Les 25 nouvelles molécules de 2009 - Le Moniteur des Pharmacies n° 2818 du 20/02/2010 - Revues - Le Moniteur des pharmacies.fr
 
Le Moniteur des Pharmacies n° 2818 du 20/02/2010
 

Cahiers Formation du Moniteur

panorama

Petite reprise des innovations

Vingt-cinq molécules ont enrichi l'arsenal thérapeutique en 2009. Cette fois-ci, l'hôpital prend le pas sur l'officine avec quatorze innovations contre onze ! Les domaines thérapeutiques concernés sont variés. Des maladies jusqu'alors sans traitement bénéficient enfin d'une solution thérapeutique.

Les nouveaux principes actifs depuis 10 ans

La crise ne semble pas avoir anéanti l'industrie pharmaceutique en 2009. Vingt-cinq nouvelles molécules ont été lancées l'année dernière : onze à l'officine et quatorze à l'hôpital. Au total, c'est mieux que les quatre années précédentes et aussi bien qu'en 2004. Pour la pharmacie de ville, le chiffre est stable. Les onze nouveaux principes actifs intéressent neuf domaines thérapeutiques différents. Si l'année 2008 avait été marquée par la naissance en ville de deux nouvelles classes d'antidiabétiques et deux nouvelles classes d'antirétroviraux, le cru 2009 est moins remarquable en termes d'innovations.

Retenons la naissance d'une nouvelle classe d'antihypertenseurs avec l'aliskiren (Rasilez), premier inhibiteur direct de la rénine. Cette molécule dont la Commission de la transparence reconnaît l'originalité pharmacologique, est néanmoins jugée comme n'améliorant pas le service médical rendu. Les pharmaciens disposent dorénavant de deux contraceptifs d'urgence. Ellaone (ulipristal) se distingue de Norlevo par son efficacité plus longue et le fait qu'il peut être administré jusqu'à 120 heures après un rapport sexuel mal protégé. Petit bémol : pour le moment cette spécialité nécessite encore une prescription puisque toute nouvelle molécule est inscrite sur la liste I. L'arrivée de la méthylnaltrexone (Relistor) ouvre une stratégie inédite dans la prise en charge de la constipation liée aux traitements opioïdes chez les patients en fin de vie. Il faut aussi retenir le premier facteur de croissance des plaquettes, le romiplostim (Nplate), un médicament orphelin indiqué dans le purpura thrombopénique.

Quatre molécules issues de la réserve hospitalière

Quant au bilan des innovations issues de la réserve hospitalière, il n'est pas aussi flamboyant que celui des quatre dernières années. En 2009, son fléchissement est net : seulement cinq spécialités dont quatre apportant une molécule inédite à l'officine. Parmi elles, deux antirétroviraux : l'étravirine (Intelence) et le raltégravir (Isentress), une bêtalactamine administrée par voie intraveineuse à des patients atteints de mucoviscidose (Meronem) souffrant d'infections bronchopulmonaires et un antiépileptique, le lacosamide (Vimpat).

Premiers traitements pour deux maladies

Pour la pharmacie hospitalière, 2009 est un bon cru, le meilleur depuis 2002 ! Neuf domaines thérapeutiques progressent, et notamment les troubles du métabolisme et l'infectiologie avec chacun trois nouvelles molécules. Berinert, médicament dérivé du sang palliant le déficit en C1-estérase humaine, et Firazyr (icatibant) sont les deux premiers traitements de la crise d'angio-oedème neurotonique. Kuvan (saproptérine) est le premier traitement de l'hyperphénylalaninémie présente chez les patients souffrant de phénylcétonurie ou de déficit en tétrahydrobioptérine. Kuvan et Berinert apportent d'ailleurs une amélioration du service médical rendu modérée. Les antimycosiques Ecalta (anidulafungine) et Mycamine (micafungine) portent à trois le nombre de représentants de la famille des échinocandines.

Signalons enfin deux médicaments apportant une amélioration importante du service médical rendu : Vidaza (azacitidine), utilisé dans le traitement des syndromes myélodysplasiques ou des leucémies myélomonocytaires, et Roactemra (tocilizumab) immunosuppresseur spécifique de l'interleukine 6 indiqué en seconde intention dans la polyarthrite rhumatoïde.

Véronique Pungier

les nouvelles molécules à l'officine

Une relative stabilité du nombre d'innovations en ville

En 2009 comme en 2008, onze molécules sont arrivées au fil des mois dans les tiroirs de l'officine. Neuf domaines thérapeutiques sont concernés. Remarquons la naissance d'une nouvelle classe d'antihypertenseurs et d'une nouvelle contraception d'urgence.

Cardiologie

Rasilez

Aliskiren - Novartis Pharma

L'aliskiren est un inhibiteur non peptidique direct de la rénine humaine. En bloquant le système rénine-angiotensine (SRA), il empêche la conversion de l'angiotensinogène en angiotensine I et réduit les taux d'angiotensine I et II. Il est indiqué dans l'hypertension artérielle essentielle. Contrairement à ce qui est observé avec d'autres inhibiteurs du SRA (inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou sartans), l'aliskiren diminue de 50 % à 80 % l'activité rénine plasmatique (ARP), y compris lorsqu'il est associé à d'autres antihypertenseurs. Cependant les conséquences cliniques de ces différences d'effet sur l'ARP restent inconnues à ce jour.

L'efficacité et la tolérance de Rasilez ont été évaluées au travers de deux études ayant montré la supériorité en termes de réduction de la pression artérielle diastolique versus ramipril ou hydrochlorothiazide, sans que la pertinence clinique de ce résultat soit confirmée ; s'y ajoutent huit études contrôlées versus comparateurs actifs (3 en monothérapie et 5 en association à d'autres antihypertenseurs). L'action antihypertensive de l'aliskiren, dose-dépendante, n'a pas été comparée à d'autres classes d'antihypertenseurs ayant rapporté la preuve de leur impact bénéfique en termes de morbimortalité cardiovasculaire (diurétiques, sartans, bêtabloquants, inhibiteurs calciques). L'aliskiren se prescrit en seconde intention.

- Statut : liste I. Remb. SS à 65 %.

- Sa place dans la classe

L'aliskiren fait partie des nombreux médicaments actifs sur le système rénine-angiotensine, comme les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) ou les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II ou sartans). Premier inhibiteur direct de la rénine, il constitue une nouvelle alternative dans le traitement de l'hypertension artérielle dont il faut souligner l'originalité pharmacologique.

- Population cible : en 2006, la prévalence de l'HTA est de 10,5 millions de patients dont 20 à 30 % ne sont pas contrôlés par leur traitement antihypertenseur.

Contraception

Ellaone

Ulipristal acétate - HRA-Pharma

L'ulipristal est un modulateur sélectif des récepteurs de la progestérone (selective progesterone receptor modulator) d'origine synthétique. Il exerce une activité antagoniste de la progestérone ; il présente, par ailleurs, un effet inhibiteur sur les récepteurs aux glucocorticoïdes. En inhibant l'action de la progestérone, il interfère avec l'ovulation et modifie la muqueuse utérine, ce qui empêche le développement d'une grossesse.

L'ulipristal a notamment été étudié sur une cohorte de plus de 1 500 femmes ayant nécessité une contraception d'urgence entre 2 et 5 jours après un rapport sexuel non protégé ou chez lesquelles la méthode contraceptive utilisée avait échoué. Au total, 2,1 % d'entre elles ont été enceintes ; 5,5 % l'auraient été sans contraception d'urgence selon les données disponibles en population générale.

- Statut : liste I. Non remboursé à ce jour.

- Sa place dans la classe

Vu sa structure et ses propriétés pharmacologiques, l'ulipristal s'apparente à la mifépristone (RU-486 ou Mifégyne), indiquée dans l'interruption médicamenteuse de la grossesse. Considérant son indication dans la contraception d'urgence, il s'agit d'un analogue du lévonorgestrel (Norlevo). Cependant, Ellaone peut être utilisé jusqu'à cinq jours (120 heures) suivant le rapport sexuel non protégé, contre trois jours (72 heures) pour le lévonorgestrel. Ellaone se révèle plus efficace que Norlevo tout en partageant son profil de tolérance satisfaisant.

- Population cible : pas de données à fin décembre 2009 (pas d'avis de la Commission de la transparence).

Dermatologie

Toctino

Alitrétinoïne - Basilea

L'alitrétinoïne (acide 9-cis-rétinoïque) est une hormone endogène apparentée à la vitamine A. Elle active tous les sous-types de récepteurs rétinoïques intracellulaires (RARalfa, RARbêta, RARgamma, RXRalfa, RXRbêta, RXRgamma) qui appartiennent à la superfamille des récepteurs aux hormones stéroïdiennes, aux hormones thyroïdiennes et à la vitamine D (l'alitrétinoïne exerce son action biologique d'une manière comparable à celle des hormones stéroïdiennes). Une fois activés, ces récepteurs fonctionnent comme des facteurs de transcription ligands-dépendants qui régulent l'expression de gènes spécifiques, d'où le contrôle du processus de différenciation et de prolifération cellulaires.

L'efficacité et la tolérance de l'alitrétinoïne ont été évaluées par trois études cliniques incluant des adultes présentant un eczéma des mains chronique et sévère, en situation d'échec aux dermocorticoïdes puissants. Après 12 ou 24 semaines de traitement à la dose de 10 ou 30 mg/j, l'alitrétinoïne s'est montrée plus efficace qu'un placebo : 47,7 % de réponse dont 22 % de mains saines pour la dose la plus élevée, versus 27,5 % (dont 9,3 % de mains saines) avec la dose moindre et 16,6 % (dont 2,9 % de mains saines) avec le placebo. Le traitement est plus efficace quand l'hyperkératose prédomine (et non lorsque la dyshydrose prédomine). Il n'y a pas d'étude comparant l'efficacité de l'alitrétinoïne à celle d'un traitement actif (dermocorticothérapie ou photothérapie) et/ou évaluant son efficacité en association.

En raison des effets tératogènes comparables à ceux des autres rétinoïdes, un plan de prévention des grossesses sous alitrétinoïne existe. Toctino ne peut être prescrit que par ou sous la surveillance de dermatologues ou de médecins ayant une parfaite connaissance des risques liés à l'utilisation des rétinoïdes systémiques et de la surveillance qu'elle impose.

- Statut : liste I. Surveillance particulière pendant le traitement. Remb. SS à 65 %.

- Sa place dans la classe

Les rétinoïdes systémiques déjà commercialisés ne bénéficient pas d'AMM dans l'eczéma. Toctino est le premier traitement oral de l'eczéma chronique sévère localisé aux mains, en l'absence de réponse aux dermocorticoïdes puissants. Notons que des immunosuppresseurs systémiques (ciclosporine) ou topiques (tacrolimus : Protopic) sont indiqués en seconde ligne dans la dermatite atopique. L'alitrétinoïne est déjà disponible à l'hôpital (Panretin) dans le traitement local des lésions cutanées du sarcome de Kaposi.

- Population cible : 100 000 à 200 000 patients.

Hémostase

Pletal

Cilostazol - Otsuka

Le cilostazol est un inhibiteur de la phosphodiestérase III : il inhibe de façon réversible l'agrégation plaquettaire. Son action vasodilatatrice explique qu'il améliore la distance de marche maximale et la distance de marche sans douleur chez les patients souffrant d'une claudication intermittente sans manifestations douloureuses au repos, ni signes de nécrose tissulaire périphérique.

L'évaluation de l'efficacité du cilostazol repose sur neuf études versus placebo dont trois comportaient également un groupe pentoxifylline (400 mg/j, Torental) et une étude à long terme (étude « Castle »). L'interprétation des études versus placebo est, selon les termes de la Haute Autorité de santé (HAS), « difficile » au regard de l'hétérogénéité des résultats. L'étude « Castle » n'a quant à elle montré aucune différence en terme de mortalité entre le cilostazol et le placebo. Plus généralement, la HAS souligne qu'il n'existe pas d'étude ayant montré un effet positif des vasodilatateurs (Fonzylane, Praxilène) sur les complications systémiques de la claudication intermittente, ni sur la prévention à long terme de la dégradation artérielle du membre et le risque d'amputation.

- Statut : liste I. Non remboursé à ce jour.

- Sa place dans la classe

Le cilostazol est un antiagrégant plaquettaire ayant le même mode d'action que le clopidogrel ou la ticlopidine. Toutefois, il a une indication spécifique lui conférant la même cible thérapeutique que le buflomédil (Fonzylane) ou le naftidrofuryl (Praxilène), mais aussi que diverses spécialités au service médical insuffisant : extrait de Ginkgo biloba, ifenprodil (Vadilex), nicergoline (Sermion), pentoxifylline (Torental), piribédil (Trivastal).

Pletal constitue une simple alternative thérapeutique nouvelle dans une indication où l'essentiel demeure la participation à un programme de rééducation à la marche supervisé.

- Population cible : environ 260 000 patients.

Xarelto

Rivaroxaban - Bayer Schering Pharma

Le rivaroxaban est un antithrombotique actif par voie orale. Il inhibe directement le facteur Xa de façon compétitive, réversible et spécifique, sans l'intermédiaire de l'antithrombine, comme un autre anticoagulant oral commercialisé fin 2008, le dabigatran (Pradaxa). Ce médicament prévient les événements thromboemboliques veineux en cas de chirurgie programmée de la hanche ou du genou.

Le bénéfice clinique du rivaroxaban a été évalué par huit études : quatre de recherche de dose (phase II) et quatre de phase III ayant comparé son efficacité et ses effets indésirables à l'énoxaparine (Lovenox). Les études pivots randomisées « Record » 1 et 3 ont inclus près de 7 000 patients. Elles démontrent la non-infériorité du rivaroxaban versus énoxaparine et montrent également qu'il permet d'obtenir une réduction modeste de la fréquence des événements thromboemboliques veineux (ETEV) asymptomatiques.

Comme le fondaparinux ou le dabigatran, le rivaroxaban n'impose pas de surveillance des paramètres de la coagulation. En revanche, il est prudent de suivre la fonction rénale car le potentiel néphrotoxique de la molécule, souvent administrée du fait de ses indications à des sujets âgés et vulnérables, semble encore insuffisamment connu.

Le rivaroxaban subit un important métabolisme par le cytochrome CYP3A4 et se lie à la glycoprotéine P, ce qui suggère qu'il puisse engendrer des interactions pharmacocinétiques.

- Statut : liste I. Remb. SS à 65 %.

- Sa place dans la classe

Son mode d'action rapproche le rivaroxaban du fondaparinux (Arixtra, injectable), mais Xarelto bénéficie d'une administration quotidienne unique par voie orale. Seules les héparines non fractionnées et deux HBPM, l'énoxaparine (Lovenox) et la daltéparine (Fragmine), bénéficiaient jusque-là d'une indication en prévention jusqu'à 35 jours après chirurgie programmée pour pose de prothèse totale de hanche ou de genou. Xarelto constitue une alternative nouvelle sur le long terme : il peut être administré en première intention et ce jusqu'à 35 jours après l'intervention pour prothèse de hanche.

- Population cible : au maximum 200 000 patients.

Métabolisme

Galvus

Vildagliptine - Novartis Pharma

La vildagliptine est un hypoglycémiant oral inhibiteur de la dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4). Exprimé de façon ubiquitaire dans l'organisme, ce complexe enzymatique est fixé aux membranes cellulaires ou libre dans le sang. Il participe à l'activation des lymphocytes T aussi bien qu'au clivage de divers peptides. La DPP-4 inhibe notamment deux incrétines, la GLP-1 (glucagon-like peptide-1 ou GLP-1) et le GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), hormones sécrétées par les cellules endocrines de l'intestin en réponse à l'ingestion de nutriments et stimulant la sécrétion d'insuline par le pancréas. Leurs récepteurs sont exprimés dans de nombreux tissus (pancréas, estomac, muscles, coeur, poumons, cerveau). Les incrétines exercent un effet insuline-like sur les tissus périphériques et un effet protecteur et prolifératif sur les cellules bêta. En inhibant la DPP-4, la vildagliptine augmente finalement le taux de ces incrétines et améliore le contrôle glycémique, en association à la metformine ou avec un agoniste des récepteurs PPARgamma (thiazolidinediones). Elle expose peu au risque d'hypoglycémie lorsqu'elle est administrée en monothérapie ou avec un insulinosensibilisateur (metformine ou glitazones).

- Statut : liste I. Remb. SS à 65 %.

- Sa place dans la classe

La vildagliptine appartient à la même classe pharmacothérapeutique que la sitagliptine (Januvia, Xelevia). Les données présentées à la Commission de la transparence ne permettent pas de comparer les deux molécules. De plus, seules deux études de non-infériorité, en association à la metformine, versus glimépiride et pioglitazone, sont disponibles : il n'existe pas de comparaison directe avec d'autres bithérapies recommandées. Aucune étude n'a montré une efficacité supérieure de la vildagliptine en association à un antidiabétique oral par rapport à une association d'antidiabétiques oraux de référence.

- Population cible : 381 500 patients.

Thyrozol

Thiamazole - Merck Serono

Le thiamazole (ou méthimazole) est un antithyroïdien de synthèse dérivé de l'imidazole. C'est en fait le métabolite actif du carbimazole (Néo-Mercazole). Il n'y a pas strictement d'équivalence de dose entre les deux médicaments : il importe d'en tenir compte lors de la prescription. La HAS a retenu dix études pour analyser l'efficacité de ce « nouveau » traitement de l'hyperthyroïdie. Globalement, quatre d'entre elles ont montré que le thiamazole est généralement plus efficace que le propylthio-uracile au bout de 12 semaines de traitement. Le traitement est bien toléré. Il peut induire des troubles cutanés (prurit, éruptions) et hématologiques (granulopénie, agranulocytose). Une association à la lévothyroxine peut être nécessaire pour éviter une hypothyroïdie.

- Statut : liste I. Remb. SS à 65 %.

- Sa place dans la classe

Le thiamazole étoffe une gamme d'antithyroïdiens de synthèse comprenant, outre le carbimazole (Néo-Mercazole), le benzylthio-uracile (Basdène) et le propylthio-uracile (Proracyl).

- Population cible : pas de données dans l'avis de la Commission de la transparence.

Gastroentérologie

Relistor

Méthylnaltrexone - Wyeth

La méthylnaltrexone est un antagoniste sélectif des récepteurs opioïdes µ administrée par voie sous-cutanée. Salifié (bromure), donc polarisé, cet ammonium quaternaire franchit peu la barrière hématoencéphalique et n'agit pas dans le cerveau. Il n'interfère pas avec les opioïdes antalgiques ou ceux indiqués dans la substitution opiacée. La méthylnaltrexone a une action périphérique, notamment au niveau du tractus gastro-intestinal : elle s'oppose à la constipation iatrogène induite par les agonistes opioïdes antalgiques prescrits en soins palliatifs. Elle constitue en quelque sorte l'opposé pharmacologique de médicaments antidiarrhéiques ayant une structure opioïde comme le lopéramide (Imodium).

L'efficacité et la tolérance de la méthylnaltrexone ont été démontrées versus placebo lorsque la réponse aux laxatifs habituels a été insuffisante. Dans l'étude « MNTX 301 », le pourcentage de patients répondeurs 4 heures après une injection a été significativement plus important dans le groupe Relistor 0,15 mg/kg (61,7 %) que dans le groupe placebo (13,5 %). Dans la phase de suivi en ouvert à trois mois, ayant inclus 72 des 147 patients (49 %), le pourcentage de patients répondeurs a été maintenu. Dans l'étude « MNTX 302 », après la première injection, le pourcentage de patients répondeurs a été significativement plus important dans le groupe « Relistor 0,15 mg/kg » (48,4 %) que dans le groupe placebo (15,5 %). Après les quatre premières injections, le pourcentage de patients ayant au moins deux selles 4 heures après l'injection a été significativement plus important dans le groupe « Relistor 0,15 mg/kg » (51,6 %) que dans le groupe placebo (8,5 %).

Le traitement bénéficie d'une bonne tolérance, les effets indésirables se limitant généralement à des douleurs abdominales, des diarrhées ou des flatulences. Selon les experts, l'efficacité de Relistor ne peut être évaluée que sur le seul critère « pourcentage de patients avec reprise du transit sans recours à un autre laxatif dans les 4 heures », critère principal des deux études présentées. Le critère « reprise du transit à 48 heures », évaluant la préservation du transit et le confort abdominal, est cliniquement plus pertinent mais une seule des deux études a pris en compte ce critère, le tenant comme secondaire (67,7 % sous Relistor versus 45,1 % sous placebo). Aucune évaluation de la qualité de vie n'a été réalisée ; aucune donnée comparative versus « prise en charge optimisée par laxatifs » n'est disponible.

- Statut : liste I. Remb. SS à 65 %.

- Sa place dans la classe

La méthylnaltrexone s'utilise en deuxième ligne lorsque la réponse aux laxatifs habituels est insuffisante. Relistor inaugure une stratégie originale de traitement de la constipation iatrogène sévère.

- Population cible : 15 000 sujets au maximum.

Hématologie

Nplate

Romiplostim - Amgen

Le romiplostim est un facteur de croissance plaquettaire synthétique. Il s'agit d'une protéine fusionnée avec un Fc-peptide (« peptibody » qui comprend le domaine Fc de l'IgG1 humaine) qui active la cascade de transcription intracellulaire en se liant au récepteur à la thrombopoïétine (TPO) pour augmenter la production de plaquettes. Le romiplostim n'a pas d'homologie de séquence d'acides aminés avec la TPO endogène : dans les études précliniques et cliniques, aucun anticorps anti-romiplostim n'a interagi avec la TPO endogène.

Ce médicament est indiqué chez l'adulte splénectomisé dans le traitement du purpura thrombopénique idiopathique chronique (PTI) réfractaire aux autres traitements. Son administration peut être envisagée en traitement de seconde intention chez l'adulte non splénectomisé lorsque la chirurgie est contre-indiquée.

L'efficacité du romiplostim a été évaluée versus placebo dans deux études randomisées en double aveugle : l'une a inclus des adultes réfractaires à la splénectomie, l'autre des patients ne pouvant bénéficier de splénectomie. Dans les deux groupes, le romiplostim a donné une réponse durable supérieure à celle du placebo : 38,1 % versus 0 % dans le premier groupe et 61 % versus 4,8 % dans le second. L'incidence des saignements n'a pas différé entre les groupes romiplostim et placebo.

Le traitement est bien toléré. Les effets indésirables les plus fréquents sont des céphalées, des myalgies, une fatigue et des arthralgies. Un plan de gestion des risques prévoit le suivi et l'évaluation du risque d'éventuels effets iatrogéniques graves en lien avec le mécanisme d'action du romiplostim (événements thromboemboliques et/ou anomalies de la moelle osseuse dues au dépôt de réticuline). Nplate s'administre par voie sous-cutanée une fois par semaine,

- Statut : liste I. Prescription hospitalière. Prescription restreinte (spécialiste en hématologie ou en médecine interne). Surveillance particulière pendant le traitement. Remb. SS à 65 %.

- Sa place dans la classe

Médicament orphelin, le romiplostim est le premier représentant de sa classe pharmacothérapeutique. Il se distingue en cela radicalement des autres médicaments utilisés dans le traitement du PTI chronique, comme les corticoïdes, les immunoglobulines, les alcaloïdes de la pervenche, les immunosuppresseurs voire le rituximab (en traitement temporaire).

- Population cible : 670 patients non splénectomisés et 1 150 patients splénectomisés (soit 1 820 patients).

Infectiologie

Sebivo

Telbivudine - Novartis Pharma

La telbivudine est un antiviral analogue nucléosidique inhibant la transcriptase inverse. Sa tolérance et son efficacité ont été évaluées chez plus de 2 000 patients atteints d'hépatite B chronique compensée. L'étude clinique pivot de phase III (« Globe ») a comparé telbivudine (600 mg/j) et lamivudine (100 mg/j) sur une période allant jusqu'à 104 semaines, en incluant respectivement 680 et 687 sujets. Il en est ressorti deux points importants. Dans les 2 à 6 mois suivant son introduction, la telbivudine peut induire, peu fréquemment (0,3 %), des neuropathies périphériques, notamment mais non exclusivement, en cas d'association à l'interféron pégylé alpha-2a. De ce fait, elle est indiquée en monothérapie exclusive dans le traitement de l'hépatite B chronique chez les adultes atteints d'une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d'une réplication virale, d'une élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT) et d'une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées. De plus, la telbivudine (600 mg/j), d'une façon légèrement supérieure à la lamivudine (100 mg/j), augmente le risque de myopathie ou de myalgie (13,7 % versus 11,9 % dans l'étude Globe) : toute douleur ou faiblesse musculaire inexpliquées doivent être signalées sans délai au médecin.

- Statut : liste I. Prescription initiale semestrielle restreinte (spécialistes en gastroentérologie, hépatologie, médecine interne, infectiologie). Renouvellement non restreint. Remb. SS à 65 %.

- Sa place dans la classe

Pour la Haute Autorité de santé, la telbivudine est supérieure à la lamivudine (Zeffix) et à l'adéfovir dipivoxil (Hepsera) en termes d'efficacité virologique, et comparable à l'entécavir (Baraclude). Cependant, les taux de résistance observés avec cet antiviral chez les sujets naïfs, bien qu'inférieurs à ceux de la lamivudine, sont supérieurs à ceux de l'entécavir et de l'adéfovir. La telbivudine n'est pas efficace chez les patients résistants à la lamivudine.

- Population cible : 64 000 à 73 000 patients.

Neurologie

Azilect

Rasagiline - Lündbeck, Teva Santé

La rasagiline est un inhibiteur de la monoamine-oxydase (IMAO) de type B. Elle bloque l'action de l'une des enzymes qui dégradent la dopamine dans le cerveau. Elle contribue ainsi à augmenter le taux de ce neuromédiateur effondré chez le sujet parkinsonien. La rasagiline est administrée en monothérapie ou en association à la lévodopa chez les patients présentant des fluctuations motrices de fin de dose. La rasagiline a démontré une action modeste versus placebo chez les patients parkinsoniens présentant des fluctuations motrices sous lévodopa (étude Presto). Un essai en double aveugle (étude « Largo ») conduit chez près de 700 patients présentant des phases de blocage moteur a montré que leur durée était réduite d'environ 0,8 heure/jour, ce qui est comparable à l'effet obtenu avec l'entacapone (Comtan), seul antiparkinsonien auquel la rasagiline a été comparée dans l'essai.

La tolérance du traitement n'est pas meilleure que celle des autres antiparkinsoniens ; elle est similaire à celle de la sélégiline. Il faut souligner la publication de quelques observations suggérant une éventuelle augmentation du risque de mélanome sous rasagiline et justifiant une étroite surveillance dermatologique.

- Statut : liste I. Remb. SS à 65 %.

- Sa place dans la classe

La rasagiline agit comme la sélégiline (Déprényl) mais il n'existe pas d'étude comparant ces deux molécules. Elle constitue une alternative nouvelle dans l'éventail désormais large des médicaments destinés au traitement symptomatique de la maladie de Parkinson.

- Population cible : 84 000 à 105 000 patients.

les sorties de la réserve hospitalière

Net recul des arrivées de principes actifs hospitaliers

Cinq spécialités sont sorties de la réserve hospitalière en 2009. Quatre d'entre elles apportent des molécules nouvelles dans les tiroirs de la pharmacie. Trois relèvent de l'infectiologie dont deux antirétroviraux.

Les sorties de la réserve hospitalière depuis 10 ans

Infectiologie

Intelence

Etravirine - Janssen-Cilag

L'étravirine est un nouvel inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse du VIH. Associé à un inhibiteur de la protéase boosté par une faible dose de ritonavir, et d'autres antirétroviraux, il est indiqué chez les patients prétraités infectés par le VIH-1. Il s'administre à la posologie de 200 mg deux fois par jour per os, après un repas. De fréquentes réactions cutanées légères à modérées apparaissent généralement au cours de la 2e semaine de traitement pour disparaître spontanément vers la 4e semaine sans arrêt de traitement. Quelques rares mais graves réactions cutanées peuvent apparaître, ce qui nécessite une surveillance particulière de cet effet indésirable. Le reste du profil de tolérance comporte des neuropathies périphériques, des troubles digestifs et une toxicité hématologique. Ce médicament ne s'associe pas au tipranavir (Aptivus) en raison d'une forte interaction pharmacocinétique diminuant l'aire sous la courbe d'étravirine de 76 %. Tous les inducteurs et inhibiteurs enzymatiques classiques modifient les taux plasmatiques d'étravirine. Il n'y a pas d'intérêt à l'associer à d'autres non nucléosidiques. Une adaptation posologique du fosamprénavir est nécessaire en cas d'association.

- Statut : Liste I. Prescription initiale hospitalière annuelle. Remb. SS à 100 %.

- Sa place dans la classe

Intelence complète une classe thérapeutique composée de la névirapine (Viramune) et de l'éfavirenz (Sustiva). Intelence apporte une amélioration du service médical rendu modérée (niveau III) chez les patients lourdement prétraités porteurs de souches virales présentant des mutations de résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et aux inhibiteurs de la protéase. Dans les autres cas, Intelence n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu (niveau V).

- Population cible : 4 600 à 8 800 patients.

Isentress

Raltégravir - MSD-Chibret

Le raltégravir inaugure la classe pharmacologique des médicaments antirétroviraux appelée inhibiteurs de l'intégrase. L'inhibition de cette enzyme empêche l'intégration du génome viral dans le génome de la cellule hôte, empêchant ainsi la propagation de l'infection virale.

Il est utilisé en association à d'autres antirétroviraux pour traiter les adultes infectés par le VIH-1 : les sujets naïfs de traitement antirétroviral et les patients prétraités et en situation d'échec thérapeutique, ce qui se traduit par une charge virale détectable sous traitement. La posologie recommandée est de 400 mg deux fois par jour. Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont des diarrhées, des nausées, des céphalées et de la fièvre. Un haut niveau de résistance a été enregistré sur deux mutations, suggérant une faible barrière génétique du raltégravir face à la sélection de mutants résistants. Une seule interaction médicamenteuse doit être retenue : l'association à la rifampicine diminue les taux sanguins de raltégravir. Cette association, si elle est nécessaire, se gère en augmentant la dose d'Isentress.

- Statut : Liste I. Prescription initiale hospitalière annuelle. Remb. SS. à 100 %.

- Sa place dans la classe

Cet antirétroviral trouve sa place dans la stratégie thérapeutique actuelle pour la prise en charge des sujets prétraités ayant une charge virale détectable sous traitement et une résistance confirmée à au moins un inhibiteur nucléosidique, un inhibiteur non nucléosidique et à plus de un inhibiteur de la protéase. Isentress apporte une amélioration du service médical rendu modérée (niveau III).

- Population cible : 6000 à 8000 patients.

Meronem

Méropénème - AstraZeneca

Le méropénème est un antibiotique de la famille des bêtalactamines : il appartient au groupe des carbapénèmes. Meronem est indiqué dans le traitement des infections respiratoires basses, des infections intra-abdominales, des infections bronchopulmonaires à Pseudomonas aeruginosa ou Burkholderia cepacia associées à la mucoviscidose, et dans le traitement des épisodes fébriles chez le patient neutropénique. La durée du traitement est appréciée par le prescripteur. La posologie habituelle adulte ne doit pas dépasser 6 g par jour répartis en trois fois. Chez l'enfant de moins de 50 kg, la posologie est de 20 à 40 mg/kg toutes les 8 heures. L'administration se fait par voie intraveineuse, soit en bolus lent de 5 minutes, soit en perfusion de 15 à 30 minutes. Une adaptation posologique est nécessaire en cas d'insuffisance rénale (clairance à la créatinine inférieure à 50 ml/min). Le méropénème peut engendrer une baisse des taux plasmatiques d'acide valproïque et de valpromide, d'où un risque de crise convulsive. Il est indispensable d'effectuer un dosage plasmatique et une adaptation posologique de l'antiépileptique à l'instauration et à l'arrêt du traitement anti-infectieux. Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont des éruptions cutanées, des diarrhées, des nausées ou des vomissements. Des numérations-formules sanguines sont pratiquées afin de guetter toute diminution du nombre de plaquettes. Seuls les antécédents d'allergie aux bêtalactamines contre-indiquent son utilisation.

- Statut : Liste I. Prescription hospitalière. Remb. SS. à 65 %.

- Sa place dans la classe

Ce médicament appartient à la même classe thérapeutique que le Tienam (imipénème + cilastatine) et l'Invanz (ertapénème, usage hospitalier). Meronem fait partie des principaux antibiotiques recommandés dans la prise en charge de l'infection bronchopulmonaire à Pseudomonas aeruginosa et/ou à Burkholderia cepacia chez les patients atteints de mucoviscidose. La mise à disposition en ville vise à faciliter l'accessibilité du médicament à des patients ambulatoires dans le cadre d'un traitement antibiotique prolongé et contrôlé devant être poursuivi au-delà de la sortie de l'hôpital. Meronem apporte une amélioration du service médical rendu mineure (niveau IV).

- Population cible : 2 500 à 3 000 patients atteints de mucoviscidose.

Neurologie

Vimpat

Lacosamide - UCB Pharma

Le lacosamide est un anticonvulsivant jadis connu sous le nom d'erlosamide. Son mécanisme d'action demeure mal élucidé. Des études électrophysiologiques in vitro ont montré qu'en favorisant l'inactivation lente des canaux sodiques voltage-dépendants, ce dérivé d'acide aminé entraîne une stabilisation des membranes neuronales hyperexcitables (d'où une action antalgique sur les douleurs neuropathiques). Le lacosamide se lie par ailleurs à la protéine médiatrice de la réponse à la collapsine (collapsin response mediator protein-2, CRMP-2), une phosphoprotéine principalement exprimée dans le système nerveux, connue pour participer à la différenciation neuronale et au contrôle de la croissance axonale.

L'efficacité et la tolérance du lacosamide administré par voie orale en association à d'autres anticomitiaux ont été évaluées par trois études randomisées, contrôlées en double aveugle versus placebo pendant 12 semaines, ayant inclus plus de 1 300 patients en échec à au moins deux antiépileptiques différents. Ces études ont montré que le lacosamide est plus efficace que le placebo à une posologie de 400 mg/j ou plus (mais aucune différence n'a été notée entre le placebo et la dose de 200 mg/j). Il n'existe pas d'études lacosamide versus un autre antiépileptique ou en monothérapie. La tolérance du traitement par lacosamide est satisfaisante. Les principaux effets indésirables se résument à des nausées, des vertiges, des céphalées, une diplopie et de la somnolence.

- Sa place dans la classe

Vimpat représente simplement une alternative nouvelle parmi les divers médicaments antiépileptiques susceptibles d'être administrés, toujours en association, dans le traitement des crises partielles : la tiagabine (Gabitril), la prégabaline (Lyrica), la vigabatrine (Sabril) et le zonisamide (Zonegran). Les autres anticomitiaux peuvent être administrés aussi bien en association qu'en monothérapie.

- Population cible : 42 000 à 72 000 patients.

les nouvelles molécules à l'hôpital

Une année exceptionnelle pour la pharmacie hospitalière

2009 est une bonne année pour la pharmacie hospitalière ! Quatorze molécules y sont arrivées. Il faut remonter à 2003 pour voir au moins autant d'innovations à l'hôpital. L'infectiologie et les troubles du métabolisme sont les grands domaines thérapeutiques gagnants, avec chacun trois principes actifs nouveaux.

Anesthésie, réanimation

Bridion

Sugammadex - Schering-Plough

Le sugammadex est un agent décurarisant. Il inaugure la classe des gammacyclodextrines. Il se lie spécifiquement avec certains myorelaxants comme le rocuronium (Esmeron) ou le vécuronium (Norcuron) pour former un complexe et diminuer la quantité de curare disponible pour se lier au récepteur. La dose recommandée dépend du degré du bloc neuromusculaire à décurariser. En routine, la dose est de 4 mg/kg après la réapparition de une à deux réponses minimum au compte posttétanique (PTC), et de 2 mg/kg après réapparition spontanée de la 2e réponse au « train-de-quatre » (T2). Pour une décurarisation immédiate, une dose de 16 mg/kg est recommandée. L'administration de Bridion se fait en bolus IV rapide (moins de 10 secondes).

Dans les études le comparant à la néostigmine, le sugammadex permet d'obtenir une réponse en 2 ou 3 minutes dans le cas d'un bloc neuromusculaire profond, là où la néostigmine met habituellement 49 minutes en moyenne. En cas de bloc neuromusculaire léger, il offre un temps de réponse de l'ordre de 2 minutes versus 18. Enfin, versus succinylcholine pour une décurarisation immédiate, les médianes sont de 4,2 minutes versus 7,1 minutes. Aucune étude clinique d'interaction n'a été menée avec ce principe actif. Une injection de sugammadex annule l'effet d'un comprimé contraceptif oral. Les effets indésirables les plus fréquents sont de type dysgueusie, mouvements d'un membre ou du corps, toux, grimace ou succion de la sonde endotrachéale.

- Sa place dans la classe

Les curares sont utilisés au cours d'anesthésies générales pour faciliter l'intubation trachéale et certains actes opératoires nécessitant un relâchement musculaire complet. La curarisation résiduelle postopératoire peut s'avérer potentiellement grave vis-à-vis du pronostic vital du patient. L'amélioration du service médical rendu par Bridion est mineure (ASMR IV).

- Population cible : 23 000 adultes et 3 000 enfants.

Antalgie

Prialt

Ziconotide - Eisai

Le ziconotide est un analogue synthétique d'un conopeptide présent dans le venin d'un escargot marin, le Conus magus. Il s'agit d'un antagoniste des canaux calciques voltage-dépendants de type N. Ces derniers régulent la libération des neurotransmetteurs dans des populations neuronales spécifiques responsables du soulagement de la douleur au niveau rachidien. Prialt est indiqué dans le traitement des douleurs intenses chroniques chez les adultes nécessitant une analgésie intrarachidienne, réfractaires aux traitements antalgiques, y compris la morphine par voie intrathécale. Le traitement s'instaure classiquement à la dose de 2,4 µg/j, augmentée ensuite si besoin par palier n'excédant pas 2,4 µg/j, jusqu'à une posologie maximale de 21,6 µg/j. L'administration se fait en continu par l'intermédiaire d'un cathéter intrarachidien avec une pompe mécanique. Les seules données disponibles actuellement au travers des essais cliniques n'excèdent pas trois semaines de traitement. Il convient d'être vigilant à l'égard des effets indésirables susceptibles de se développer lors de traitements plus longs. Les effets indésirables les plus fréquents sont des sensations vertigineuses, des nausées, un nystagmus, des troubles confusionnels, mnésiques, des céphalées et des troubles de la marche. Une surveillance des CPK doit être menée tout au long du traitement. Des effets indésirables cognitifs ou neuropsychiatriques peuvent survenir au cours du traitement.

- Sa place dans la classe

Une AMM « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée à Prialt. Cela signifie qu'à cause de la rareté de l'indication de cette spécialité il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes sur cette dernière. Une réévaluation annuelle de médicament orphelin sera donc menée et le RCP actualisé si nécessaire. L'effet indésirable redouté avec cette voie d'administration est la survenue d'une méningite via le cathéter. Compte tenu du nombre limité d'alternatives chez les patients réfractaires aux antalgiques opioïdes, l'ASMR de Prialt est mineure (niveau IV) tant dans les douleurs cancéreuses que non cancéreuses.

- Population cible : 100 patients.

Cancérologie

Foscan

Témoporfine - Biolitech Pharma

La témoporfine est un agent photosensibilisant utilisé dans le traitement photodynamique de tumeurs. D'abord administré par voie intraveineuse, son activité pharmacologique est ensuite déclenchée par photoactivation à 652 nm. Foscan est indiqué dans le traitement palliatif des carcinomes épidermoïdes avancés de la tête et du cou après échec aux traitements antérieurs, et chez les sujets pour qui la radiothérapie, la chirurgie ou la chimiothérapie n'est pas indiquée. Il s'injecte en perfusion lente de 6 minutes à la posologie de 0,15 mg/kg.

Quatre jours (96 heures) après son injection, le site à traiter est soumis à une source laser durant environ 200 secondes. Deux traitements sont espacés de quatre semaines. Les études, non comparatives, ne permettent pas de juger de la réelle efficacité du traitement dans ce condiv. Les effets indésirables les plus fréquents sont des douleurs au site d'injection ainsi que des hémorragies, des douleurs du visage, une nécrose buccale, un oedème du visage et des dysphagies. Les brûlures, nausées, vomissements, anémie et sensations de vertiges sont aussi fréquemment présents.

- Sa place dans la classe

Foscan est utilisé dans le cadre de soins palliatifs, tout comme les antalgiques ou les corticoïdes. L'absence d'étude comparative a amené la Commission de la transparence à juger qu'il n'apporte aucune amélioration du service médical rendu (ASMR V).

- Population cible : 300 patients.

Vidaza

Azacitidine - Celgene

L'azacitidine est un anticancéreux de la classe des analogues de la pyrimidine. Son mécanisme d'action résulterait de mécanismes multiples, dont une cytotoxicité directe sur les cellules-souches hématopoïétiques anormales. Vidaza est indiqué dans le traitement des syndromes myélodysplasiques, des leucémies myélomonocytaires chroniques ou des leucémies aiguës myéloblastiques lorsqu'une greffe de cellules-souches hématopoïétiques n'est pas envisageable. Vidaza s'injecte en sous-cutané à la dose de 75 mg/m2 de J1 à J7 (cycle de 28 jours) sur au minimum 6 cycles de traitement. La posologie est ajustée en cas de toxicité hématologique trop marquée.

Dans l'étude comparative versus traitement conventionnel, il a été mis en évidence un gain en médiane de survie globale de 9,4 mois pour Vidaza (24,5 mois versus 15 mois). Ce médicament a une stabilité courte (45 minutes) après sa préparation. Les femmes en âge de procréer et les hommes traités doivent suivre une contraception efficace durant tout le traitement et jusqu'à trois mois après son arrêt. Les effets indésirables de haute fréquence enregistrés sous Vidaza sont des toxicités hématologiques, des événements gastro-intestinaux et des réactions au site d'injection. Pneumonies, rhinopharyngites, anorexie, hypokaliémie, état confusionnel, anxiété, insomnie, céphalées, vertiges, dyspnée, prurit et éruptions cutanées sont les autres effets indésirables fréquemment observés.

- Sa place dans la classe

La seule thérapie potentiellement curative dans cette indication est l'allogreffe de cellules-souches. Mais elle ne peut être pratiquée que chez une faible proportion de patients. Vidaza apporte une amélioration du service médical rendu importante (ASMR II) en termes d'efficacité par rapport au traitement conventionnel (cytarabine + anthracycline) dans le cas où cette greffe n'est pas envisageable.

- Population cible : 900 patients.

Cardiologie, hémostase

Volibris

Ambrisentan - GlaxoSmithKline

L'ambrisentan est un antagoniste sélectif des récepteurs A de l'endothéline qui joue un rôle important dans l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Volibris est indiqué dans le traitement de l'HTAP chez les patients de classe fonctionnelle II et III pour améliorer la capacité à l'effort. Volibris s'administre par voie orale à la dose de 5 mg/j en prise unique journalière. Les comprimés doivent être avalés intacts, avec un verre d'eau, au moment ou en dehors des repas. Chez certains patients, une augmentation de la dose à 10 mg peut se justifier.

Deux études de phase III randomisées en double aveugle ont évalué l'efficacité d'ambrisentan versus placebo, incluant au total 393 patients. Elles montrent une amélioration modeste du critère « périmètre de marche après 12 semaines de traitement ». OEdèmes périphériques, céphalées, congestion nasale et baisse de l'hémoglobine sont les effets indésirables les plus fréquents lors de ces études.

- Sa place dans la classe

Volibris complète un arsenal thérapeutique composé de Revatio, Flolan, Ventavis, Remodulin, Tracleer et Thelin (tous à l'hôpital). L'absence d'étude comparative à long terme et de données comparatives versus médicament de référence ne permet pas de juger objectivement de l'efficacité réelle de Volibris. Ce médicament n'améliore pas le service médical rendu (ASMR V).

- Population cible : 3 000 patients.

Dermatologie

Stelara

Ustékinumab - Janssen-Cilag

L'ustékinumab est un anticorps monoclonal anti-IL12 et anti-IL23. Ces cytokines, sécrétées par les cellules présentatrices de l'antigène, participent à l'activation des cellules natural killer et à l'activation des LT4. Des troubles de la régulation de ces deux cytokines ayant été mis en évidence dans des maladies immunitaires telles que le psoriasis, Stelara est logiquement indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère de l'adulte, en seconde intention après échec ou contre-indication à la ciclosporine, au méthotrexate ou à la puvathérapie. Il s'injecte en sous-cutané à la posologie de 45 mg aux semaines 0 et 4, puis toutes les 12 semaines. Cette posologie peut être doublée chez les sujets pesant plus de 100 kg.

Les essais cliniques qui l'ont comparé à l'étanercept (Enbrel) ont rapporté un nombre de patients répondeurs supérieur (67,5 % versus 56,8 %). Toute vaccination par vaccin vivant atténué doit être évitée pendant la durée du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent suivre une contraception efficace pendant tout le traitement et jusqu'à 15 semaines après son arrêt. Les effets indésirables les plus fréquents sont des infections respiratoires, des rhinopharyngites, l'apparition de prurit, des céphalées et des sensations vertigineuses, une dépression, des diarrhées, des dorsalgies et des myalgies.

- Sa place dans la classe

Stelara inaugure la classe thérapeutique des inhibiteurs des interleukines. Les autres médicaments issus des biothérapies partageant son indication sont l'étanercept (Enbrel), l'infliximab (Remicade) et l'adalimumab (Humira). Au vu des résultats d'études, l'amélioration du service médical rendu est mineure par rapport à l'étanercept (ASMR IV).

- Population cible : 10 000 patients.

Infectiologie

Doribax

Doripénème - Janssen-Cilag

Le doripénème est un antibiotique de synthèse de la classe des carbapénèmes. Il exerce une activité bactéricide en inhibant la synthèse de la paroi bactérienne comme tous les antibiotiques de la famille des bêtalactamines. Une activité additive ou faiblement synergique a été démontrée avec la lévofloxacine et l'amikacine pour le Pseudomonas aeruginosa et avec la daptomycine, le linézolide, la vancomycine et la lévofloxacine pour les bactéries Gram +.

Doribax est indiqué chez l'adulte dans le traitement des pneumopathies nosocomiales, des infections urinaires et intra-abdominales compliquées. Il s'administre à la dose de 500 mg toutes les 8 heures. La perfusion intraveineuse est maintenue une heure, hormis en cas de pneumopathies à germes de sensibilité diminuée où elle peut être portée à 4 heures afin d'obtenir une concentration minimale inhibitrice (CMI) satisfaisante. Le traitement dure entre 5 et 14 jours selon l'appréciation du prescripteur. La posologie est réduite de moitié chez l'insuffisant rénal (clairance à la créatinine inférieure à 50 ml/min). En dessous de la valeur de 30 ml/min, les administrations sont espacées de douze heures. Cette antibiothérapie peut faire apparaître des candidoses buccales, des mycoses vulvaires, des phlébites, un prurit ou des éruptions cutanées.

- Sa place dans la classe

Doribax complète une classe réunissant Tienam, Meronem et Invanz. Si ce nouveau principe actif constitue un moyen thérapeutique supplémentaire utile permettant d'élargir les possibilités thérapeutiques dans les infections à bacilles Gram - multirésistants, il n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR V). Doribax pourrait prétendre au même créneau de prescription que Tienam dans les pneumopathies ; dans les autres indications, sa place semble difficile à préciser à l'heure actuelle.

- Population cible : pas de données.

Ecalta

Anidulafungine - Pfizer

L'anidulafungine est un antimycosique d'usage systémique de la famille des échinocandines. Elle inhibe une synthétase présente spécifiquement dans les cellules fongiques, responsable de la synthèse d'un constituant essentiel de la paroi des cellules fongiques. Ecalta est indiqué dans le traitement des candidoses invasives de l'adulte non neutropénique. Le traitement est instauré après un prélèvement avec une dose unique de charge de 200 mg, suivie d'une dose de 100 mg par jour. Il est poursuivi jusqu'à 14 jours après la dernière culture positive. Aujourd'hui, aucune donnée n'est disponible pour une durée de traitement supérieure à 35 jours. Ce médicament s'injecte en perfusion intraveineuse à une vitesse n'excédant pas 1,1 mg/minute. Ecalta contient de l'éthanol et du fructose, ce qui contre-indique son utilisation chez certains patients. L'anidulafungine n'est ni substrat, ni inducteur, ni inhibiteur de l'une des isoenzymes du cytochrome P450, ce qui limite le risque d'interaction médicamenteuse. Son efficacité a été prouvée versus fluconazole au cours d'un essai où elle a démontré une efficacité supérieure. Coagulopathies, convulsions, céphalées, diarrhées, nausées, vomissements, éruption cutanée, prurit, bouffées vasomotrices, douleurs au site de perfusion sont les effets indésirables fréquents du traitement.

- Sa place dans la classe

Ecalta étoffe avec la micafungine (Mycamine) une classe pharmacologique qui ne comportait jusqu'alors qu'un seul représentant : la caspofungine (Cancidas). Sur le niveau de preuve apporté dans l'étude comparative versus fluconazole, l'amélioration du service médical rendu est jugée inexistante (ASMR V). Ecalta pourrait prétendre aux mêmes indications que la caspofungine mais n'a pas l'AMM en cas de neutropénie.

- Population cible : 1 500 à 2 200 patients.

Mycamine

Micafungine - Astellas Pharma

La micafungine est un antimycosique d'usage systémique de la famille des échinocandines. Elle inhibe elle aussi une synthétase présente spécifiquement dans les cellules fongiques, responsable de la synthèse d'un constituant essentiel de la paroi des cellules fongiques. Elle présente une activité fongicide sur la plupart des espèces de Candida et inhibe de façon importante la croissance d'Aspergillus. Mycamine est indiqué chez l'adulte et l'enfant en traitement curatif des candidoses invasives et oesophagiennes, ainsi qu'en traitement préventif des infections à Candida en cas de greffe de cellules-souches hématopoïétiques. La posologie dépend de l'indication et du poids du patient, la posologie maximale recommandée étant de 200 mg/j par voie intraveineuse. Le traitement est poursuivi au moins durant 7 jours après la dernière culture positive ou la résolution des symptômes infectieux. Une surveillance hépatique (dosage régulier des transaminases) et une surveillance régulière de la fonction rénale sont nécessaires. Leucopénie, neutropénie, anémie, hypokaliémie, hypocalcémie, céphalées, phlébites, nausées, vomissements, diarrhées et éruptions cutanées sont des effets indésirables courants du traitement.

- Sa place dans la classe

Mycamine entre avec l'anidulafungine (Ecalta) dans une classe pharmacologique dotée d'un seul représentant : la caspofungine (Cancidas). La décision d'utiliser Mycamine doit tenir compte du risque potentiel de développement de tumeurs hépatiques. Ainsi, Mycamine ne doit être utilisé que si l'administration d'autres antifongiques n'est pas appropriée. L'amélioration du service médical rendu est jugée mineure (ASMR IV) chez l'enfant et nulle (ASMR V) chez l'adulte. Mycamine constitue un moyen thérapeutique supplémentaire dont la place reste à déterminer au regard de son profil de tolérance, qui la cantonne aujourd'hui en dernière intention.

- Population cible : de l'ordre de 2 000 cas de candidoses invasives, une trentaine de candidoses oesophagiennes, environ 4 000 patients pour la prophylaxie des infections fongiques à Candida sp.

Métabolisme

Berinert

Inhibiteur C1-estérase humaine - CSL Berhing

Berinert est un concentré plasmatique en inhibiteur de la C1-estérase. C'est un médicament dérivé du sang. Il appartient à la famille des antifibrinolytiques. Il inhibe la voie classique du système du complément. C'est l'inhibiteur le plus important de l'activation de contact de la coagulation : il inhibe le facteur XIIa et ses fragments. Berinert pallie l'activité déficiente de l'inhibiteur C1-estérase dans l'angio-oedème héréditaire, une maladie génétique chronique rare. Il s'injecte en perfusion IV lente à la posologie de 20 U/kg chez l'adulte et l'enfant. Comme pour tout produit sanguin stable, une vaccination contre les hépatites A et B doit être envisagée chez les patients recevant Berinert de manière réitérée. Lors des études comparatives versus placebo, l'utilisation de Berinert a permis de réduire de plus de 50 % le délai jusqu'à amélioration des symptômes. Aucune étude versus comparateur actif n'est disponible à ce jour. Les effets indésirables sont rares et se traduisent par des réactions au point d'injection ou des réactions allergiques.

- Sa place dans la classe

Si le danazol (Danatrol) est le traitement de fond de l'oedème angioneurotique héréditaire, le traitement de la crise reposait jusqu'alors sur l'acide tranexamique (Exacyl) dans un condiv hors AMM. Cette année, deux nouveaux principes actifs servent cette indication : l'icatibant (Firazyr) et l'inhibiteur de la C1-estérase humaine (Berinert). Ce dernier est considéré comme traitement de première intention. Ce médicament orphelin apporte une amélioration du service médical rendu modérée en termes d'efficacité (ASMR III).

- Population cible : 850 patients.

Firazyr

Icatibant - Jerini AG

L'icatibant est un antagoniste compétitif sélectif du récepteur B2 à la bradykinine. Il est indiqué dans l'angio-oedème héréditaire, maladie dans laquelle les concentrations accrues de bradykinine constituent le principal médiateur du développement des symptômes cliniques. Firazyr s'injecte en sous-cutané (abdomen) à la dose de 30 mg. Une deuxième voire une troisième injection peuvent être administrées en respectant à chaque fois un délai de 6 heures entre deux injections et sans dépasser la posologie maximale de trois injections sur 24 heures. Contrairement à l'inhibiteur de la C1-estérase humaine (Berinert), Firazyr n'est pas indiqué chez l'enfant. Ce médicament doit obligatoirement être administré par un professionnel des soins de santé. Lors des études comparatives versus placebo, Firazyr a permis de réduire de 50 % le délai jusqu'à amélioration des symptômes. Les effets indésirables observés au cours de ces études consistaient en des troubles gastro-intestinaux, des rashs, des vertiges, une congestion nasale et des réactions au point d'injection. L'antagonisme du récepteur B2 à la bradykinine pouvant avoir des répercussions sur le système cardiovasculaire, il convient d'être prudent lors de l'administration de l'icatibant chez les sujets présentant une cardiopathie ischémique aiguë ou une angine de poitrine instable.

- Sa place dans la classe

Second principe actif ayant l'indication dans le traitement de l'angio-oedème héréditaire cette année avec l'inhibiteur de la C1-estérase humaine (Berinert), l'icatibant est un traitement de première intention. Ce médicament apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV).

- Population cible : 650 patients.

Kuvan

Saproptérine - Merck Serono

La saproptérine est une version synthétique de la 6R-BH4 naturelle, cofacteur des phénylalanine tyrosine et tryptophane-hydroxylase. Son administration augmente et restaure le métabolisme oxydatif de la phénylalanine, ce qui réduit son accumulation dans l'organisme et accroît la tolérance des apports alimentaires. Kuvan est indiqué dans le traitement de l'hyperphénylalaninémie chez l'adulte et l'enfant à partir de 4 ans atteints de phénylcétonurie, ou chez l'adulte et l'enfant atteints de déficit en tétrahydrobioptérine. Le traitement présenté en comprimé dosé à 100 mg s'administre en prise unique quotidienne au cours d'un repas (le matin), tout en gérant les apports alimentaires en phénylalanine. La posologie dépend du poids corporel ; elle est comprise entre 2 et 20 mg/kg/j selon l'indication et les objectifs thérapeutiques - réévalués à chaque dosage plasmatique de contrôle. Les comprimés doivent être mis en suspension dans un verre d'eau. Parmi les trois études menées, on pourra regretter que les patients n'aient pas été placés dans les conditions réelles en ne suivant pas leur régime alimentaire, ou bien qu'il n'y ait pas eu d'étude comparative versus régime alimentaire. Les résultats ramènent une quantité de phénylalanine tolérée après 10 semaines de traitement supérieure au groupe placebo. Les effets indésirables les plus fréquents sont des maux de tête, une rhinorrhée, des douleurs pharyngées, une toux, des diarrhées, des vomissements ou des douleurs abdominales.

- Sa place dans la classe

Il n'existe pas d'autre médicament ayant la même visée thérapeutique. L'alternative non médicamenteuse consiste en un régime contrôlé pauvre en phénylalanine associé à la prise de substituts protidiques sans phénylalanine. Kuvan n'est pas efficace chez tous les patients. Il ne permet pas à lui seul de normaliser les taux de phénylalanine. Il offre un élargissement du régime alimentaire en augmentant le seuil de tolérance. L'amélioration du service médical rendu qu'il apporte est jugée modérée (ASMR III).

- Population cible : 230 patients.

Psychiatrie

Invega

Palipéridone - Janssen-Cilag

La palipéridone est un nouveau psychotrope appartenant à la classe des antipsychotiques atypiques. Invega est indiqué dans le traitement de la schizophrénie. La posologie de 6 mg en prise unique journalière peut être adaptée selon un intervalle allant de 3 à 12 mg. Une adaptation posologique est effectuée pour l'insuffisant rénal chronique. Il est important que la prise médicamenteuse se fasse de manière standardisée par rapport au repas, avec un verre d'eau ou une boisson, sans croquer, broyer ni mâcher les comprimés dont la matrice serait détruite (comprimés dosés à 3 mg, 6 mg ou 9 mg). Trois études versus placebo ont été menées afin de juger de l'efficacité de la palipéridone, mais aucune versus un comparateur de la même classe pharmacologique. Elles montrent une efficacité quelle que soit la dose utilisée ; le délai estimé pour que 25 % des patients rechutent est de l'ordre de 68 jours versus 23 jours pour le groupe placebo. Les effets indésirables les plus fréquents sous Invega sont de type troubles du système nerveux central, troubles psychiatriques, troubles gastro-intestinaux et troubles cardiaques, pour autant que cette analyse de tolérance soit exploitable, le taux d'effets indésirables dans le groupe placebo étant anormalement élevé.

- Sa place dans la classe

Invega complète une classe thérapeutique composée de l'amisulpride (Solian), de la clozapine (Leponex), de la loxapine (Loxapac), de l'olanzapine (Zyprexa), de la rispéridone (Risperdal) et de l'aripiprazole (Abilify). C'est le métabolite actif principal de la rispéridone. Il s'inscrit, comme les autres membres de la classe, en première intention en cas de schizophrénie débutante. Invega n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR V).

- Population cible : 400 000 patients.

Rhumatologie

Roactemra

Tocilizumab - Roche

Le tocilizumab est un médicament immunosuppresseur. Il se lie de manière spécifique au récepteur à l'interleukine 6. Cette cytokine pro-inflammatoire, produite par les lymphocytes B et T, participe à l'activation du système immunitaire. Son rôle a été mis en évidence dans la pathogenèse d'un certain nombre de maladies inflammatoires. Roactemra est indiqué en association au méthotrexate dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) de l'adulte, modérée à sévère, en seconde intention après échec ou intolérance aux anti-TNF-alpha. Il peut aussi être utilisé en monothérapie lorsque le traitement par méthotrexate n'est pas adapté. La posologie classique est de 8 mg/kg une fois toutes les 4 semaines, la dose minimale étant de 480 mg. La posologie est réduite de moitié en cas d'augmentation des transaminases, de baisse des polynucléaires neutrophiles ou de chute des plaquettes. Le médicament s'injecte en intraveineuse sur une heure.

Les mêmes précautions au regard des infections potentielles que pour les autres biothérapies indiquées dans la PR doivent être observées. Ce médicament n'a pas fait l'objet d'étude comparative avec les autres biothérapies disponibles dans cette indication. Pour autant, sa comparaison indirecte via une méta-analyse ne rapporte pas d'efficacité supérieure. Les femmes en âge de procréer doivent suivre une contraception efficace pendant tout le traitement, jusqu'à six mois après son arrêt. Les effets indésirables les plus fréquents sont des infections respiratoires, de l'herpès, un zona, des ulcérations buccales, l'apparition de rash ou de prurit, des céphalées et des sensations vertigineuses, une hypertension artérielle, une élévation des transaminases, une hypercholestérolémie et des neutropénies.

- Sa place dans la classe

En comparaison aux anti-TNF-alpha, Roactemra n'apporte aucune amélioration du service médical rendu chez les patients en échec aux traitements classiques (ASMR V). En revanche, pour les patients en échec aux anti-TNF-alpha, il partage l'ASMR de l'abatacept (Orencia), à savoir « importante » (niveau II). Roactemra enrichit l'arsenal des biothérapies de 3e génération jusqu'alors composé de l'abatacept et du rituximab (Mabthera), le critère de choix entre ces trois médicaments se faisant sur les modalités d'administration ou d'éventuelles contre-indications.

u Population cible : 5 000 à 7 000 patients.

Corticoïde à haute dose

Solu-Médrol 1 g est sorti de la réserve hospitalière en mars 2009. Il est prescrit et administré à l'hôpital avant le relais en ville (liste I, remb. SS à 65 %). Solu-Médrol 1 g s'emploie en particulier dans les manifestations extrarénales de certaines maladies systémiques, le traitement d'attaque de certaines glomérulopathies, certaines vascularites nécrosantes, les transplantations d'organes et de cellules-souches, le purpura thrombopénique très sévère, la sclérose en plaques très sévère et les manifestations aiguës de polyarthrite rhumatoïde. Solu-Médrol 1 g s'injecte en intraveineuse pendant 3 à 5 jours.

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