LE LYMPHOME DE HODGKIN - Le Moniteur des Pharmacies n° 2902 du 22/10/2011 - Revues - Le Moniteur des pharmacies.fr
 
Le Moniteur des Pharmacies n° 2902 du 22/10/2011
 

Cahiers Formation du Moniteur

Ordonnance

ANALYSE D’ORDONNANCE

Séverine est sous chimiothérapie

RÉCEPTION DES ORDONNANCES

Pour qui ?

Pour Séverine B., 29 ans.

Par quel médecin ?

Par le Dr P., interne en hématologie au CHU.

Les ordonnances sont-elles conformes à la législation ?

Emend est un médicament d’exception qui doit être prescrit sur une ordonnance à 4 volets (réponse 1) pour pouvoir être remboursé.

QUEL EST LE CONdiv DES ORDONNANCES ?

Que savez-vous de la patiente ?

Séverine B. est devenue une cliente régulière de la pharmacie au début de sa grossesse, il y a 1 an et demi environ. Depuis quelque temps, elle était très fatiguée et avait découvert un ganglion cervical évoluant rapidement. Le diagnostic de maladie de Hodgkin a été posé suite à une ponction ganglionnaire.

Quel était le motif de l’hospitalisation ?

Séverine a débuté une chimiothérapie pour traiter un lymphome de Hodgkin de stade III. Sa chimiothérapie associe un traitement injectable à l’hôpital et la prise d’un médicament cytotoxique per os pendant 7 jours.

Que lui a dit le médecin ?

« Vous avez débuté la première cure de chimiothérapie à l’hôpital le 19 octobre et vous allez la poursuivre chez vous en prenant Natulan par voie orale. Les effets secondaires sont importants et je vous prescris des médicaments pour les pallier, notamment les nausées et vomissements. Appelez-moi en cas de problème. »

Vérification de l’historique de la patiente

Séverine B. ne suivait pas de traitement médicamenteux. Elle porte un stérilet depuis son accouchement. Son mari vous précise que sa femme a pris ses médicaments ce matin à l’hôpital pour son 3e jour de chimiothérapie.

LES PRESCRIPTIONS SONT-ELLES COHÉRENTES ?

Que comportent les prescriptions ?

• Séverine B. est traitée selon un protocole thérapeutique appelé BEACOPP : Bléomycine, Etoposide, Adriamycine (doxorubicine), Cyclophosphamide, Vincristine (Oncovin), Procarbazine, Prednisone.

Le protocole comprend une chimiothérapie en perfusion à l’hôpital (cyclophosphamide et doxorubicine à J1, étoposide de J1 à J3, vincristine et bléomycine à J8) et des médicaments par voie orale : Natulan (procarbazine), antinéoplasique alkylant, de J1 à J7, et Cortancyl (prednisone), corticoïde de synthèse, de J1 à J14. Les cures ont lieu toutes les 3 semaines. A la fin de chaque cycle, des injections de facteurs de croissance granulocytaire (G-CSF) stimulent la production de neutrophiles ; ici la patiente sera traitée par lénograstim (Granocyte).

• Les autres médicaments sont prescrits pour lutter contre les effets indésirables de la chimiothérapie.

– Emend (aprépitant) est un antagoniste sélectif à haute affinité des récepteurs de la neurokinine NK1 de la substance P. Il est indiqué dans la prévention des nausées et des vomissements associés à une chimiothérapie moyennement émétisante chez l’adulte.

– Vogalène (métopimazine), antiémétique phénothiazinique à activité antidopaminergique, traite les nausées tardives.

– Inexium (ésoméprazole), inhibiteur spécifique de la pompe à protons, diminue la sécrétion gastrique acide et prévient les œsophagites.

– Imodium (lopéramide), antidiarrhéique à activité antisécrétoire, est utilisé en cas de diarrhées.

– Débridat (trimébutine), antispasmodique musculotrope, est un traitement symptomatique des crampes abdominales.

– Topalgic (tramadol), analgésique opioïde à action centrale, agit contre les douleurs.

– Le bicarbonate de sodium est utilisé en prévention des mucites.

Sont-elles conformes à la stratégie thérapeutique ?

Oui, le protocole BEACOPP est notamment recommandé dans le traitement de la forme disséminée de la maladie au stade III.

Y a-t-il un problème sur cette ordonnance ?

Oui, Emend a été pris à l’hôpital dès le premier jour de la cure de chimiothérapie 1 heure avant de débuter le traitement à la dose de 125 mg, puis à la dose de 80 mg les deuxième et troisième jours. Le traitement ne devrait pas être poursuivi.

De plus, selon le RCP, la prescription d’Emend nécessite l’association d’autres molécules.

Emend doit être associé à la dexaméthasone et à l’ondansétron, non présents sur les ordonnances (réponse 3).

Appel au médecin :

– Bonjour, je suis le pharmacien de Séverine B. Je suis étonné car son mari me présente une prescription d’Emend pour deux jours, or la patiente a déjà pris Emend pendant 3 jours.

– Effectivement, il s’agit d’une erreur ! La patiente a eu sa dernière prise d’Emend ce matin à l’hôpital.

– Très bien. Je lui délivre seulement l’autre ordonnance.

Y a-t-il des médicaments à marge thérapeutique étroite ?

Non.

Y a-t-il des contre-indications pour cette patiente ?

Non. La patiente n’est ni insuffisante rénale ni insuffisante hépatique (contre-indications de Natulan).

Les posologies sont-elles cohérentes ?

• Oui, les doses de Natulan et de Cortancyl (calculées en fonction de la surface corporelle) sont cohérentes.

• Les posologies des autres médicaments sont également cohérentes.

Y a-t-il des interactions ?

Non.

Le traitement nécessite-t-il une surveillance particulière ?

• La numération-formule sanguine, les fonctions hépatiques et rénales sont vérifiées avant la première administration de Natulan. Un bilan clinique (fonction cardiaque, pulmonaire…) est également réalisé.

• Un contrôle hématologique est ensuite réalisé 2 fois par semaine pour surveiller la toxicité hématologique du traitement BEACOPP.

En fonction des résultats, l’hématologue adapte alors la posologie ou diffère la cure suivante.

QUELS CONSEILS DE PRISE DONNER ?

Il s’agit ici de la première délivrance de ce traitement.

Utilisation des médicaments

• Tous ces médicaments sont administrés par voie orale, hormis le bicarbonate de sodium utilisé en bain de bouche.

• Le bicarbonate de sodium 1,4 % se présente sous forme de soluté pour perfusion mais s’utilise communément en bain de bouche. Faire attention à ne pas se blesser avec la capsule sertie ! Reboucher hermétiquement et conserver au réfrigérateur.

• Les gélules de Natulan doivent être manipulées avec précaution ?: rapporter les emballages ou les gélules non utilisées à la pharmacie. Se laver soigneusement les mains après chaque manipulation.

Quand commencer le traitement ?

• En cas d’apparition d’effets secondaires liés à la chimiothérapie, utiliser les médicaments prescrits en ce sens.

• Pratiquer des bains de bouche après chaque brossage des dents.

• Prendre Natulan et Cortancyl le lendemain matin car Séverine B. a pris son traitement à l’hôpital le matin même.

Que faire en cas d’oubli ?

• Pour Cortancyl et Inexium, prendre les comprimés si le constat de l’oubli a lieu dans les heures qui suivent. Ne pas prendre une double dose ou une dose supplémentaire si l’oubli est constaté le lendemain.

• Pour Natulan, il faut contacter le médecin.

La patiente pourra-t-elle juger de l’efficacité du traitement ?

Pas dans l’immédiat. Un cycle de chimiothérapie ne permet pas de détruire toutes les cellules cancéreuses et le bénéfice du traitement ne pourra être évalué qu’après un certain nombre de cures.

Effets indésirables

Quels sont les principaux effets indésirables ?

• Natulan : troubles gastro-intestinaux (anorexie, vomissements, diarrhées ou constipation, stomatites, douleurs abdominales), leucopénie, thrombopénie, réactions d’hypersensibilité, troubles neurologiques (somnolence, confusion, neuropathies périphériques), pneumopathie interstitielle, alopécie minime mais fréquente, asthénie, atteintes visuelles, infections.

• Cortancyl : rétention hydrosodée, troubles métaboliques, troubles endocriniens, troubles digestifs, troubles psychiques, risque infectieux accru.

• Les vertiges et les nausées parfois provoqués par Topalgic cèdent au bout de quelques jours de traitement.

Quels sont ceux pris en charge à l’officine ?

L’ensemble des effets indésirables possibles liés aux traitements cytotoxiques a été correctement évalué, et des traitements symptomatiques ont été prescrits pour pallier chacun d’entre aux.

Quels signes nécessiteraient d’appeler le médecin ?

• L’apparition d’une fièvre ou de signes infectieux, de saignements anormaux (épistaxis, selles noires), d’une éruption cutanée, d’une toux anormale ou de difficultés à respirer, de troubles neurologiques (confusion, agitation, vertiges) impose de contacter rapidement le centre hospitalier.

• Une modification de l’état de la muqueuse buccale, des dépôts blanchâtres ou noirâtres nécessitent une consultation.

CONSEILS COMPLÉMENTAIRES

• Rassurer monsieur B. Même si le traitement de sa femme est pénible à supporter, le pronostic est aujourd’hui favorable, même en cas de stade III.

• Eviter toute automédication en raison d’un risque d’interactions médicamenteuses avec Natulan.

• Pour éviter tout risque d’interaction alimentaire avec Natulan, respecter un régime alimentaire dépourvu d’aliments riches en tyramine (fromages, plats exotiques, abats…) qui pourraient provoquer une hypertension grave. Supprimer le jus de pamplemousse.

• Avoir une bonne hygiène buccodentaire.

PATHOLOGIE

Le lymphome de Hodgkin en 6 questions

Tumeur maligne affectant le tissu lymphoïde, le lymphome de Hodgkin se caractérise par la présence de cellules malignes particulières : les cellules de Reed-Sternberg. Son évolutivité est lente et son pronostic, aujourd’hui favorable. Toutefois, le traitement des patients en situation de rechute constitue encore un défi médical.

1 QU’EST-CE QUE LE LYMPHOME DE HODGKIN ?

• Le lymphome de Hodgkin, anciennement appelé maladie de Hodgkin et décrit en 1832 par Thomas Hodgkin, est un cancer lié à la prolifération incontrôlée d’une lignée de lymphocytes envahissant progressivement les organes lymphoïdes : ganglions et vaisseaux lymphatiques, moelle osseuse, rate, thymus…

• Ce type de lymphome est caractérisé par la présence de grandes cellules atypiques dites de Reed-Sternberg. L’existence de ces cellules permet de distinguer le lymphome hodgkinien des autres types de lymphomes dits, par élimination, non hodgkiniens.

• Le lymphome hodgkinien concerne deux types de population : les jeunes adultes (entre 16 et 35 ans) et les seniors (> 55 ans).

• Il affecte plus généralement des adolescents masculins, mais le sex-ratio s’équilibre ensuite avec l’âge à environ 0,9.

2 QUELLES SONT LES ÉTIOLOGIES ?

Comme tout cancer, le lymphome de Hodgkin a une étiologie génétique et environnementale. Les facteurs environnementaux connus pour participer à l’oncogenèse du lymphome de Hodgkin sont viraux :

• L’infection par le virus d’Epstein-Barr (EBV), agent de la mononucléose infectieuse infectant 90 % de la population adulte, dont le génome est incorporé dans 40 % à 60 % des cellules néoplasiques.

Il est possible que deux formes de lymphome hodgkinien coexistent : l’une non associée à l’infection par l’EBV chez les sujets immunocompétents, et l’autre associée, chez des sujets immunodéprimés.

• L’infection par le VIH augmente le risque de lymphome hodgkinien d’un facteur 30, indépendamment de l’efficacité du traitement antirétroviral.

3 QUELS SONT LES SIGNES CLINIQUES ?

• La clinique du lymphome de Hodgkin varie selon l’âge du patient et son statut immunitaire.

• Les signes d’alerte se résument à des adénopathies isolées ou en « paquet » ganglionnaire unique, indolores (sauf, parfois, lors de l’ingestion d’alcool), fermes, élastiques, non adhérentes, non inflammatoires, associées dans 30 % des cas à un prurit isolé, sans lésion dermatologique visible, qui peut parfois précéder de beaucoup les autres signes mais n’est pas spécifique de la maladie.

• L’apparition de ces ganglions est souvent très rapide et ils ont d’emblée un volume important (> 2 cm de diamètre, parfois plus).

• Les ganglions concernés sont essentiellement cervicaux, sus-claviculaires, moins fréquemment axillaires et rarement inguinaux ou cruraux.

• Une toux chronique sèche ou une dyspnée peuvent signer l’existence de volumineuses adénopathies médiastinales.

• Ces signes s’accompagnent, dans environ un tiers des cas et principalement chez les patients immunodéprimés, d’un amaigrissement (> 10 % de la masse corporelle), d’une asthénie, d’une fièvre persistante et inexpliquée et de sueurs nocturnes abondantes.

• Non traité, le lymphome de Hodgkin évolue vers une asthénie intense, un envahissement ganglionnaire avec compressions viscérales, une cachexie, des infections à répétition puis un décès en environ deux ans.

4 COMMENT SE FAIT LE DIAGNOSTIC ?

• Le diagnostic d’un lymphome de Hodgkin est évoqué au vu de la clinique et par la cytoponction ganglionnaire (le plus souvent sans anesthésie), qui permet de mettre en évidence les cellules de Reed-Sternberg.

• Il est confirmé par l’étude histologique d’un ganglion après exérèse ou ponction-biopsie sous contrôle (échographie ou scanner). Cet examen montre les cellules de Reed-Sternberg au sein d’une architecture ganglionnaire totalement anarchique, mêlant lymphocytes T activés, histiocytes, macrophages et éosinophiles.

• L’examen est complété par une étude de l’immunophénotype des cellules tumorales permettant de cataloguer leurs marqueurs (CD15 +, CD30 +…). Il permet de classer le lymphome dans l’une des formes suivantes : avec sclérose nodulaire, riche en lymphocytes, avec cellularité mixte ou avec déplétion lymphoïde.

• Le bilan d’extension du lymphome (stade de la maladie) associe radiographie du thorax, scanner thoracoabdominopelvien, petscan et biopsie ostéomédullaire (dont on peut parfois se passer dans les formes localisées favorables). Ce bilan permet de déterminer le stade de la maladie.

• Le bilan préthérapeutique, avant la chimiothérapie, comprend : bilan sanguin (hémogramme, VS, CRP, créatinine, bilan hépatique, électrophorèse des protéines, sérologies HBV, HCV et HIV), échographie cardiaque systématique avant les anthracyclines et préservation de la fertilité.

• Un tableau clinique évocateur d’un lymphome de Hodgkin doit faire discuter une autre cause d’adénopathies superficielles : autre type de lymphome, métastases ganglionnaires d’une tumeur solide, infection virale ou bactérienne (tuberculose) s’accompagnant d’adénomégalie, maladie systémique auto-immune. Après biopsie ganglionnaire, seules peuvent encore poser problème certaines formes frontière entre lymphome de Hodgkin et lymphome non hodgkinien.

• Dès le stade du diagnostic, une congélation de sperme dans un CECOS est systématiquement proposée aux adolescents et hommes adultes. Pour les femmes en âge de procréer, la mise en œuvre de préservation de la fertilité peut être proposée en fonction du traitement.

5 QUELS SONT LES DIFFÉRENTS STADES ?

• Le classement de la maladie est réalisé selon la classification d’Ann Arbor (voir ci-dessous). Les stades I et II désignent une maladie localisée, les stades III et IV, une maladie avancée ou généralisée.

• Pour les stades I et II, les facteurs pronostiques sont l’âge, la vitesse de sédimentation, le nombre d’aires ganglionnaires et la présence d’une masse volumineuse (« bulky »).

• Pour les stades III et IV, l’évaluation des facteurs pronostiques est établi selon l’International Prognostic Score (IPS) :

– albuminémie < 4 g/dl,

– hémoglobinémie < 10,5 g/dl,

– sexe masculin,

– âge 45 ans,

– stade Ann Arbor IV,

– leucocytes ≥ 15 000/mm3,

– lymphocytes < 600/mm3.

6 QUEL PRONOSTIC ?

• Jusqu’à la fin des années 1960, le pronostic du lymphome de Hodgkin était très sombre : la survie ne dépassait presque jamais deux ans. Les progrès dans les techniques de diagnostic, dans les protocoles de chimiothérapie et en radiothérapie ont révolutionné le regard porté sur cette maladie.

• Le facteur pronostique principal est le stade de la maladie au diagnostic. La survie à 5 ans est de 90 % dans les stades localisés et de 70 % dans les stades disséminés.

• Si la majorité des patients sont guéris avec les traitements actuels, la toxicité à long terme se manifeste principalement par un excès de pathologies cardiovasculaires et de seconds cancers par rapport à la population générale. Les traitements actuels des stades localisés visent à une désescalade thérapeutique afin de diminuer la toxicité à long terme. A l’inverse, pour les stades disséminés, les traitements actuels sont plus intensifs afin d’augmenter les taux de guérison.

THÉRAPEUTIQUE

Comment traiter le lymphome de Hodgkin ?

L’objectif thérapeutique est l’obtention d’une rémission complète, la réponse au traitement étant évaluée sur les données cliniques (disparition des signes généraux et des adénopathies) et d’imagerie.

STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

• Dans les stades précoces (stade I et II d’Ann Arbor), le traitement de référence est l’association de chimiothérapie et de radiothérapie des territoires ganglionnaires initialement atteints. Le protocole ABVD est aujourd’hui considéré comme le standard international. Il trouve sa place dans toutes les formes classiques de la maladie de Hodgkin de l’adulte.

• Dans les stades III et IV (formes disséminées), la chimiothérapie exclusive reste le standard thérapeutique et peut être intéressante dans les rares cas de stades localisés sous-diaphragmatiques sans atteintes ganglionnaires volumineuses. La perfusion des médicaments de chimiothérapie se déroule à l’hôpital. En pratique, seuls la procarbazine (Natulan) et les corticoïdes sont délivrés en officine de ville.

La radiothérapie exclusive a été abandonnée.

Stades précoces (I et II) favorables et défavorables

La prise en charge des formes localisées au niveau sus-diaphragmatique et sans facteurs de risque a évolué au cours de ces dernières années avec l’introduction de chimiothérapie à court terme, une restriction de la radiothérapie aux seuls champs directement impliqués et une baisse des doses d’irradiation. Elle consiste en une chimiothérapie initiale de 3 cycles ABVD – doxorubicine/adriamycine (Adriblastine), bléomycine, vinblastine (Velbé) et dacarbazine (Déticène) – suivie d’une radiothérapie à 30 Gy en cas de rémission complète ou à 36 Gy en cas de réponse partielle.

La présence de facteurs de gravité nécessite d’augmenter le nombre de cycles de chimiothérapie reçus par le patient à 4 cycles ABVD, suivi d’une irradiation dans les mêmes déterminants que précédemment.

Stades disséminés (III et IV)

Le traitement standard de ces stades disséminés ou avancés repose exclusivement sur la chimiothérapie ABVD pratiquée sur 8 cycles. Le schéma BEACOPP renforcé – bléomycine, étoposide (Celltop, Vépéside), doxorubicine/adriamycine (Adriblastine), cyclophosphamide (Endoxan), vincristine (Oncovin), procarbazine (Natulan) et prednisone (Cortancyl) –, intéressant notamment pour les formes graves, est également utilisé. Les chimiothérapies plus intensives suivies d’une autogreffe de cellules-souches n’ont au final pas donné de meilleurs résultats que le traitement traditionnel. Quant à la radiothérapie, elle n’a plus sa place dans le traitement standard des formes disséminées en rémission complète suite à la chimiothérapie.

Maladie progressive d’emblée et rechutes

La prise en charge thérapeutique des rechutes dépend de plusieurs facteurs dont les réponses aux traitements antérieurs. La radiothérapie exclusive n’est plus pratiquée depuis longtemps. Tous les patients reçoivent une polychimiothérapie (suivie éventuellement d’une radiothérapie dans les formes localisées).

Dans les rechutes et les formes réfractaires primaires, il faut dans tous les cas une chimiothérapie de rattrapage (différente d’ABVD) et qui sera suivie d’une intensification thérapeutique avec autogreffe chez les patients < 65 ans.

Chez la femme enceinte

Le diagnostic de lymphome de Hodgkin justifie l’interruption d’une grossesse avant la fin du 4e mois en raison du risque embryonnaire et fœtal des explorations sous-diaphragmatiques et des traitements, mais aussi du potentiel évolutif de la maladie qui semble favorisé par la grossesse. A partir du 7e mois, on propose un accouchement prématuré. Une monothérapie par alcaloïde de la pervenche (à l’hôpital) peut être utilisée en attendant ce terme, sans risque pour le fœtus.

Surveillance et complications

• Après traitement initial et rémission complète, la surveillance se fera tous les 3 à 4 mois durant 3 ans, puis tous les 6 mois jusqu’à 5 ans, puis tous les ans compte tenu des complications tardives possibles. Cette surveillance comporte un examen clinique, un hémogramme, une vitesse de sédimentation et une radiographie thoracique en cas d’atteinte médiastinale initiale.

• Les complications tardives sont de différents types :

– Infections : s’expliquant par la persistance d’une lymphopénie durant plusieurs années, en particulier après irradiation des aires ganglionnaires.

– Insuffisance thyroïdienne : d’instauration progressive et extrêmement fréquente après irradiation cervicale.

– Complications cardiovasculaires : péricardites postradiques, insuffisance coronarienne après radiothérapie médiastinale et myocardiopathie toxique à la doxorubicine.

– Cancers secondaires : leucémies et myélodysplasies, tumeurs secondaires en bordure des champs d’irradiation de type cancer du sein chez les femmes.

– Troubles de la croissance : consécutifs à une radiothérapie chez le jeune patient.

– Stérilité : les conséquences sur la fonction reproductrice dépendent de l’âge, du sexe, de l’état pubertaire, des cytotoxiques et des doses utilisées.

– Fibrose pulmonaire : secondaire à la radiothérapie et à l’utilisation de la bléomycine.

TRAITEMENT

La plupart des traitements sont administrés en hôpital de jour.

Les traitements non médicamenteux

La radiothérapie

• La radiothérapie a été utilisée dès 1902, mais les rechutes étaient nombreuses dans les territoires irradiés et adjacents. Les progrès sont venus de la mise en œuvre d’irradiations segmentaires traitant en même temps toutes les aires soit au-dessus, soit au-dessous du diaphragme tenant compte du mode de propagation lymphatique, de proche en proche, particulier au processus hodgkinien. Plus récemment, les progrès de l’imagerie médicale et notamment du TEP-FDG, permettent de sélectionner les ganglions à irradier en ne traitant que ceux initialement atteints. La radiothérapie est effectuée après la chimiothérapie.

• En pratique, un examen est tout d’abord destiné au centrage, c’est-à-dire la phase de préparation et de détermination des volumes à irradier. Puis le patient reste allongé immobile quelques minutes pendant l’irradiation. Les tissus sains situés autour du champ de radiation sont protégés par du plomb. Il y a généralement 15 à 20 séances de traitement sur 3 à 4 semaines (5 jours/semaine).

• Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont une sensation de bouche sèche, une irritation de la gorge, des nausées et vomissements, une chute de cheveux, des réactions cutanées et de la fatigue.

La greffe de moelle osseuse ou de cellules-souches périphériques

• La greffe est effectuée essentiellement lors des rechutes, soit à partir de plusieurs prélèvements de moelle osseuse hématopoïétique dans l’os de la hanche (anesthésie générale), soit, comme c’est le plus souvent pratiqué, à partir d’un prélèvement sanguin. Il s’agit le plus souvent d’une autogreffe.

• L’obtention de ce greffon se fait par cytaphérèse (technique de filtration) après mobilisation par une cure de chimiothérapie et un facteur de croissance hématopoïétique (G-CSF). Les cellules ainsi obtenues sont cryoconservées à – 195°C. On administre au patient une chimiothérapie très intensive, associée ou non à une irradiation corporelle totale, et on injecte le greffon par voie IV. Cela lui permettra de produire de nouvelles cellules saines et de sortir d’aplasie dans un délai moyen de 2 semaines après la réinjection.

Les traitements médicamenteux

Le traitement peut nécessiter 4 à 8 mois ou plus de chimiothérapie selon le stade de la maladie, le type de lymphome, les médicaments utilisés, la réponse au traitement et les effets indésirables. Il faut également traiter la douleur du patient.

Plusieurs protocoles existent :

• Le protocole ABVD

– doxorubicine (Adriamycine): 25 mg/m2 en IV à J1 et J15 ;

– bléomycine : 10 mg/m2 en IV à J1 et J15 ;

– vinblastine : 6 mg/m2 en IV à J1 et J15 ;

– dacarbazine : 375 mg/m2 en IV à J1 et J15.

Chaque cycle comporte donc 2 injections à J1 et J15 et est renouvelé tous les 28 jours. Le cycle suivant démarre après un bilan clinique et biologique.

• Le protocole BEACOPP renforcé

– bléomycine : 10 mg/m2 en IV à J8 ;

– étoposide : 200 mg/m2 en IV de J1 à J3 ;

– doxorubicine (Adriamycine) : 35 mg/2 en IV à J1 ;

– cyclophosphamide : 1 200 mg/2 en IV à J1 ;

– vincristine : 1,4 mg/2 (max 2 mg) en IV à J8.

– procarbazine : 100 mg/2 per os de J1 à J7 ;

– prednisone : 40 mg/2 per os de J1 à J14.

Chaque cycle est renouvelé tous les 21 jours après un bilan clinique et biologique.

Seules la vinblastine, la bléomycine et la procarbazine sont disponibles en officine de ville dans la forme galénique indiquée dans les protocoles. En pratique, dans le lymphome de Hodgkin, seule la procarbazine (Natulan) est délivrée en officine. Natulan n’est pas un médicament à délivrance particulière.

Procarbazine (Natulan)

La procarbazine n’est ni cytotoxique ni mutagène, mais est activée par le foie en un intermédiaire azoïque qui est converti en composé azoxyalkylant. Le mécanisme d’action moléculaire est une alkylation de l’ADN.

• Effets indésirables

Des réactions d’hypersensibilité (manifestations cutanées à type de rash urticarien, maculopapuleux, accompagnées de prurit et parfois d’arthralgies) surviennent peu après le début ou à la reprise d’un traitement chez 15 à 18 % des patients et imposent l’arrêt du traitement.

La consommation d’alcool est à éviter (effet antabuse) tout comme celle d’aliments riches en tyramine à l’origine de l’« effet fromage », la procarbazine ayant un faible pouvoir inhibiteur de la monoamine-oxydase.

Les troubles gastro-intestinaux de type anorexie, nausées, vomissements, constipation, diarrhées et stomatites sont relativement fréquents mais ont tendance à disparaître progressivement. Le traitement est à arrêter en cas de survenue de troubles neurologiques.

• Surveillance particulière

Une surveillance hématologique stricte permet de contrôler efficacement les éventuelles manifestations d’hématotoxicité de la procarbazine, permettant d’adapter la posologie en cas de modification de la NFS.

• Points particuliers

Les femmes en âge de procréer doivent être sous contraception efficace en raison de l’effet tératogène de Natulan.

Les recommandations de manipulation et d’utilisation des médicaments antinéoplasiques doivent être suivies : bien se laver les mains après manipulation, ramener les gélules non utilisées à la pharmacie…

Autres médicaments

• Adriamycine ou doxorubicine

L’adriamycine ou doxorubicine (Adriblastine) est le chef de file des anthracyclines, médicaments antibiotiques proches des tétracyclines.

• Effets indésirables

Cette molécule entraîne une libération de radicaux libres responsable de la toxicité cardiaque des anthracyclines. Cette toxicité peut s’exprimer en aigu quelques minutes après l’injection du médicament sous forme d’anomalies électriques de la repolarisation à l’ECG ou de trouble du rythme. Mais elle peut s’exprimer aussi en chronique par l’accumulation de dose (> 550 mg/m2) entraînant une myocardiopathie congestive.

• Bléomycine

La bléomycine est un agent antibiotique du groupe des glycopeptides.

• Effets indésirables

Son effet indésirable majeur s’exprime au niveau pulmonaire, par atteinte de l’endothélium des capillaires et des pneumocytes, justifiant une surveillance stricte de la fonction pulmonaire. Cette toxicité est cumulative et survient en général après une dose totale de 300 mg ou plus tôt chez les patients à risque : plus de 70 ans, antécédent de radiothérapie pulmonaire, fonction rénale altérée, pathologie pulmonaire préexistante, exposition à de l’O2 à forte concentration (anesthésie). La toxicité est symptomatique dans 10 % des cas et entraîne des décès dans 1 % des cas.

• Cyclophosphamide (Endoxan)

Le cyclophosphamide est un agent alkylant bifonctionnel appartenant à la famille des moutardes azotées.

• Effets indésirables

La tolérance générale et locale du cyclophosphamide est bonne. Une neutropénie et rarement une thrombopénie modérée voire une anémie peuvent être observées et sont toujours spontanément réversibles à l’arrêt du traitement. Certains patients peuvent présenter des nausées associées ou non à des vomissements, facilement prévenues par les antiémétiques.

Quant à l’alopécie, elle est inconstante, transitoire et réversible.

• Dacarbazine (Déticène)

La dacarbazine est métabolisée par les enzymes hépatiques en un composé chimiquement instable, libérateur d’ions méthyldiazonium méthylant les acides nucléiques.

• Effets indésirables

Des nausées et vomissements peuvent apparaître 1 à 3 h après l’injection et durer jusqu’à 12 h chez près de 90 % des patients. L’intensité de ces troubles diminue progressivement les jours suivants. Un syndrome pseudo-grippal avec fatigue, myalgies, malaises et fièvre a été rapporté chez près de 2 % des patients. Des réactions de photosensibilisation peuvent survenir dans les jours suivant l’injection. Le malade doit être prévenu des risques de récidive et de l’intérêt des mesures de photoprotection dans les jours suivant les cures ultérieures.

• Etoposide (Celltop, Vépéside)

L’étoposide est un dérivé hémisynthétique de la podophyllotoxine.

• Effets indésirables

Les leucopénies et plus rarement les thrombopénies enregistrées sous étoposide sont réversibles, non cumulatives et dose-dépendantes. Les nausées et vomissements surviennent dans 30 % des cas environ. Quant aux alopécies, elles sont réversibles et inconstantes.

• Vinblastine (Velbé)

La vinblastine est un poison du fuseau.

• Effets indésirables

L’effet indésirable caractéristique de cette classe est l’atteinte neurologique par action sur la fonction microtubulaire des axones. Elle se traduit cliniquement par une paresthésie, une abolition des réflexes ostéotendineux et un ralentissement intestinal. La numération-formule sanguine est contrôlée avant chaque injection.

L’apparition d’une leucopénie ou d’une thrombopénie nécessite une surveillance étroite du risque infectieux et une éventuelle adaptation posologique pour la prochaine injection de vinblastine.

Sa posologie doit être adaptée chez les patients en fonction de la valeur de la bilirubinémie.

• Vincristine

La vincristine (Oncovin) est un poison du fuseau comme la vinblastine.

• Effets indésirables

Les effets indésirables sont multiples : myélosuppression, alopécie, nausées et vomissements, aphtes, diarrhées, constipation, changement du goût, perte d’appétit et fatigue.

Perspectives thérapeutiques

• Les nouveaux traitements en développement sont nombreux. La participation à un essai clinique est proposée dans la mesure du possible. La Société française d’hématologie recommande au patient d’y participer.

• La tendance actuelle concernant la stratégie thérapeutique des stades précoces favorables vise à diminuer la toxicité induite par la chimiothérapie plutôt que d’intensifier cette dernière, en réduisant le nombre de cycles à 2 par exemple ou en diminuant la dose d’irradiation de 30 à 20 Gy, ou encore en excluant la bléomycine ou la dacarbazine du protocole ABVD.

• Pour les stades précoces défavorables et les stades avancés, plusieurs protocoles de chimiothérapie plus intensifs sont actuellement en cours d’évaluation.

• Enfin, pour les formes progressives d’emblée ou les rechutes, des études cliniques avec des anticorps monoclonaux, des immunotoxines, des anticorps bispécifiques et des radio-immunoconjugués (anticorps polyclonal antiferritine couplé à l’yttrium 90) ont démontré une efficacité clinique.

Un anticorps monoclonal, le SGN-35 (brentuximab vedotin), est actuellement en autorisation temporaire d’utilisation et en attente d’une AMM. Il s’agit d’un anti-CD30 couplé à l’auristatine E (cytotoxique).

ACCOMPAGNER LE PATIENT

Nathalie, 30 ans, professeur d’EPS

« Il y a deux ans, j’ai commencé à ressentir une grosse fatigue. Je me raclais constamment la gorge et j’étais essoufflée. Pendant l’été, j’ai beaucoup dormi et j’étais oppressée au niveau de la cage thoracique. Le médecin, croyant à du stress, m’a prescrit des antidépresseurs, des anxiolytiques et une prise de sang qui s’est révélée normale. Mon état de fatigue a empiré petit à petit. Au mois de novembre, j’ai découvert une grosseur en dessous de mon épaule droite. Le premier diagnostic fut un sarcome. J’ai été transférée à Marseille où on m’a diagnostiqué une maladie de Hodgkin devant être traitée par chimiothérapie et radiothérapie. Je n’avais qu’une envie : me faire soigner pour mon enfant et ma famille. La première cure a été terrible ! J’avais beaucoup d’effets secondaires. Le plus dur dans cette maladie, c’est l’attente. Petit à petit, mes forces sont revenues et j’ai pu à nouveau m’occuper de mon fils. Maintenant, je travaille et vois la vie différemment. »

LE LYMPHOME DE HODGKIN VU PAR LES PATIENTS

L’annonce de la maladie provoque chez le malade un violent traumatisme. Le retentissement sur sa vie dépend de sa personnalité et de la représentation qu’il se fait de la maladie.

Impact psychologique

Une fois le diagnostic posé, le patient a besoin d’un temps d’adaptation variable au cours duquel alternent des phases d’acceptation et de déni.

Impact sur la vie familiale

L’équilibre familial est bouleversé par l’angoisse éventuelle de la perte d’un proche. Le rôle de chacun des membres peut être modifié (négation des angoisses du malade, infantilisation…).

Impact sur la vie sociale

L’annonce d’un lymphome impose le plus souvent l’arrêt des activités professionnelles pendant toute la durée du traitement. Les patients, souvent déprimés et parfois incompris, limitent leurs relations sociales.

À DIRE AUX PATIENTS

A propos de la maladie

• Le lymphome de Hodgkin est une pathologie mal connue du public. Ne pas hésiter à poser toutes les questions souhaitées aux spécialistes. Il existe également des structures d’accueil et d’accompagnement pour les malades et leurs proches : Espaces de rencontres et d’information, Maisons d’information et de santé, Espaces Ligue Infos (voir www.e-cancer.fr).

• Trouver du soutien auprès de sa famille, d’amis ou auprès d’un groupe de parole. Se faire aider si besoin par un psychologue. Le malade doit pouvoir exprimer ses émotions, ses doutes.

• Contacter des associations de malades qui proposent des aides juridiques, morales ou financières : La ligue contre le cancer, France Lymphome Espoir, association Jeunes Solidarité Cancer.

• En cas de solitude, se faire aider par un assistant social par exemple : proposition d’un accompagnement, d’une information sur les aides à domicile (aide ménagère, assistante maternelle), organisation d’un séjour dans une maison de repos… Se rapprocher de la mutuelle complémentaire qui peut prendre en charge certaines heures de ménage.

• Savoir prendre du recul avec les informations puisées sur Internet notamment, les idées reçues, les expériences désastreuses de personnes ayant d’autres cancers…

• Se faire accompagner aux consultations pour être deux à accéder à l’information, mais aussi pour aider l’équipe médicale à saisir les réactions du patient.

• Essayer de maintenir un rythme de vie le plus normal possible. Adopter un régime alimentaire sain et équilibré. En cas de perte de poids, augmenter les apports caloriques et privilégier les aliments riches en protéines.

• Conserver une activité physique améliore la qualité de vie et permet de mieux supporter la chimiothérapie (sommeil de qualité, régulation de l’humeur).

• En fin de traitement, prévoir sa réinsertion professionnelle en contactant le médecin du travail pour organiser l’aménagement du temps de travail.

A propos du traitement

• Avant de débuter une chimiothérapie, le pharmacien peut aider à l’arrêt du tabac, orienter pour un examen complet de la dentition et un détartrage et doit vérifier si une méthode de contraception est envisagée.

• Tous les traitements sont alopéciants. Couper les cheveux assez courts pour limiter l’effet traumatisant de leur chute, se procurer une perruque (remboursement de 125 € par le régime général) avant de débuter la chimiothérapie.

• En raison du caractère cytotoxique du produit, se laver minutieusement les mains après la manipulation ou utiliser des gants pour manipuler des comprimés cassés. En cas de vomissements, laver rapidement les linges et draps souillés à 60 °C.

• Pendant la chimiothérapie, repérer rapidement les anémies ou les neutropénies. Eviter les lieux publics, les personnes malades, les animaux domestiques. Désinfecter les plaies. Surveiller l’apparition de saignements inhabituels caractéristiques d’une thrombopénie.

• Les nausées et vomissements restent très fréquents. Préférer des plats froids ou tièdes avec une texture lisse, en évitant le lait, les mets trop épicés ou acides. Faire des petits repas. Eviter les odeurs de friture et de graisse. Boire des boissons sucrées. Si le goût est métallique ou amer, arrêter la consommation de viande et essayer de sucer des pastilles à la menthe ou au citron. Lors d’une nausée brutale, sucer un glaçon ou boire un jus de citron. Si échec, la chimiothérapie orale est administrée la nuit en association à un hypnotique.

• En cas de diarrhées, éviter la déshydratation en buvant régulièrement en petites quantités et en mangeant des féculents, des bananes ou des carottes. Prévenir la constipation en ayant un régime alimentaire riche en fibres.

• Limiter les mucites par une hygiène irréprochable de la bouche. Prendre une brosse à dents souple, un dentifrice non abrasif. Eviter le fil dentaire et les aliments pouvant créer des lésions. Proscrire les bains de bouche alcoolisés. En cas d’insuffisance salivaire, utiliser des substituts salivaires.

• Compléter éventuellement le traitement médicamenteux par des techniques de relaxation, des médecines dites douces (homéopathie, acupuncture…).

• Prévenir l’hématologue de l’apparition de fatigue, vertiges ou confusion. Eviter la conduite automobile et se ménager des pauses.

• Eviter l’automédication.

• Se protéger du soleil par un écran total minéral.

• En cas de fièvre, contacter un médecin rapidement.

Délivreriez-vous ces ordonnances ?

ORDONNANCE 1 : OUI. Ce vaccin est composé d’une anatoxine tétanique purifiée. Seuls les vaccins vivants atténués (fièvre jaune, rougeole, oreillons, rubéole…) sont contre-indiqués avec les médicaments de chimiothérapie aplasiants.

ORDONNANCE 2 : NON, pas avant d’avoir contacté le médecin. La fièvre peut être un signe de neutropénie.

MÉMO-DÉLIVRANCE

CHIMIOTHÉRAPIE

Le patient sait-il bien distinguer les médicaments de chimiothérapie et les traitements symptomatiques ?

Bien préciser au patient que la prise des médicaments de chimiothérapie doit être systématique, tandis que celle des traitements symptomatiques se fait à la demande en fonction de la survenue des effets indésirables.

Connaît-il les effets indésirables des traitements ?

La chimiothérapie peut entraîner des nausées et des vomissements, des aphtes, une diarrhée ou plus rarement une constipation, de l’anorexie, de la fatigue, une myélosuppression. Réexpliquer la conduite à tenir en cas de survenue de chacun de ces effets indésirables ou les moyens de les prévenir.

Le patient est-il sensibilisé aux signes d’alerte ?

Tout signe d’infection peut révéler une neutropénie. Contacter l’équipe soignante en cas de fièvre > 38°C, maux de gorge, abcès dentaire, inflammation d’une lésion cutanée…

Le patient est-il averti des précautions à prendre avec son traitement par voie orale (Natulan) ?

• Contraception chez la femme, recueil de sperme chez l’homme avant de débuter le traitement (risque d’azoospermie permanente).

• Ne pas ouvrir ou mâcher les gélules, se laver les mains soigneusement après manipulation. Ramener les gélules non utilisées à la pharmacie.

• Arrêt du traitement en cas de réaction d’hypersensibilité (rash urticarien maculopapuleux, prurit : 15 à 18 % des cas).

• Attention aux interactions alimentaires : éviter les aliments riches en tyramine (fromages, plats exotiques) qui peuvent provoquer une HTA, éviter l’alcool (effet antabuse).

Connaît-il l’intérêt des bains de bouche ?

Les mucites sont très fréquentes sous chimiothérapie. Contrôler son état dentaire avant le traitement, avoir une bonne hygiène buccale et pratiquer des bains de bouche après chaque repas. Les solutions de bicarbonate de sodium sont à conserver au réfrigérateur.

PATHOLOGIE

Le patient sait-il à qui s’adresser pour d’autres renseignements sur la maladie ou les traitements ?

Il existe des structures d’accueil et d’accompagnements pour les malades et leurs proches :

– Espaces de rencontres et d’information (liste sur www.ligue-cancer.net) ;

– Maisons d’information et de santé en région parisienne (liste sur www.e-cancer.fr) ;

– association de patients France Lymphome Espoir, www.francelymphomeespoir.fr (forums, témoignages, brochures…).

LE CAS : Séverine B. est une cliente habituelle de la pharmacie. On lui a diagnostiqué tout récemment un lymphome de Hodgkin. Elle a débuté une chimiothérapie à l’hôpital il y a 3 jours. Cet après-midi, son mari vous présente ses ordonnances de sortie car elle est trop fatiguée pour venir elle-même.

Vous avez été confronté à une ordonnance à problème ?

Contactez-nous : ordonnance@wolters-kluwer.fr

Qu’en pensez-vous

Emend doit être prescrit :

1) Sur une ordonnance à 4 volets.

2) Sur une ordonnance sécurisée.

3) Sur une ordonnance classique.

Qu’en pensez-vous

Selon l’AMM, Emend doit être prescrit :

1) En association avec Vogalène.

2) En association avec de l’ondansétron.

3) En association avec de la dexaméthasone et de l’ondansétron.

EN CHIFFRES

• Moins de 1 % de l’ensemble des cas de cancers à l’échelle mondiale : environ 0,5 % en France.

• Environ 15 % de l’ensemble des cas de lymphomes.

• Incidence de 3 à 4/100 000 personnes par an, soit 1 500 nouveaux cas/an.

• Mortalité de 0,7/100 000 habitants : 220 décès/an.

ADÉNOPATHIE

Hypertrophie d’un ganglion lymphatique.

MÉDIASTIN

Région de la cage thoracique située entre les poumons.

CACHEXIE :

Etat d’affaiblissement de l’organisme avec perte de poids, grande fatigue…

Physiopathologie du lymphome de Hodgkin

Le lymphome de Hodgkin se caractérise par l’association d’un type cellulaire dérivé des lymphocytes B, la cellule de Reed-Sternberg (multilobée), à un infiltrat cellulaire de nature réactionnelle. Il existe divers variants de ce type cellulaire dont, notamment, la cellule de Hodgkin (monolobée). Tous les intermédiaires entre ces variants et la cellule de Reed-Sternberg typique peuvent s’observer. Ils expriment des marqueurs d’activation nombreux, plus ou moins spécifiques, susceptibles de constituer un facteur pronostic : CD 25, CD 30, CD 40… Ces cellules restent cependant minoritaires dans l’ensemble de la masse tumorale puisqu’elles en représentent moins de 1 %. Elles proviennent des centres germinatifs des ganglions et ont irréversiblement perdu leurs caractéristiques identitaires. Elles expriment des mutations des gènes codant les immunoglobulines et de nombreuses voies de transduction ou de transcription y sont dérégulées. Elles se propagent lentement dans l’organisme par voie lymphatique – majoritairement – et hématogène. Leur accumulation finit par former une ou plusieurs tumeurs.

CELLULE DE REED-STERNBERG

Cellule de la lignée des lymphocytes B dont la présence est indispensable au diagnostic du lymphome de Hodgkin mais qui n’en est pas totalement spécifique.

CE QUI A CHANGÉ

APPARU

• Les protocoles ABVD et BEACOPP renforcé sont devenus les références.

• L’irradiation limitée aux ganglions initialement atteints remplace l’irradiation de l’ensemble des territoires ganglionnaires grâce aux progrès de l’imagerie médicale.

DISPARU

• La radiothérapie exclusive ne trouve plus sa place dans la stratégie thérapeutique.

• Le protocole hybride MOPP/ABV n’est plus la référence aujourd’hui. Les protocoles de chimiothérapie MOPP (méchloréthamine, Oncovin, procarbazine et prednisone) ou l’hybride MOPP/ABV, administrés de façon cyclique sur 6 mois, permettaient d’obtenir un taux de rémission complète très satisfaisant. Mais leur toxicité importante, notamment d’un point de vue hématologique, de stérilité et leucémogène, a entraîné leur arrêt d’utilisation.

TEP-FDG

Tomographie par émission de positons au fluoro-déoxyglucose.

VIGILANCE !

Principales contre-indications des chimiothérapies :

Procarbazine : grossesse et allaitement, insuffisances rénale et hépatique sévères, leucopénie ou thrombocytopénie sévère.

Bléomycine : grossesse et allaitement, insuffisance respiratoire sévère.

Vinblastine : allaitement, neutropénie non liée à la maladie.

EFFET FROMAGE

Accumulation de tyramine dans le sang induisant maux de tête, palpitations cardiaques, HTA, nausées, vomissements, diarrhées…

POINT DE VUE Dr Pauline Brice, praticien hospitalier en hématologie clinique à l’hôpital Saint-Louis, interrogée par Carole Fusi

« La radiothérapie est de plus en plus ciblée »

Quels types de patients sont concernés par le lymphome de Hodgkin ?

Avec une médiane située à 31 ans, le lymphome de Hodgkin concerne des patients jeunes. Les femmes sont autant touchées que les hommes. Pour ne pas provoquer de problème de stérilité, il est donc important de ne pas irradier le pelvis lors de la radiothérapie, d’éviter les chimiothérapies trop toxiques et de mettre en place des mesures telles que la congélation du sperme.

Y a-t-il des nouveautés concernant les traitements ?

Concernant la chimiothérapie, les patients sont traités selon le référentiel de la Société française d’hématologie de 2009, mais également par des protocoles prospectifs. Des médicaments avec ATU sont parfois utilisés tels que le brentuximab vedotin (en cas de rechute après une autogreffe). Lors des rechutes, une prescription de médicaments hors AMM est fréquente car il n’y a pas d’AMM dans cette indication du fait de la rareté des récidives. La radiothérapie, de plus en plus ciblée, permet de diminuer les effets secondaires.

QUESTIONS DE PATIENTS « J’aurai moins d’effets secondaires avec une chimiothérapie par voie orale »

Faux. Même si la chimiothérapie par voie orale est mieux acceptée par les patients, elle présente les mêmes effets secondaires que la chimiothérapie injectable (neutropénie, nausées, constipation…). De plus, elle doit être surveillée de la même façon.

QUESTION DE PATIENTS « Je ne supporte pas mon casque réfrigérant lors de la chimiothérapie, il est trop lourd ! »

C’est vrai, beaucoup de femmes, notamment celles de petit gabarit, ont du mal à tolérer ce casque qui est très lourd. Par ailleurs, son efficacité reste modérée. Le corps médical le propose mais il n’est pas obligatoire de le porter.

PRÉCISION : Les dispositifs transdermiques de substitution nicotinique « Nicorette 5, 10 et 15 mg/16 h » mentionnés dans le Cahier Formation n° 134 « Le sevrage tabagique » du 1er octobre 2011, s’appellent dorénavant Nicoretteskin et existent en trois dosages : 10, 15 et 25 mg/16 h.

ASSOCIATION

www.francelymphomeespoir.fr

Le site Internet de cette association comporte de nombreuses informations et témoignages sur le lymphome de Hodgkin. Il permet également de télécharger « Comprendre le lymphome hodgkinien », une brochure très complète destinée au patient.

Vous sentez-vous régulièrement en insécurité dans vos officines ?


Décryptage

NOS FORMATIONS

1Healthformation propose un catalogue de formations en e-learning sur une quinzaine de thématiques liées à la pratique officinale. Certains modules permettent de valider l'obligation de DPC.

Les médicaments à délivrance particulière

Pour délivrer en toute sécurité

Le Pack

Moniteur Expert

Vous avez des questions ?
Des experts vous répondent !