en particulier.

ATTITUDE À ADOPTER

Intrigué par cette toux persistance et l’échec des traitements antitussifs, le pharmacien explique à M. A. qu’un des principes actifs contenus dans Coveram peut être à l’origine de sa toux. Quelques jours plus tard, M. A. revient avec une nouvelle ordonnance : le cardiologue a remplacé Coveram par de l’amlodipine et du valsartan (ARA II dont le mécanisme d’action est proche de l’IEC). La toux devrait régresser en 3 à 5 jours.

PHARMACOLOGIE

LE TRAITEMENT DE L’HTA

Rappels sur l’HTA

• Selon la HAS, on parle d’hypertension artérielle lorsque la pression systolique au repos est supérieure ou égale à 140 mmHg et/ou la pression diastolique est supérieure à 90 mmHg lors de 3 consultations successives à quelques semaines d’intervalle.

• L’HTA est un facteur de risque cardiovasculaire (AVC ischémique, maladie coronarienne…). Elle peut également se compliquer d’hypertrophie ventriculaire gauche, d’insuffisance cardiaque, d’insuffisance rénale et de rétinopathie. Non traitée, elle conduit à une réduction de l’espérance de vie de 10 à 20 ans.

• En France, on compte actuellement 11 millions d’hypertendus traités, mais on estime à environ 15 % le nombre d’hypertendus non traités par antihypertenseur.

Objectifs du traitement

• L’objectif principal du traitement est de réduire la morbimortalité cardiovasculaire à long terme en maintenant la pression strictement en dessous de 140/90 mmHg.

• Cependant, chez le diabétique et l’insuffisant rénal, les objectifs sont plus sévères : pression strictement inférieure à 130/80 mmHg.

• Chez la personne âgée de plus de 80 ans, l’objectif à atteindre est une PAS strictement inférieure à 150 mmHg, en l’absence d’hypotension orthostatique.

Moyens thérapeutiques

• Cinq classes d’antihypertenseurs peuvent être utilisées en première intention, regroupées en deux « paniers thérapeutiques » différents : les bêtabloquants, les IEC et les ARA II dans le premier panier, les diurétiques thiazidiques et les inhibiteurs calciques dans le second (voir schéma ci-contre).

Les inhibiteurs de la rénine sont indiqués en seconde intention. Les autres classes d’antihypertenseurs (alphabloquants et antihypertenseurs d’action centrale) ne sont pas recommandées par la HAS mais peuvent aider à atteindre l’objectif tensionnel en cas d’effets indésirables des autres antihypertenseurs ou être utilisés dans le cadre d’une trithérapie.

• Les associations validées par les études cliniques consistent à choisir une molécule de chaque panier. Chez la personne âgée, les molécules du panier 2 sont plus efficaces et peuvent être associées. En cas de trithérapie, l’association doit comporter un diurétique thiazidique.

PRINCIPAUX ANTIHYPERTENSEURS

Bêtabloquants

Les bêtabloquants sont identifiés par leur DCI se terminant par un suffixe en -lol.

Principaux effets indésirables

• Hypotension artérielle.

• Bradycardie et fatigue.

• Bronchoconstriction et vasoconstriction (surtout pour les molécules non sélectives) responsables respectivement de dyspnée et d’un refroidissement des extrémités ou d’une impuissance.

• Cauchemars (sous bêtabloquants liposolubles, capables de passer la barrière hématoencéphalique).

• Les bêtabloquants masquent les signes annonciateurs d’hypoglycémie (dont la tachycardie et les tremblements).

Principales interactions

Inhibiteurs calciques bradycardisants (vérapamil et diltiazem) sont déconseillés du fait d’un risque majoré de bradycardie et de défaillance cardiaque.

Principales contre-indications

• Bloc auriculoventriculaire et insuffisance cardiaque non contrôlée.

• Bradycardie (< 50 battements/min).

• Maladie de Raynaud.

• Asthme et BPCO :

– bêtabloquants non cardiosélectifs : contre-indiqués ;

– bêtabloquants cardiosélectifs sauf céliprolol : contre-indiqués dans les formes sévères (céliprolol : pas de CI).

Diurétiques thiazidiques et apparentés

Les apparentés sont l’hydrochlorothiazide, l’indapamide et la ciclétanine.

Principaux effets indésirables

• Hyponatrémie et hypovolémie peuvent induire une hypotension orthostatique, une déshydratation voire un syndrome confusionnel, surtout chez le patient âgé.

• Hypokaliémie, facteur de torsades de pointe.

• Hypercalcémie (exceptionnelle).

• Possibles élévations de la glycémie et de l’uricémie.

Principales interactions

Le lithium est déconseillé en raison d’une diminution de son excrétion urinaire.

Principales contre-indications

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).

Inhibiteurs calciques

On distingue deux types d’inhibiteurs calciques : les dihydropyridines (identifiées par leur DCI se terminant par le suffixe -dipine) et les non-dihydropyridines (vérapamil et diltiazem).

Principaux effets indésirables

• Du fait de leur effet vasodilatateur, les dihydropyridines peuvent induire des céphalées, une rougeur de la face, des œdèmes des membres inférieurs ou une hypotension, notamment en début de traitement.

• La nifédipine et, dans une moindre mesure, l’amlodipine, la nifédipine, le diltiazem et le vérapamil peuvent provoquer une hyperplasie gingivale ou des gingivites.

• Le vérapamil et le diltiazem peuvent provoquer une bradycardie et des troubles du rythme cardiaque.

• Le vérapamil peut induire une constipation.

Principales interactions

• L’association de la nifédipine au diltiazem est contre-indiquée du fait d’un risque majoré d’hypotension.

• Le diltiazem est contre-indiqué avec les dérivés ergotés (risque d’ergotisme), ainsi qu’avec le pimozide (risque de torsades de pointe).

• L’association du dantrolène aux inhibiteurs calciques bradycardisants est contre-indiquée. Son association aux dihydropyridines est déconseillée.

Principales contre-indications

• Bloc auriculoventriculaire, insuffisance cardiaque et infarctus myocardique pour les inhibiteurs calciques bradycardisants.

IEC

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) sont identifiés par leur DCI se terminant par -pril.

Afin d’éviter une hypotension brutale chez le patient âgé, ou en cas de traitement diurétique associé, les posologies initiales d’IEC sont réduites et le traitement est instauré progressivement.Trois jours avant l’instauration de l’IEC, un arrêt du diurétique peut être envisagé (avant sa réintroduction ultérieure).

La fonction rénale et la kaliémie doivent être évaluées avant le début du traitement par IEC.

Principaux effets indésirables

• Hypotension artérielle.

• Céphalées.

• Hyperkaliémie, hyponatrémie du fait de la diminution des taux sériques d’aldostérone.

• Toux sèche persistante due à l’accumulation de bradykinine au niveau des voies respiratoires.

• Dysgueusies en particulier sous captopril.

• Possible pancytopénie (quoique très rare), en particulier en cas d’altération de la fonction rénale.

• Rares cas d’angio-œdème, justifiant une mise en garde dans les RCP.

Principales interactions

• Diurétiques épargneurs potassiques et sels de potassium déconseillés (sauf si le patient est en hypokaliémie) du fait d’un risque d’hyperkaliémie potentiellement létal.

• Lithium déconseillé du fait d’un risque de surdosage.

• Estramustine déconseillée en raison d’un risque majoré d’angio-œdème.

Principales contre-indications

• 2^e et 3^e trimestres de la grossesse (déconseillé au 1^ertrimestre).

• Antécédent d’œdème de Quincke lié à un IEC.

ARA II

Les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II (ARA II) sont identifiables par leur DC en -sartan.

Principaux effets indésirables

Excepté la toux sèche, les ARA II partagent les mêmes effets indésirables que les IEC.

Principales interactions

• Diurétiques hyperkaliémiants ou sels de potassium déconseillés (sauf en cas d’hypokaliémie préalable).

• Lithium déconseillé (risque de surdosage).

Principales contre-indications

• 2^e et 3^e trimestres de la grossesse (déconseillé au 1^er trimestre).

• Insuffisance hépatique sévère.

Inhibiteurs de la rénine

• Le seul représentant de cette classe est l’aliskiren.

• La survenue d’accidents cardiovasculaires graves et d’altérations de la fonction rénale ont fait interrompre un essai de morbi-mortalité de phase III (ALTITUDE). En conséquence, une analyse des données de sécurité d’aliskiren est en cours au niveau européen. L’Afssaps recommande une grande prudence lors de son utilisation chez des patients sous IEC ou ARA II, et/ou atteints de diabète de type II avec albuminurie, et/ou d’une insuffisance rénale modérée à sévère et/ou ayant un antécédent d’AVC ou une maladie cardiovasculaire.

Principaux effets indésirables

Fréquemment des diarrhées. Plus rarement, des éruptions cutanées, une hyperkaliémie et des angio-œdèmes.

Principales interactions

L’aliskiren est contre-indiqué avec la ciclosporine, l’itraconazole, la quinidine et le vérapamil en raison d’une augmentation de sa concentration plasmatique. La consommation régulière de jus de pamplemousse est déconseillée.

Principales contre-indications

• 2^e et 3^e trimestres de la grossesse (déconseillé au 1^ertrimestre).

• Antécédents d’angio-œdème lié à la prise d’aliskiren.

CAS N° 9 — INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Donnez-moi du Dulcolax !

M^me H., la soixantaine, est hypertendue depuis plusieurs années. Un récent déséquilibre tensionnel ainsi qu’une légère tachycardie ont conduit son médecin à ajouter Isoptine (vérapamil) 120 mg/j à son traitement par Fludex 1,5 mg/j (indapamide) et Odrik 2 mg/j (trandolapril). Aujourd’hui, M^me H. vient chercher son renouvellement d’ordonnance et, se plaignant de constipation, en profite pour demander au pharmacien, ce qu’il pense « du laxatif qu’on voit en publicité à la télévision ». Reconnaissant la boîte de Dulcolax derrière le comptoir, M^me H. en réclame aussitôt. Mais le pharmacien s’interroge sur le bien-fondé de cette demande.

Peut-on délivrer la boîte de Dulcolax ?

Non ! Dulcolax n’est pas le laxatif le mieux adapté à cette patiente, a fortiori en première intention. Par ailleurs, il convient de s’interroger sur l’origine de la constipation de M^me H.

ANALYSE DU CAS

• Dulcolax (bisacodyl) est un laxatif stimulant à action rapide (5 à 10 h). Son efficacité est telle que son usage prolongé peut conduire à des pertes hydroélectrolytiques et mener à une hypokaliémie, qui est facteur de troubles du rythme cardiaque graves à type de torsades de pointe. L’association de ce type de laxatif à d’autres médicaments hypokaliémiants nécessite une surveillance de la kaliémie ; elle est classée en interaction nécessitant des précautions d’emploi.

• Or, M^me H. est traitée pour son HTA par indapamide, un diurétique thiazidique hypokaliémiant. Jusqu’à présent, sa kaliémie est bien équilibrée puisqu’elle bénéficie aussi d’un traitement hyperkaliémiant par trandolapril. En effet, les IEC diminuent la synthèse d’angiotensine II, ce qui a pour effet de diminuer la synthèse d’aldostérone et donc d’augmenter la kaliémie (l’aldostérone ayant pour action de favoriser l’élimination du potassium dans les urines).

• Il ne faut donc pas conseiller un laxatif qui pourrait perturber cet équilibre, d’autant plus que M^me H. est désormais sous vérapamil, inhibiteur calcique à tropisme pour les canaux calciques des myocytes. Cet antihypertenseur, qui figure par ailleurs dans la classe IV des antiarythmiques, est bradycardisant. Or, la bradycardie est elle-même un facteur favorisant les torsades de pointe. L’utilisation du vérapamil nécessite donc une kaliémie bien équilibrée.

ATTITUDE À ADOPTER

Le pharmacien confirme le risque d’hypokaliémie avec Dulcolax, qui pourrait favoriser chez cette patiente la survenue de torsades de pointe. Par ailleurs, il s’interroge sur l’origine de la constipation de M^me H., qui pourrait être due à Isoptine. Il suggère donc à M^me H. de signaler sa récente et inexpliquée modification du transit au médecin, et préconise un apport hydrique renforcé ainsi qu’une alimentation enrichie en fibres. En seconde intention, il conseillera un laxatif osmotique de type lactulose, qui ne perturbe pas la kaliémie.

CAS N° 10 — INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Mes plats manquent de goût

Hypertendu et insuffisant cardiaque, M. B. est traité par Lopril (captopril) 50 mg 2/j, Lasilix 40 (furosémide) 1 le matin et Cardensiel 2,5 mg (bisoprolol) 2/j. Il suit un régime désodé et doit surveiller son poids régulièrement. Aujourd’hui, son épouse raconte à la pharmacienne que M. B. a perdu l’appétit. Il trouve que tous les plats manquent de goût. Le régime sans sel semble ne pas lui convenir du tout. M^me B. se demande si elle ne pourrait pas acheter un sel de régime à son mari pour rendre son alimentation plus appétente.

Peut-on conseiller un sel de régime à M. B. ?

Non, car les sels de régime peuvent perturber sa kaliémie.

ANALYSE DU CAS

• Le sel est appétent. Ainsi, les patients soumis à un régime sans sel strict (insuffisants cardiaques, insuffisants rénaux…) peuvent ressentir un manque d’appétit.

• En outre, M. B. est traité par captopril, un IEC susceptible d’induire fréquemment des dysgueusies (troubles du goût) voire des agueusies (pertes du goût). Ces effets indésirables du captopril paraissent dose-dépendants.

• Cependant, utiliser un sel de régime pour rehausser le goût des aliments n’est pas une bonne solution.

En effet, si ce type de produit ne contient certes pas de sodium, il renferme en revanche du potassium dont la teneur n’est pas négligeable (à titre d’exemple, le sel Xal contient 32 g de potassium pour 100 g de poudre).

• Or, le traitement de M. B. comporte deux antihypertenseurs permettant de normaliser sa kaliémie : le captopril, un inhibiteur de l’enzyme de conversion, qui est hyperkaliémiant, et le furosémide, un diurétique de l’anse hypokaliémiant. Il ne faut donc pas déséquilibrer cette kaliémie par l’introduction d’un « faux sel » riche en potassium.

• Définie par une concentration plasmatique des ions potassium > 5 mmol/l, une hyperkaliémie expose en effet les patients, non seulement à des troubles musculaires (faiblesse, paralysie), mais aussi à des troubles du rythme cardiaque graves (arythmie ventriculaire voire arrêt cardiaque).

ATTITUDE À ADOPTER

La pharmacienne déconseille à M^me B. l’achat d’un sel de régime sans un avis médical préalable. Pour éviter que cette dernière ne soit tentée de s’en procurer dans un magasin de diététique, elle prend soin de bien lui expliquer que ce type de produit peut augmenter le taux de potassium de son mari, ce qui est dangereux pour le cœur. En revanche, la pharmacienne insiste sur la nécessité d’évoquer les importants troubles du goût et la perte d’appétit de M. B. avec le prescripteur, car ils peuvent être imputés au captopril. Elle appelle donc le médecin qui suggère de remplacer le captopril par Acuitel 5 mg (quinapril), lequel ne provoque pas ces effets indésirables.

Quelques temps plus tard, M^me B. revient annoncer à l’officine que son mari a retrouvé l’appétit.

CAS N° 11 — INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Monsieur S. s’est servi tout seul !

M. S., 58 ans, est traité depuis 3 ans par Lodoz (bisoprolol + hydrochlorothiazide) 10/6,25 (1 le matin). Très actif, M. S. a vu sa tension augmenter ces derniers temps, et, il y a quinze jours, son médecin lui a rajouté Amlor 5 (1 cp/j qsp 1 mois). Aujourd’hui, M. S. pose sur le comptoir une boîte d’ibuprofène, prise dans le rayon libre accès. Il souffre de céphalées inhabituelles, qu’il justifie par un surmenage professionnel. D’ailleurs, ses associés lui ont fait remarquer qu’il a également le visage très rouge.

Est-ce une bonne idée ?

Non, ce n’est pas l’antalgique qui convient le mieux à M. S. En outre, ses céphalées peuvent avoir une cause iatrogène.

ANALYSE DU CAS

• Il faut éviter la prise d’AINS (a fortiori en automédication) chez les hypertendus. Les AINS inhibent la synthèse des prostaglandines, ce qui peut provoquer une vasoconstriction et réduire l’efficacité des antihypertenseurs. De plus, ils diminuent la perfusion glomérulaire et peuvent favoriser la survenue d’une insuffisance rénale aiguë chez les patients traités par diurétiques, ARA II ou IEC.

• Par ailleurs, il convient de s’interroger sur l’origine des céphalées de M. S., survenues peu après l’introduction d’un nouveau traitement par amlodipine. En effet, les dihydropyridines sont des médicaments vasodilatateurs dont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des céphalées, une rougeur ou une sensation de chaleur de la face. Ces effets apparaissent en début de traitement et s’atténuent lors de sa poursuite.

Des œdèmes de la face ou des membres inférieurs peuvent aussi s’observer.

ATTITUDE À ADOPTER

Le pharmacien déconseille à monsieur S. l’achat d’ibuprofène et lui propose du paracétamol non effervescent. Il lui suggère également de contacter son médecin généraliste si les céphalées ne cèdent pas.

CAS N° 12 — INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Sylvain fait un accès hypomaniaque

Sylvain, 48 ans, présente depuis peu un état d’agitation inhabituelle et fait des projets grandiloquents. Le psychiatre qu’il a consulté pour la première fois a décidé de ne pas l’hospitaliser, mais lui a prescrit un traitement à base de lithium que Sylvain se procure dans une pharmacie éloignée de son quartier : Téralithe 250 (lithium) 3 cp/j et Témesta 2,5 (lorazépam). En consultant le DP de Sylvain, le pharmacien constate qu’une autre pharmacie lui dispense régulièrement du Micardis Plus (telmisartan + hydrochlorothiazide).

Le pharmacien peut-il délivrer le thymorégulateur ?

Non, car il y a une interaction déconseillée entre l’antihypertenseur et le lithium.

ANALYSE DU CAS

Le médecin a prescrit un thymorégulateur (lithium) à Sylvain. Le lithium constitue le traitement de première intention des états d’excitations hypomaniaques. Mais il s’agit d’un médicament à élimination rénale et à marge thérapeutique étroite qui peut exposer à un risque de surdosage, ce dernier se manifestant par des nausées, des tremblements, des troubles de l’équilibre voire de la conduction cardiaque, et donc à un coma. De nombreux médicaments peuvent augmenter la lithémie. C’est le cas des diurétiques, des ARA II et des IEC, qui diminuent l’excrétion urinaire du lithium. Leur association est déconseillée. Si cette dernière ne peut être évitée, elle nécessite une surveillance stricte de la lithémie.

ATTITUDE À ADOPTER

Le pharmacien décide d’appeler le prescripteur pour lui signaler que Sylvain est sous ARA II et diurétique. Le valproate de sodium paraît mieux adapté au médecin pour ce patient sous hydrochlorothiazide car la carbamazépine est susceptible d’induire une hyponatrémie. Il faxe une nouvelle ordonnance au pharmacien.

CAS N° 13 — CONTRE-INDICATIONS

Isabelle souhaite arrêter la pilule

Isabelle, 34 ans, est une habituée de l’officine car elle est traitée depuis plusieurs années par Preterax (association de périndopril et d’indapamide) pour une HTA. Sa tension est stable. En couple depuis 3 ans avec Julien, Isabelle fait part de son désir de grossesse à la pharmacienne. Elle aimerait arrêter la pilule, mais se demande si elle peut continuer à prendre son antihypertenseur.

La pharmacienne peut-elle conseiller l’arrêt de la contraception ?

Non ! La pharmacienne rappelle à Isabelle que son médicament antihypertenseur n’est pas compatible avec une grossesse et qu’avant d’arrêter la pilule elle doit faire part de son projet de grossesse à son cardiologue pour qu’il modifie son traitement.

ANALYSE DU CAS

• Environ 2 % des femmes enceintes ont une hypertension artérielle préexistante. Cette dernière ne provoque pas en soi de prééclampsie, mais peut s’accompagner d’une hypertension artérielle gravidique. Le traitement, qui vise à éviter les poussées hypertensives pendant la grossesse doit tenir compte des risques liés à certains antihypertenseurs et être réévalué avant la conception (ou, au pire, lors du diagnostic de grossesse).

• En effet, certains médicaments antihypertenseurs ne doivent pas être utilisés chez la femme enceinte. C’est le cas notamment des IEC, et ce tout au long de la grossesse : au premier trimestre, ils augmentent le risque de malformations cardiovasculaires et neurologiques ; au deuxième et troisième trimestres, ils peuvent induire une insuffisance rénale fœtale ou néonatale ainsi qu’un oligoamnios (volume insuffisant de liquide amniotique) pouvant se compliquer d’anomalies des membres ou craniofaciales et d’hypoplasie pulmonaire. En cas de découverte d’une grossesse sous IEC, il n’y a toutefois pas lieu d’envisager une interruption de celle-ci. Les antagonistes de l’angiotensine II exposent aux mêmes problèmes que les IEC. Cette toxicité serait attribuée à l’inhibition du système rénine-angiotensine. De ce fait, il est également préférable d’éviter d’utiliser l’aliskiren pendant la grossesse du fait de son action inhibitrice sur la rénine. Les diurétiques sont eux aussi à éviter en raison des potentiels déséquilibres hydroélectro-lytiques et d’une diminution du débit sanguin utéroplacentaire qu’ils peuvent occasionner.

• Pendant la grossesse, le traitement antihypertenseur de référence est l’alphaméthyldopa (antihypertenseur d’action centrale). En l’absence d’asthme ou d’insuffisance cardiaque maternels, certains bêtabloquants peuvent également être utilisés (en particulier le labétalol, qui est le mieux étudié chez la femme enceinte), bien qu’ils exposent le nouveau-né à une bradycardie et une hypoglycémie lorsqu’ils sont poursuivis peu avant l’accouchement. Il est aussi à noter que l’aténolol peut retarder la croissance fœtale. Certains inhibiteurs calciques à l’instar de la nifédipine ou de la nicardipine, non tératogènes chez l’homme, peuvent également être proposés chez la femme enceinte.

ATTITUDE À ADOPTER

La pharmacienne suggère à Isabelle de faire part de son projet de grossesse à son cardiologue car son traitement est tératogène. Elle lui conseille également une consultation préconceptionnelle pour évaluer les risques et débuter une supplémentation en acide folique.

CAS N° 14 — CONTRE-INDICATIONS

BPCO et bêtabloquant ?

M^me J., 69 ans, est traitée par Célectol 200 mg (céliprolol) 2/j et Triatec 5 mg (ramipril) 1/j. Ancienne fumeuse, une BPCO vient de lui être diagnostiquée. Elle présente à Solène, étudiante en pharmacie, une ordonnance de son pneumologue mentionnant Zeclar 500 mg (clarithromycine) 2 cp/j qsp 5 jours et Bricanyl Turbuhaler (terbutaline) 1 inhalation à la demande. M^me J. profite de son passage à la pharmacie pour faire renouveler son ordonnance d’antihypertenseurs.

Qu’est-ce qui préoccupe Solène ?

Le fait que M^me J. souffre de BPCO et qu’on lui a prescrit de la terbutaline (bêtamimétique) alors qu’elle est par ailleurs sous céliprolol (bêtabloquant).

ANALYSE DU CAS

• Les bêtabloquants sont des antagonistes bêta-adrénergiques. Si certains, dits cardiosélectifs, agissent sélectivement sur les récepteurs bêta-1 de l’adrénaline, d’autres bloquent non seulement les récepteurs bêta-1, mais aussi les récepteurs bêta-2.

• Les molécules non sélectives sont bradycardisantes (par blocage des récepteurs bêta-1) mais aussi vasoconstrictrices et bronchoconstrictrices (par blocage des récepteurs bêta-2). Elles peuvent de ce fait provoquer un bronchospasme susceptible d’aggraver un asthme ou une BPCO. Les bêtabloquants non sélectifs sont donc formellement contre-indiqués en cas d’asthme ou de BPCO.

• Si, en théorie, les bêtabloquants cardiosélectifs n’agissent pas (ou très peu) sur les récepteurs bêta-2 bronchiques, en pratique, même le blocage d’un très petit nombre de récepteurs bêta-2 suffit à limiter la dilatation des bronches. Les bêtabloquants cardiosélectifs sont donc aussi contre-indiqués en cas d’asthme et de BPCO, mais dans leurs formes sévères uniquement.

• Cependant, le céliprolol est un bêtabloquant qui possède un profil particulier : c’est un antagoniste bêta-1-cardiosélectif qui possède en outre une activité bêta-agoniste, expliquant l’absence d’effet indésirable bronchoconstricteur. Le céliprolol est donc le seul bêtabloquant à ne pas être contre-indiqué en cas d’asthme ou de BPCO.

ATTITUDE À ADOPTER

La pharmacienne rassure Solène en prenant le temps de bien lui expliquer que le céliprolol, de par son profil thérapeutique particulier, peut être utilisé sans problème chez cette patiente. Par ailleurs, la pharmacienne incite Solène à consulter le « Thésaurus » Afssaps pour vérifier l’absence d’interaction entre la terbutaline et le céliprolol (antagonisme entre bêtabloquant et bêta-2-mimétique). Cette association ne présente pas de contre-indication. Solène peut donc délivrer les deux ordonnances.

Prévenir l’iatrogénie

Les questions à se poser lors de la dispensation d’un traitement antihypertenseur

Le patient présente-t-il un profil physiopathologique particulier ?

• Femmes enceintes. Les IEC, les ARA II et les inhibiteurs de rénine sont déconseillés au 1^er trimestre de grossesse et contre-indiqués aux 2^e et 3^e trimestres.

• Patients diabétiques. Attention ! Les bêtabloquants masquent les signes d’hypoglycémie : prévenir les patients diabétiques traités par insuline ou par insulinosécréteurs et leur conseiller de renforcer les contrôles glycémiques.

• Patients asthmatiques. A l’exception du céliprolol, tous les bêtabloquants sont contre-indiqués en cas d’asthme ou de BPCO (les cardiosélectifs l’étant seulement dans les formes sévères).

• Patients traités par lithium. L’association du lithium aux diurétiques thiazidiques, IEC ou sartans est déconseillée (augmentation de la toxicité du lithium).

Quels peuvent être les principaux accidents iatrogènes et comment les prévenir ?

• Tous les antihypertenseurs sont susceptibles d’induire une hypotension (voire, dans certains cas, une hypotension orthostatique). Il faut éduquer les patients prédisposés (patients âgés, parkinsoniens, traités par dérivés nitrés, alphabloquants, antidépresseurs tricycliques…) à se lever en deux temps pour éviter les chutes.

• Sous bêtabloquants : fatigue, essoufflement, cauchemars (pouvant justifier une administration préférentielle le matin), refroidissement des extrémités, impuissance et éruption psoriasiforme (qui nécessitent de prendre contact avec le prescripteur).

• Sous dihydropyridines : flush, céphalées et œdèmes des membres inférieurs (à signaler au prescripteur). La prévention des gingivopathies sous nifédipine nécessite une hygiène buccodentaire soignée.

• Sous inhibiteurs calciques bradycardisants : troubles du rythme (d’où la nécessité d’une kaliémie bien équilibrée pendant le traitement) et constipation sous vérapamil.

• Sous diurétiques thiazidiques : hypokaliémie (attention aux interactions avec les autres médicaments hypokaliémiants et avec les médicaments torsadogènes !), hyponatrémie et déshydratation pouvant induire une confusion mentale, en particulier chez la personne âgée.

• Sous IEC et ARA II : hyperkaliémie (attention aux interactions avec les autres médicaments hyperkaliémiants, le potassium et les sels de régime !), toux sèche sous IEC (nécessitant de changer de classe thérapeutique), dysgueusie sous captopril.

• Sous aliskiren : diarrhées et éruptions cutanées nécessitant d’être signalées au prescripteur. Prudence chez les patients sous IEC ou ARA II, atteints de diabète de type II avec albuminurie, d’insuffisance rénale modérée à sévère ou ayant un antécédent d’AVC ou de maladie cardiovasculaire.

• Attention à l’automédication ! Notamment aux formes effervescentes qui contiennent du sodium et aux AINS qui interagissent avec les antihypertenseurs.