Les 20 nouvelles molécules de 2008 - Le Moniteur des Pharmacies n° 2765 du 07/02/2009 - Revues - Le Moniteur des pharmacies.fr
 
Le Moniteur des Pharmacies n° 2765 du 07/02/2009
 

Cahiers Formation du Moniteur

panorama

Le nombre d'innovations se maintient en 2008

L'officine prend le pas sur l'hôpital ! Parmi les vingt nouvelles molécules commercialisées en 2008, onze sont venues garnir les tiroirs des officinaux. Par ailleurs, deux nouvelles classes pour les antidiabétiques et les antirétroviraux ont vu le jour.

Le nombre de nouveaux principes actifs commercialisés à l'officine est en progression par rapport aux trois années précédentes. Ils sont onze en 2008 ! A l'hôpital, les innovations moléculaires sont au nombre de neuf, un nombre en léger recul par rapport à 2007 et 2006.

Sur le marché officinal, retenons la mise à disposition de deux classes pharmacothérapeutiques innovantes pour les patients diabétiques de type 2 : celle des incrétinomimétiques d'une part, avec l'exénatide (Byetta), et celle des inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase 4 d'autre part, avec la sitagliptine commercialisée dans Januvia et son comarketing Xelevia. Les deux molécules font intervenir des hormones impliquées dans l'homéostasie glucidique, les incrétines, et favorisent la sécrétion d'insuline. Elles sont pour l'instant réservées en seconde intention après échec d'une monothérapie associée à des règles hygiénodiététiques.

L'officine a bénéficié quasiment en même temps que l'hôpital d'une nouvelle classe antirétrovirale : celle des antagonistes des récepteurs CCR5. Le maraviroc (Celsentri) empêche la pénétration du virus de l'immunodéficience humaine dans les lymphocytes CD4. Son efficacité est soumise à une condition : vérifier que le patient héberge seulement un virus à tropisme CCR5. Pour le moment, Celsentri peut être prescrit chez les patients en échec thérapeutique.

Quant au nilotinib (Tasigna), il est l'un des deux anticancéreux délivrables en ville depuis 2008 avec le lapatinib (Tyverb). Cet inhibiteur de tyrosines-kinases s'utilise dans la leucémie myéloïde chronique chromosome de Philadelphie positive après échec d'un traitement par l'imatinib. Son apport dans l'arsenal thérapeutique est déjà reconnu : dans la phase accélérée de la maladie, Tasigna a reçu une note d'amélioration du service médical rendu majeure et une ASMR importante dans la phase chronique.

A l'hôpital, la cancérologie est le domaine le plus représenté avec quatre principes actifs inédits, mais aucune nouvelle classe pharmacologique à proprement parler, excepté le temsirolimus (Torisel), premier inhibiteur de la mTOR, une protéine-kinase. Notons que les spécialités Evoltra et Torisel bénéficient d'une amélioration du service médical rendu importante. Le lancement du premier inhibiteur de l'intégrase du VIH, le raltégravir (Isentress), a d'abord eu lieu à l'hôpital mais il est référencé en ville également depuis janvier 2009. Cette classe s'attaque à l'intérieur du lymphocyte CD4 en empêchant l'intégration du matériel génétique du virus au génome de la cellule hôte. L'usage d'Isentress arrive assez tard dans la stratégie thérapeutique ; il est réservé aux patients prétraités ayant vécu plusieurs échecs.

Dix sorties de la réserve hospitalière

Parallèlement aux lancements de nouvelles molécules, l'officine a accueilli dix autres issues de la réserve hospitalière. Soulignons l'arrivée du darunavir (Prezista), une nouvelle antiprotéase indiquée chez les patients lourdement prétraités et porteurs d'un virus multirésistant aux antiprotéases. Prezista bénéficie d'une amélioration du service médical rendu importante tout comme la déméclocycline (Alkonatrem), premier traitement spécifique des sécrétions inappropriées d'hormone antidiurétique d'origine paranéoplasique.

Véronique Pungier

Dr Roland Tubiana

Praticien hospitalier à l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière à Paris, service des maladies infectieuses

Maraviroc et raltégravir : deux grandes nouveautés dans le VIH

Quel intérêt présentent ces deux nouvelles classes d'antirétroviraux ?

Les antagonistes du récepteur CCR5 et les inhibiteurs de l'intégrase sont des grandes nouveautés. Leur intérêt réside d'abord dans leur mode d'action différent des inhibiteurs de protéase et de la transcriptase inverse car ils n'inhibent pas les mêmes étapes de la réplication virale. Le raltégravir (inhibiteur de l'intégrase) ne nécessite pas d'être boosté par du ritonavir ; sa puissance et sa rapidité d'action sont extraordinaires ; au niveau tolérance, il n'a pas les inconvénients des autres antirétroviraux. Son principal point faible réside dans sa faible barrière génétique, d'où le risque d'une sélection rapide de mutations de résistance et l'apparition d'une résistance avec peu de mutations. Il est indispensable de combiner Isentress avec d'autres antirétroviraux, en prenant soin de choisir les bonnes molécules en fonction des traitements antérieurs du patient ou des tests de résistance. Le maraviroc, inhibiteur des corécepteurs CCR5, ne nécessite pas non plus d'être boosté par le ritonavir ; il est plutôt bien toléré. Nous le prescrivons en particulier chez les patients qui présentent des atteintes neurologiques liées au virus du VIH. Sa grande faiblesse est qu'on ne peut pas le donner à tous les patients et qu'il faut tester au préalable le tropisme du virus porté par le patient. Celsentri est efficace chez environ 50 % des patients dont le tropisme est majoritairement CCR5, sous réserve, là encore, de le combiner aux bons autres antirétroviraux.

Quelle place occupent-elles dans la stratégie thérapeutique ?

Ces molécules s'adressent pour le moment aux patients prétraités et en échec thérapeutique. Il est bon de bénéficier de plusieurs nouvelles classes pharmacothérapeutiques en même temps et de les combiner d'emblée chez un même patient. Des études cliniques évaluent l'intérêt d'Isentress, de Celsentri, de Prezista et d'Intelence en traitement combiné à d'autres antirétroviraux d'emblée chez les patients naïfs de traitement. Des extensions d'indications vers des prescriptions initiales sont probables.

Qu'apporte l'étravirine ?

Elle est efficace chez les patients résistants à la névirapine et à l'éfavirenz. Avec ce troisième inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, on récupère une certaine efficacité chez des patients prétraités et on dispose d'une classe thérapeutique efficace. Il est indispensable de valider la résistance avant de prescrire Intelence car cette classe de molécules a une barrière génétique très faible.

Quels conseils essentiels faut-il rappeler au comptoir ?

Il faut insister sur l'observance, rappeler aux patients de prendre la globalité de leur traitement. C'est tout ou rien. En cas de perte de comprimés, par exemple au cours d'un voyage, il faut suspendre le traitement plutôt que d'en arrêter une partie et poursuivre l'autre.

Propos recueillis par Véronique Pungier

Pr Patrick Vexiau

praticien hospitalier, chef de service à l'hôpital Saint-Louis à Paris, secrétaire général de l'Association française des diabétiques

Exénatide et sitagliptine : deux avancées incontestables

Ces deux nouvelles classes d'antidiabétiques constituent-elles un progrès ?

Oui, l'exénatide (Byetta), premier incrétinomimétique, et la sitagliptine (Januvia et Xelevia), premier inhibiteur de la dipeptidylpeptidase 4, sont deux avancées très importantes en diabétologie. Ces deux classes thérapeutiques sont assez proches car elles favorisent la sécrétion d'insuline. Leur efficacité se manifeste uniquement lorsque la glycémie augmente. Elles n'entraînent pas d'hypoglycémie. La sitagliptine s'administre par voie orale. Elle est bien tolérée et se prescrit au début de la maladie, quand la metformine ne fonctionne plus ou plus assez bien pour aboutir à un bon équilibre glycémique. Elle présente l'énorme intérêt de ne pas engendrer de prise de poids. Quant à l'exénatide, elle est également efficace mais il s'agit d'une forme injectable. Les incrétines se prescrivent quand le traitement oral optimisé n'est plus assez efficace, avant de mettre le patient sous insuline. L'exénatide n'entraîne pas de prise de poids. En ralentissant la vidange gastrique, elle favorise même la perte de poids chez certains patients (parfois jusqu'à 5 à 7 kg, voire plus). La molécule provoque une certaine satiété et agit aussi sur l'hypersécrétion de glucagon.

Est-il envisageable de les prescrire un jour en première intention ?

Non. A l'heure actuelle, la metformine demeure le traitement de première intention du diabète de type 2.

Recevoir un médicament injectable avant la mise sous insuline inquiète-il les patients ?

Non, les patients ont plus peur des hypoglycémies et de la prise de poids que de l'injection elle-même. Et ce d'autant plus que le volume injecté en sous-cutané est très faible. Avec Byetta, il faut faire attention lors des deux premiers mois de traitement car il y a une adaptation de la posologie : elle est de 5 µg matin et soir le premier mois puis de 10 µg deux fois par jour.

Propos recueillis par Véronique Pungier

les nouvelles molécules à l'officine

L'arsenal thérapeutique s'enrichit de onze molécules

Onze nouveaux principes actifs ont été commercialisés en officine en 2008. Un chiffre en progression par rapport aux trois dernières années. Parmi les innovations, signalons l'arrivée de deux nouvelles classes d'antidiabétiques.

Cancérologie

Tasigna

Nilotinib - Novartis Pharma

Le nilotinib est un inhibiteur de tyrosines-kinases actif sur la tyrosine-kinase Abl de l'oncoprotéine Bcr-Abl dans les cellules leucémiques primaires chromosome Philadelphie positives. Tasigna traite la leucémie myéloïde chronique chromosome de Philadelphie positive, en phase chronique et accélérée, en cas de résistance ou d'intolérance à un traitement antérieur incluant l'imatinib.

Une étude non comparative conduite chez 320 patients en phase chronique de leucémie myéloïde chronique, dont 70 % résistants à l'imatinib et 30 % intolérants, donne 49 % de réponse cytogénétique majeure (RcyM) dont près de 35 % de réponse complète, à égalité dans les deux groupes. Le taux de survie global estimé à un an est supérieur à 95 %.

Dans une autre étude non comparative, menée chez 119 patients en phase accélérée de leucémie myéloïde chronique, dont 80 % résistants à l'imatinib et 20 % intolérants, le pourcentage de réponse histologique confirmée est de 42 % dont 25 % de réponse complète et 10 % de retour à une phase chronique. Ces pourcentages sont comparables entre les deux groupes. Le pourcentage de RcyM est de 27 % dont 15 % de réponse complète avec un taux global de survie à un an de plus de 78 %.

Le nilotinib a une tolérance satisfaisante vu son indication. Eruptions cutanées, prurit, nausées, fatigue, céphalées, diarrhées sont des effets indésirables fréquents. Le risque d'allongement du QT, de thrombopénie, de neutropénie et d'anémie est particulièrement surveillé.

- Statut : liste I. Prescription initiale hospitalière semestrielle. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie, en hématologie et aux médecins compétents en cancérologie. Surveillance particulière pendant le traitement. Remb. SS à 100 %.

- Sa place dans la classe

Le nilotinib agrandit une classe administrée par voie orale utilisée en cancérologie et en hématologie. L'imatinib l'a inaugurée en 2001. Puis il y a eu le dasatinib, le sorafénib, le sunitinib, l'erlotinib et le lapatinib en 2008.

Présentant une forte affinité pour le site de liaison de l'ATP, le nilotinib agit sur le type sauvage de l'oncoprotéine et sur 32 des 33 formes mutantes connues pour résister à l'imatinib. Il est 20 à 50 fois plus puissant que l'imatinib. Ce médicament orphelin constitue une alternative au dasatinib.

- Population cible : une centaine de patients.

Tyverb

Lapatinib - GlaxoSmithKline

Le lapatinib est un inhibiteur de tyrosines-kinases. Il inhibe la croissance des cellules tumorales dépendante de deux récepteurs du facteur de croissance épidermique humain : ErbB2 (HER-2) et EGFR (HER-1).

Tyverb est indiqué en association à la capécitabine (Xeloda) dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique en présence d'une surexpression des récepteurs HER-2, après un traitement ayant comporté une anthracycline, un taxane et un traitement comportant du trastuzumab (Herceptin, hôpital). Dans une étude de phase III, randomisée et ouverte, le lapatinib associé à la capécitabine allonge le temps moyen de nouvelle progression du cancer : il est de 27,1 semaines dans le groupe « lapatinib + capécitabine » et de 18,6 semaines dans le groupe « capécitabine ».

Tyverb s'administre en continu à la posologie de 1 250 mg en prise unique quotidienne. La fraction d'éjection ventriculaire gauche et la fonction hépatique sont évaluées avant le traitement puis régulièrement. Une surveillance pulmonaire est aussi nécessaire. Diarrhées, rash ou sécheresse cutanée, anorexie, maux de tête, fatigue et insomnies sont les effets indésirables les plus fréquents.

- Statut : Liste I. Prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie, en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Surveillance particulière pendant le traitement. Remb. SS à 100 %.

- Sa place dans la classe

Le lapatinib est le seul inhibiteur de tyrosines-kinases dans cette indication. Pour le moment, Tyverb n'a pas démontré d'avantage en termes de survie globale.

- Population cible : 4 000 à 4 800 patientes.

Hématologie

Mircera

Méthoxypolyéthylène- glycolépoétine bêta - Roche

Le méthoxypolyéthylène-glycolépoétine bêta est le premier « activateur permanent du récepteur de l'érythropoïétine ». L'époétine bêta, obtenue par la technologie de l'ADN recombinant, est liée à du méthoxypolyéthylène-glycol, modifiant considérablement son interaction avec les récepteurs spécifiques de l'érythropoïétine. La demi-vie du méthoxypolyéthylène-glycolépoétine bêta est de 130 heures. Comme elle demeure plus longtemps dans l'organisme, elle entraîne une stimulation plus durable de la production de globules rouges et permet d'obtenir un contrôle ciblé, stable et durable du taux d'hémoglobine et une correction de l'anémie avec une injection mensuelle à l'équilibre.

Deux études de phase III démontrent l'efficacité du traitement et sa non-infériorité à la darbépoétine alpha en matière de correction de l'anémie et en traitement d'entretien chez des patients atteints d'insuffisance rénale chronique naïfs de traitement par un agent stimulant l'érythropoïèse (ASE).

Quatre autres études permettent de conclure à la non-infériorité de Mircera par rapport aux autres ASE sur la variation du taux d'hémoglobine entre la phase d'évaluation et l'état initial des insuffisants rénaux chroniques dialysés déjà sous ASE. Le méthoxypolyéthylène-glycolépoétine bêta a un profil de tolérance similaire aux autres ASE. Des incertitudes subsistent sur sa tolérance à long terme.

- Statut : liste I. Médicament d'exception. Prescription initiale hospitalière annuelle. Prescription réservée aux spécialistes en néphrologie, en hématologie ou en médecine interne. Remb. SS à 65 %.

- Sa place dans la classe

Mircera enrichit une classe regroupant déjà l'époétine alpha, l'époétine delta, la darbépoétine alpha et l'époétine bêta. Son profil d'activité spécifique concourt à rendre le traitement chronique plus facile pour les patients.

- Population cible : 30 000 patients.

Pradaxa

Dabigatran étexilate - Boehringer Ingelheim

Le dabigatran étexilate est une prodrogue libérant dans l'organisme le dabigatran. Il s'agit d'un inhibiteur direct, compétitif et réversible de la thrombine. Pris par voie orale, il est indiqué en prévention primaire des événements thromboemboliques veineux en cas de chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche ou de genou. Son efficacité clinique a été notamment évaluée grâce à trois études de phase III en double aveugle à la dose de 150 mg et 220 mg versus 40 mg d'énoxaparine auprès de plus de 5 500 patients. Elles ont permis de démontrer la non-infériorité du dabigatran et un profil de tolérance analogue pour les deux médicaments. Le risque hémorragique demeure l'effet indésirable le plus fréquent.

Pradaxa est contre-indiqué en présence de saignements évolutifs cliniquement significatifs, d'altération de l'hémostase et d'insuffisance rénale sévère. Il n'est pas conseillé chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Des interactions sont attendues avec les inhibiteurs et les inducteurs de la P-glycoprotéine, en particulier la quinidine. Cette association est contre-indiquée.

- Statut : liste I. Remb. SS à 65 %.

- Sa place dans la classe

Le dabigatran appartient à la même classe que le mélagatran commercialisé en 2005 et retiré du marché dès 2006 en raison de son hépatotoxicité. Il a la même visée thérapeutique que des hirudines inhibitrices directes de la thrombine et que les inhibiteurs indirects de la thrombine (héparines non fractionnées ou fractionnées, fondaparinux, danaparoïde, anticoagulants oraux).

Avec une indication actuellement restreinte, le dabigatran ne se distingue pas du traitement de référence, l'énoxaparine (Lovenox), si ce n'est par l'intérêt d'une prise orale. Comme le fondaparinux, son administration n'impose pas de suivi biologique spécifique.

- Population cible : 160 000 patients.

Infectiologie

Celsentri

Maraviroc - Pfizer

Le maraviroc inaugure la classe des antagonistes du récepteur CCR5. Il inhibe l'entrée du virus dans les lymphocytes CD4+. En association à d'autres antirétroviraux, Celsentri est indiqué dans l'infection à VIH-1 à tropisme CCR5 chez les adultes prétraités et en multiéchec. Avant d'instaurer ce traitement, il est indispensable de confirmer que le patient n'héberge qu'un virus VIH-1 à tropisme CCR5 grâce à un prélèvement sanguin récent.

Le maraviroc s'administre à la dose de 150 mg, 300 mg ou 600 mg deux fois par jour selon les médicaments coprescrits. Les deux études ayant permis de juger son efficacité ont comparé Celsentri à un placebo associé à un traitement de fond optimisé. L'évaluation à 48 semaines rapporte une baisse de la charge virale de 1,05 log, et environ 30 % de patients supplémentaires ayant une charge virale indétectable dans le groupe maraviroc. Après traitement, 50 à 60 % des patients en échec hébergeaient des virus qui n'étaient plus à tropisme exclusif CCR5 ; les conséquences de cette modification de tropisme sont aujourd'hui inconnues.

Celsentri provoque le plus souvent des nausées, des diarrhées et des céphalées. Le risque d'interactions médicamenteuses avec les inducteurs et les inhibiteurs du cytochrome P450 est très important.

- Statut : Liste I. Prescription hospitalière. Remb. SS. à 100 %.

- Sa place dans la classe

Les antagonistes du récepteur CCR5 représentent la septième classe d'antirétroviraux. Elle s'ajoute aux classes des inhibiteurs nucléotidiques, nucléosidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse, et des inhibiteurs de la protéase, de l'intégrase et de fusion. Celsentri ne s'adresse qu'aux situations d'échec thérapeutique, or la prévalence du virus VIH-1 à tropisme CCR5 diminue au cours de l'évolution de la pathologie. D'où la difficulté de bien déterminer la place de Celsentri dans la stratégie thérapeutique actuelle.

- Population cible : 5 000 patients.

Métabolisme

Byetta

Exénatide - Lilly France, Amylin

L'exénatide inaugure la classe des incrétinomimétiques. Ce peptide de synthèse mime l'action hypoglycémiante du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) avec lequel il présente une similitude d'environ 50 %. Cette hormone qui participe au maintien de l'homéostasie glucidique est une incrétine. En se fixant spécifiquement sur les récepteurs du GLP-1, l'exénatide accroît l'insulinosécrétion par les cellules bêta des îlots de Langerhans du pancréas. Il inhibe en revanche la sécrétion de glucagon par les cellules alpha. Comme le GLP-1, il a aussi des effets extrapancréatiques : il diminue la production glucidique du foie, réduit la résorption intestinale du glucose et induit une sensation de satiété. L'exénatide s'injecte en sous-cutané.

Le profil de Byetta a été étudié sur près de 3 000 patients. La durée moyenne de l'inclusion était de 10 mois ; 800 patients ont été traités pendant plus d'un an. Associé à la metformine ou à un sulfamide, ou aux deux, l'exénatide réduit significativement le taux d'HbA1c à 30 semaines de façon dose-dépendante. A 82 semaines, le contrôle glycémique reste amélioré avec une réduction progressive et maintenue du poids. Son efficacité sur le contrôle glycémique est comparable à celle obtenue avec l'insuline glargine ou l'insuline asparte biphasique.

Les effets indésirables très fréquents sont : hypoglycémies, nausées, vomissements, diarrhées. Les épisodes hypoglycémiques sont le plus souvent d'intensité légère à modérée. Un risque de pancréatite aiguë, d'insuffisance rénale aiguë et une augmentation de l'INR pouvant être associée à des saignements lors de l'emploi concomitant d'exénatide et de warfarine ont justifié la mise en place d'un plan de gestion de risque européen.

- Statut : liste I. Remb. SS à 65 %.

- Sa place dans la classe

L'exénatide n'a pas à proprement parler de concurrent pharmacologique. Byetta s'administre en association à la metformine et/ou à un sulfamide hypoglycémiant lorsque ces traitements ne sont pas suffisamment actifs aux doses maximales tolérées. Il constitue une alternative à l'adjonction d'une glitazone à une trithérapie antidiabétique. Byetta permet de retarder le passage à l'insulinothérapie dans un diabète de type 2 très évolué.

- Population cible : de 673 000 et 717 000 patients.

Januvia, Xelevia

Sitagliptine - MSD-Chibret, Pierre Fabre Santé

La sitagliptine est le premier inhibiteur de la dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4). Elle augmente le taux des hormones incrétines (glucagon-like peptide-1 et glucose-dependent insulinotropic polypeptide) qui participent au maintien de l'homéostasie glucidique. L'effet de l'incrétine augmente la sécrétion d'insuline de façon glucodépendante : la stimulation cesse dès que la glycémie est normale. L'administration per os de sitagliptine améliore le contrôle glycémique, en association à la metformine et/ou à un sulfamide hypoglycémiant ou à une glitazone.

Plus de 1 000 diabétiques de type 2 ont été inclus dans des études sur la sitagliptine associée à la metformine ou associée à la pioglitazone versus placebo. La sitagliptine induit une réduction significative du taux d'HbA1c et de la glycémie à jeun. Une étude de non-infériorité sur 1 172 sujets menée sur un an conclut à une efficacité identique de la sitagliptine associée à la metformine ou à la pioglitazone versus glipizide et metformine ou pioglitazone.

Le plan de gestion européen intègre le suivi des troubles gastro-intestinaux, infectieux, neurologiques, psychiatriques, rhumatologiques et cutanés. La sitagliptine ne doit pas être administrée en cas d'insuffisance rénale modérée à sévère. Elle a plusieurs indications mais est remboursée chez les diabétiques de type 2 quand la metformine avec un régime alimentaire et un exercice physique ne permet pas d'obtenir un bon contrôle de la glycémie.

- Statut : liste I. Remb. SS à 65 %.

- Sa place dans la classe

La sitagliptine a un mode d'action original. Les comarketings Januvia et Xelevia sont une alternative à l'emploi d'autres familles d'antidiabétiques oraux en association à la metformine ou à d'autres antidiabétiques oraux.

- Population cible : 305 000 patients.

Increlex

Mécasermine - Beaufour Ipsen

La mécasermine est l'insulin-like growth factor-1 (IGF-1) humain obtenue par génie génétique sur Escherichia coli (rhIGF-1). Cette hormone de croissance insulinomimétique est indiquée dans le traitement à long terme des retards de croissance chez l'enfant et l'adolescent présentant un déficit primaire sévère en IGF-1 (IGFD primaire sévère). Dans cette pathologie, l'hormone de croissance n'entraîne pas la synthèse et/ou la sécrétion d'IGF-1.

L'évaluation d'Increlex repose sur cinq essais cliniques (dont un en double aveugle contrôlé versus placebo) ayant inclus 76 enfants atteints d'IGFD primaire sévère. Ils ont permis de constater une amélioration de la vitesse de croissance annuelle, mais la pertinence des résultats reste difficile à apprécier vu la faible puissance statistique des études, leur hétérogénéité et le caractère ouvert de la plupart d'entre elles. L'impact du traitement sur la taille atteinte à l'âge adulte n'est connu que pour six patients.

La mécasermine peut induire des lipohypertrophies au point d'injection, une hypertrophie des amygdales, des troubles auditifs. Des taux plasmatiques élevés et prolongés d'IGF-1 pourraient augmenter le risque de cancer ou de tumeur, bien qu'aucun n'ait été observé lors des essais. Du fait de son mode d'action insulinomimétique, la mécasermine induit chez presque la moitié des patients inclus dans les essais des effets hypoglycémiants, d'où des précautions particulières : les injections sous-cutanées s'effectuent juste avant ou juste après un repas. Les patients doivent avoir sur eux une source de sucre. Increlex est contre-indiqué en cas de néoplasie.

- Statut : liste I. Médicament d'exception. Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en pédiatrie, endocrinologie et maladies métaboliques. Surveillance particulière pendant le traitement. Remb. SS à 100 %.

- Sa place dans la classe

La mécasermine est la première thérapeutique substitutive recombinante pour traiter les retards de croissance chez l'enfant de 12 à 16 ans souffrant d'un IGFD primaire. Il n'existe pas d'alternative médicamenteuse. Ce médicament orphelin est un traitement original par son mode d'action.

- Population cible : 250 à 300 patients.

Neurologie

Circadin

Mélatonine - Lündbeck

La mélatonine est une hormone sécrétée par l'épiphyse qui traite l'information photopériodique et joue un rôle capital dans la photosynchronisation circadienne et saisonnière. Sa structure est voisine de celle de la sérotonine. La sécrétion de mélatonine augmente dès la tombée de la nuit, connaît un pic entre 2 et 4 heures puis diminue jusqu'au lever du jour : ce phénomène est corrélé à une action hypnotique et résulte de la liaison de l'hormone aux récepteurs mélatoninergiques centraux MT1, MT2 (voire MT3). Le tonus mélatoninergique diminue avec l'âge. L'apport de mélatonine exogène tend à régulariser le sommeil en cas d'insomnie primaire.

L'AMM de Circadin a été délivrée au vu de deux études pivots réalisées en double aveugle, groupes parallèles versus placebo, d'une durée de 3 semaines auprès de sujets de plus de 55 ans. L'étude « Neurim VII » a montré que le pourcentage de patients présentant une amélioration significative de la qualité du sommeil et de la vigilance matinale était de 47 % dans le groupe Circadin contre 27 % dans le groupe placebo. La qualité du sommeil et de la vigilance matinale a été améliorée, sans effet rebond ni symptômes de sevrage à l'arrêt. Dans l'étude « Neurim IX », l'amélioration sous Circadin a été de 26 % versus 15 % dans le groupe contrôle. Circadin a raccourci de 24,3 minutes le temps de latence d'endormissement rapporté par les patients, contre 12,9 minutes dans le groupe placebo. Il engendre peu d'effets indésirables.

- Statut : liste I. Non remboursé.

- Sa place dans la classe

On manque encore de recul pour apprécier l'intérêt de la mélatonine dans certaines formes d'insomnie. L'arrivée d'une molécule inédite est, en théorie, attendue au regard des problèmes que pose l'abus de benzodiazépines, carbamates et hypnotiques.

- Population cible : 270 000 patients.

Maxalt

Rizatriptan - MSD Chibret

Le rizatriptan est un agoniste puissant et sélectif des récepteurs sérotoninergiques postsynaptiques 5-HT1B et 5-HT1D. Au niveau central, il induit une vasoconstriction des vaisseaux sanguins méningés et une inhibition de la libération des neuropeptides pro-inflammatoires et vasoactifs impliqués dans la genèse de la crise migraineuse. Il n'aurait que peu d'effets vasoconstricteurs périphériques. Son efficacité a été établie grâce à quatre études multicentriques contrôlées versus placebo ayant inclus plus de 2 000 patients. La céphalée est soulagée à partir de 30 min après la prise, avec un taux de réponse favorable compris, 2 h après, entre 67 % et 77 % (10 mg) ou entre 60 % et 63 % (5 mg), contre seulement 23 % à 40 % pour le placebo. Chez un quart des patients, la disparition de la douleur se maintient jusqu'à 24 h. D'autres études montrent que 10 mg de rizatriptan est statistiquement supérieur à 100 mg de sumatriptan sur le soulagement de la céphalée au bout de 1 h, sur la disparition de la céphalée après 1 h 30 à 2 h.

Le rizatriptan est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique ou rénale sévère, d'antécédents d'accident vasculaire cérébral ou ischémique transitoire, d'hypertension modérée ou sévère, d'hypertension légère non contrôlée, de maladie coronarienne, de maladie vasculaire périphérique. Maxalt provoque des étourdissements, de la somnolence, de la fatigue.

- Statut : liste I. Remb. SS à 65 %.

- Sa place dans la classe

Le rizatriptan s'ajoute au sumatriptan, au zolmitriptan, au naratriptan, à l'élétriptan, au frovatriptan et à l'almotriptan dont il partage le profil. Comme tous les triptans, il ne s'utilise dans la crise migraineuse qu'après échec des AINS et des antalgiques.

- Population cible : 0,5 à 1,5 million de patients.

Psychiatrie

Cymbalta

Duloxétine - Lilly France

La duloxétine est un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. Cymbalta est formulé avec le seul énantiomère actif de la molécule. Les données de cinétique mettent en évidence une importante variabilité interindividuelle du métabolisme de la duloxétine. Sa demi-vie varie de 8 à 17 heures. Elle subit un important métabolisme hépatique : Cymbalta ne se prescrit pas en cas d'insuffisance hépatique ; un suivi de pharmacovigilance spécifique est prévu.

Dans les épisodes dépressifs majeurs, l'efficacité de la duloxétine, étudiée sur plus de 3 000 patients, n'est pas différente de celle de la venlafaxine. Elle est démontrée chez des sujets insuffisamment améliorés par les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine. Cymbalta prévient les rechutes et s'avère actif sur les troubles dépressifs du sujet âgé sans altération des fonctions cognitives. L'efficacité de la duloxétine est démontrée versus placebo sur une cohorte de plus de 1 100 sujets, dans la douleur neuropathique diabétique périphérique. L'antidépresseur est également indiqué dans l'anxiété généralisée (non remboursé).

Ses principaux effets indésirables sont des nausées, une sécheresse buccale, des céphalées et des diarrhées. L'arrêt de Cymbalta induit fréquemment des symptômes de sevrage. La tension artérielle est surveillée chez les hypertendus ou en cas de cardiopathie.

- Statut : liste I. Remb. SS à 65 %.

- Sa place dans la classe

Agissant comme la venlafaxine et le milnacipran, Cymbalta a une affinité quasi équivalente pour les deux systèmes de neurotransmission, contrairement à la venlafaxine qui, à posologie faible, inhibe uniquement la recapture de la sérotonine.

- Population cible : 2,4 millions de patients en « épisode dépressif majeur » ; 157 000 à 365 000 adultes souffrent de douleurs neuropathiques diabétiques ; anxiété généralisée : non documentée.

les sorties de la réserve hospitalière

Dix molécules confiées à l'officine en 2008

Courant 2008, une douzaine de spécialités sont sorties de la réserve hospitalière. Dix d'entre elles contiennent une molécule jusqu'à présent disponible uniquement en milieu hospitalier. Trois de ces entités relèvent de la cancérologie.

Cancérologie

Hycamtin

Topotécan - GlaxoSmithKline

Le topotécan est un agent antinéoplasique. C'est un analogue semi-synthétique de la camptothécine. Il inhibe la topo-isomérase I, ce qui se traduit par l'induction de lésions simple brin de l'ADN au niveau cellulaire. Cette molécule est arrivée en 1997 sur le marché sous forme injectable en perfusion (hôpital). Les gélules d'Hycamtin ont d'abord été commercialisées à l'hôpital en juin, avant l'officine en décembre.

Par voie orale, Hycamtin est indiqué en monothérapie dans le cancer du poumon à petites cellules en rechute lorsqu'il n'est pas possible de réintroduire le premier traitement reçu par le patient. Le traitement débute à la posologie de 2,3 mg/m2/j pendant 5 jours consécutifs, chaque cure durant trois semaines. La cure suivante ne s'administre que si les paramètres hématologiques le permettent (polynucléaires neutrophiles > 1 G/l, plaquettes > 100 G/l, taux d'hémoglobine > 9 g/dl). En cas d'antécédent de neutropénie fébrile d'une durée supérieure à 7 jours ou de thrombopénie < 25 G/l, la posologie est réduite à 1,9 mg/m2/j voire à 1,5 mg/m2/j pendant 5 jours. Diarrhées, nausées, vomissements, anorexie, alopécie et asthénie sont les effets indésirables les plus fréquents. Des polynucléaires neutrophiles < 1,5 G/l, des plaquettes < 100 G/l contre-indiquent l'utilisation.

- Statut : Liste I. Prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en hématologie, en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Surveillance particulière pendant le traitement. Remb. SS à 100 %.

- Sa place dans la classe

Le topotécan par voie orale est une nouvelle option dans le traitement de seconde ligne d'un cancer du poumon à petites cellules. Il peut être prescrit chez les patients qui ne répondent pas à la première ligne de traitement (sels de platine-étoposide) ou chez lesquels l'intervalle sans rechute est de moins de trois mois ; 6 à 70 % patients répondent au traitement de 2e ligne et ont une survie médiane de 4 à 9 mois.

- Population cible : 1 000 à 1 800 patients.

Metvixia

Aminolévulinate de méthyle - Galderma

L'aminolévulinate de méthyle est le premier médicament antinéoplasique activé par thérapie photodynamique utilisé en dermatologie. Il agit spécifiquement sur les cellules tumorales, entraînant une accumulation de porphyrines dont la photoactivation engendre des agents cytotoxiques.

La crème Metvixia traite les kératoses actiniques du visage et du cuir chevelu, le carcinome basocellulaire du tronc, des membres et du cou, et les carcinomes intraépidermiques (maladie de Bowen) lorsque la chirurgie est impossible. La crème s'applique à l'aide d'une spatule sur une épaisseur d'environ 1 mm et sur un rayon de 5 à 10 mm de peau saine autour de la lésion. La zone traitée est ensuite recouverte d'un pansement occlusif pendant 3 heures. La lésion est nettoyée avec une solution saline, puis exposée immédiatement à une lumière rouge de spectre continu de 570 à 670 nm pour une dose totale de lumière de 75 J/cm2. Des réactions locales surviennent très fréquemment. Il s'agit de douleurs cutanées, d'érythèmes et d'oedèmes. Metvixia est contre-indiquée en cas de carcinome basocellulaire sclérodermiforme ou nodulaire, de carcinomes intraépithéliaux muqueux ou de porphyrie et avant l'âge de 3 ans.

- Statut : liste I. Remb. SS à 65 %.

- Sa place dans la classe

Pour détruire les lésions de ces pathologies dermatologiques principalement liées aux UV, plusieurs techniques existent : chirurgie, cryothérapie, radiothérapie, curetage-électrocoagulation, laser CO2 et cytostatiques topiques (5-FU, imiquimod...). La photothérapie dynamique avec Metvixia constitue une alternative à la cryothérapie dans les kératoses actiniques. Dans le carcinome basocellulaire et la maladie de Bowen, la chirurgie demeure de traitement de référence.

- Population cible : 0,5 à 2,7 millions de patients pour la kératose actinique ; 560 à 6 780 patients pour le carcinome basocellulaire ; 200 à 1 200 patients pour la maladie de Bowen.

Miltex

Miltéfosine - Baxter

La miltéfosine est un médicament cytotoxique de la famille des alkylphospholipides. Cet analogue de la phosphocholine agit uniquement sur la lignée cellulaire tumorale. La solution pour application cutanée Miltex s'emploie dans le traitement des métastases cutanées des cancers du sein et de leur rechute, en l'absence de localisation viscérale et/ou en association avec les traitements systémiques nécessaires. Le traitement débute au rythme de une application par jour la première semaine puis deux fois par jour. La durée minimale de traitement est de 8 semaines consécutives ; il est généralement poursuivi au minimum 4 semaines après la disparition totale des lésions cutanées. La surface à traiter inclut une zone excédentaire de 3 cm au-delà des infiltrations cutanées. Miltex est contre-indiqué chez la femme enceinte ou qui allaite. Chez les femmes en âge de procréer, une contraception efficace doit être menée pendant toute la durée du traitement, jusqu'à 6 mois après son arrêt. L'apparition d'érythème, de prurit, de sécheresse cutanée ou de sensation de brûlure au niveau de la zone d'application nécessite l'application d'une crème grasse inerte.

- Statut : liste I. Prescription initiale hospitalière trimestrielle. Prescription réservée aux spécialistes en hématologie, en oncologie et aux médecins compétents en cancérologie. Surveillance particulière pendant le traitement. Remb. SS à 100 %.

- Sa place dans la classe

Les traitements de première intention des métastases cutanées sont la chirurgie d'exérèse et la radiothérapie locale. Dans les formes étendues et/ou résistantes, une chimiothérapie par cytotoxiques ou hormonothérapie systémique peut être envisagée. Un traitement local par miltéfosine seule ou en association aux traitements systémiques est indiqué en l'absence de localisation viscérale.

- Population cible : 2 100 patientes.

Cardiologie

Gutron

Midodrine - Nycomed

La midodrine possède un effet sympathomimétique direct portant sélectivement sur les récepteurs alpha-adrénergiques périphériques. Cet effet alphastimulant entraîne une vasoconstriction au niveau veineux puis artériel, prévenant les troubles orthostatiques, augmentant les résistances périphériques et provoquant une élévation de la pression artérielle. Cette prodrogue est hydrolysée en glycine et en desglymidodrine, le métabolite actif.

Gutron est un traitement de l'hypotension orthostatique sévère survenant notamment dans le cadre des maladies neurologiques dégénératives (Parkinson, Shy-Drager...). L'administration de Gutron se fait de préférence avant le lever. Le traitement est initié à la posologie de 2,5 mg par prise 2 à 3 fois par jour. La majorité des patients répond à une posologie inférieure à 30 mg/jour en 3 à 4 prises. Ce traitement s'inscrit dans une prise en charge thérapeutique globale. La midodrine est contre-indiquée en cas d'hypertension artérielle, de bradycardie, de rétention urinaire, de cardiopathie sévère, de glaucome à angle étroit, de vasculopathie oblitérante sévère, de vasospasme, de thyrotoxicose, de phéochromocytome, d'insuffisance rénale sévère, de maladie de Raynaud, d'antécédents de douleurs angineuses. Il ne faut pas associer Gutron à la guanéthidine (et apparentés) ou à l'iproniazide (IMAO non sélectif).

- Statut : liste II. Remb. SS à 65 %.

- Sa place dans la classe

L'hypotension orthostatique survient lors du passage de la position allongée à la position debout. En dehors d'une cause iatrogène, les principaux éléments de prise en charge consistent en des mesures « hygiénoposturales » en évitant la station debout prolongée, en favorisant les mouvements de jambes, en surélevant la tête du lit, en favorisant un régime riche en sel et en eau et en fragmentant des repas à faible teneur en glucides. Dans de rares cas, ces mesures s'avèrent insuffisantes, d'où l'utilisation de la fludrocortisone (préparation magistrale hospitalière) ou de la midodrine.

- Population cible : 21 000 à 29 000 patients.

Endocrinologie

Alkonatrem

Déméclocycline - Genopharm

La déméclocycline est une tétracycline. Connue depuis une cinquantaine d'années, elle était jusqu'à présent utilisée à l'hôpital en infectiologie (Ledermycin). Elle a pour spécificité de bloquer l'effet de l'hormone antidiurétique au niveau des cellules du tube rénal distal. Elle s'oppose à la rétention hydrique due à une sécrétion inadaptée de cette hormone, d'où l'indication d'Alkonatrem dans le traitement des sécrétions inappropriées d'hormone antidiurétique (SIADH), plus particulièrement d'origine paranéoplasique.

Le traitement débute avec une posologie d'attaque comprise entre 900 et 1 200 mg/jour durant 8 à 10 jours, associée à une restriction hydrique modérée. Il est poursuivi à la dose de 600 mg/jour sans restriction hydrique. La posologie est ajustée en fonction de la natrémie. Chez le sujet âgé, le traitement débute d'emblée à la posologie de 600 mg/j. Les effets indésirables les plus fréquents sous déméclocycline sont des diarrhées, des nausées ou des douleurs gastriques, des céphalées, des troubles de la vision, l'apparition d'urticaire, prurit ou rash cutané et une photosensibilisation. Alkonatrem est contre-indiqué avant 8 ans, en cas d'insuffisance rénale avérée (surveillance de l'urémie et de la créatininémie), d'insuffisance hépatique, de grossesse et d'allaitement (anomalies du bourgeon dentaire, dyschromie dentaire chez le foetus). Il ne doit pas être associé aux rétinoïdes par voie générale (hypertension intracrânienne).

- Statut : liste I. Prescription initiale hospitalière annuelle. Remb. SS à 65 %.

- Sa place dans la classe

Le traitement du SIADH se compose habituellement d'un traitement étiologique et d'un traitement de l'hyponatrémie. Si la restriction hydrique est la pierre angulaire du traitement de l'hyponatrémie chronique, Alkonatrem est le premier traitement spécifique dans cette indication. Il est utilisé en deuxième intention après les diurétiques de l'anse (qui n'ont pas d'AMM dans cette indication). Son efficacité est reconnue dans les hyponatrémies chroniques symptomatiques et résistantes à la restriction hydrique.

- Population cible : environ 1 000 patients.

Proracyl

Propylthio-uracile - Genopharm

Le propylthio-uracile est un antithyroïdien de synthèse. Il inhibe l'organification de l'iode et le couplage des iodotyrosines en iodothyronines. Il inhibe la conversion périphérique de T4 en T3 en bloquant la désiodase de type 1. Il était auparavant dénommé Propylthio-uracile AP-HP 50 mg.

Proracyl est indiqué dans les hyperthyroïdies. Chez l'adulte, le traitement débute par une dose d'attaque de 300 à 450 mg/j en trois prises quotidiennes durant 3 à 5 semaines (150 à 300 mg/j chez l'enfant de plus de 10 ans). La posologie est abaissée progressivement sur 3 ou 4 mois pour obtenir une dose d'entretien comprise entre 50 et 200 mg/j, maintenue en général au moins 18 mois. Des doses d'attaque plus faibles peuvent être utilisées en cas d'hyperthyroïdie discrète, de grossesse ou d'intolérance suspectée aux antithyroïdiens, ou plus élevées en cas d'hyperthyroïdie sévère ou rebelle. Des réactions allergiques de type cutané, éventuellement accompagnées de fièvre, d'érythème, d'arthralgies, de myalgies ou de courbatures, peuvent survenir, surtout en début de traitement. Elles sont parfois transitoires, résolutives sous antihistaminiques, mais peuvent nécessiter l'arrêt de la thérapeutique si elles sont sévères ou persistent. L'utilisation du propylthio-uracile est contre-indiquée en cas d'hypersensibilité à celui-ci ou au carbimazole, de cancer de la thyroïde TSH-dépendant, d'affections hématologiques graves.

- Statut : liste I. Remb. SS à 65 %.

- Sa place dans la classe

Proracyl enrichit l'arsenal thérapeutique composé du benzylthio-uracile et du carbimazole. Le propylthio-uracile a l'avantage d'un moindre passage transplacentaire et dans le lait maternel, d'où un intérêt particulier pendant la grossesse ou l'allaitement.

- Population cible : environ 600 000 patients.

Imagerie médicale, radiologie

Gadovist

Gadobutrol - Bayer Schering Pharma

Le gadobutrol est un chélate macrocyclique non ionique du gadolinium, ce dernier étant un élément rare raccourcissant le temps de relaxation des protons de l'eau des tissus. Le produit de contraste extracellulaire paramagnétique permet d'obtenir un rehaussement du contraste en imagerie par résonance magnétique (IRM).

Gadovist est indiqué pour obtenir un rehaussement du contraste en IRM au niveau des territoires crâniens et rachidiens, du foie, des reins ou en angiographie. La solution injectable est administrée en bolus par voie intraveineuse. Le contraste optimal est observé dans les 15 minutes suivant l'injection en angiographie et persiste jusqu'à 45 minutes pour les indications du système nerveux central. Le patient doit rester allongé lors de l'injection et être surveillé pendant au moins une demi-heure après celle-ci, la majorité des effets indésirables survenant durant cette période. Les effets indésirables les plus fréquents (0,1 à 1 % de cas) sont des étourdissements, des paresthésies, des céphalées, des nausées, une vasodilatation et une dysgueusie. Des sensations de courte durée de froid ou de chaleur ou de douleurs au point d'injection sont parfois observées. Comme pour les autres produits de contraste intraveineux, ce médicament peut être associé à des réactions d'hypersensibilité pouvant engendrer un choc.

- Statut : liste I. Remb. SS à 65 %.

- Sa place dans la classe

Les produits de contraste à base de gadolinium (Dotarem, Magnevist, MultiHance, ProHance, Omniscan...) sont utilisés en première intention lorsqu'un examen par IRM avec produit de contraste est nécessaire. L'utilisation de ces produits améliore la reconnaissance des structures anatomiques vasculaires par une meilleure qualité de l'image et permet généralement de préciser le diagnostic. Gadovist n'est pas supérieur, ni en termes de performances diagnostiques, ni en termes de tolérance, aux autres sels de gadolinium.

- Population cible : 379 000 examens d'IRM des territoires crâniens et rachidiens ; 38 000 angio-IRM ; 120 000 examens d'IRM pour l'exploration des reins ou du foie.

Ultravist

Iopromide - Bayer Schering Pharma

L'iopromide est un produit de contraste triiodé de basse osmolarité, hydrosoluble, non ionique, à tropisme rénal.

Ce produit de contraste est dosé à 300 mg ou à 370 mg d'iode par ml. Les deux dosages sont utilisés pour réaliser des angiographies par voie artérielle et veineuse, des tomodensitométries... Ultravist 300 est indiqué notamment dans les arthrographies, les hystérosalpingographies, les cavernographies et les opacifications du tube digestif. Le dosage 370 permet de réaliser des urographies intraveineuses. Le volume utilisé et la vitesse d'injection dépendent du type d'examen réalisé. Les effets indésirables observés sous Ultravist sont superposables à ceux observés avec les autres médicaments de la classe, à savoir, pour les plus fréquents, des crises d'éternuements, de la toux, une sensation de gorge serrée, rarement une dyspnée, un bronchospasme, un oedème laryngé, des nausées et vomissements et, localement, une douleur ou un oedème bénins et transitoires au point d'injection. L'utilisation d'Ultravist est contre-indiquée en cas de thyréotoxicose manifeste.

- Statut : liste I. Remb. SS à 65 %.

- Sa place dans la classe

Ioméron, Ivepaque, Omnipaque, OptiJect, Optiray, Xenetix, Visipaque et Iopamiron appartiennent à la même famille et partagent les mêmes indications. Les études cliniques ne montrent pas de différence significative entre l'iopromide et les médicaments de référence, ni en termes de qualité d'images induites, ni en termes de tolérance. Ultravist a la même place dans la stratégie diagnostique que les autres monomères non ioniques de même concentration en iode.

- Population cible : 2 millions de patients.

Immunologie

Rapamune

Sirolimus - Wyeth

Le sirolimus est un macrolide doté d'une activité immunosuppressive : il inhibe l'activation des cellules T suite à l'inhibition de la mTOR, kinase indispensable à la progression du cycle cellulaire.

Rapamune est indiqué en prévention du rejet aigu du greffon lors d'une transplantation de rein chez l'adulte présentant un risque immunologique faible à modéré. Il s'utilise en association avec la ciclosporine microémulsion et des corticoïdes. Après une dose de charge de 6 mg, la posologie usuelle est de 2 mg par jour per os, à horaire constant par rapport aux repas et avec un délai de 4 heures par rapport à la ciclosporine. La posologie est ajustée individuellement tous les 4 à 5 jours en début de traitement selon les taux résiduels de sirolimus dosés au niveau sanguin. Chez l'insuffisant hépatique léger à modéré, la posologie est réduite de moitié. Après 2 à 3 mois de traitement combiné, la ciclosporine est progressivement arrêtée. L'immunosuppression induite par le sirolimus contre-indique l'utilisation de vaccins vivants atténués. L'emploi concomitant de rifampicine ou de rifabutine risque de rendre le traitement inefficace. Acné, diarrhées, douleurs abdominales ou vomissements sont les effets indésirables les plus fréquents sous Rapamune.

- Statut : liste I. Prescription initiale hospitalière semestrielle. Remb. SS à 100 %.

- Sa place dans la classe

Le sirolimus est le second immunosuppresseur inhibiteur de mTOR après l'évérolimus. Il s'agit d'un médicament efficace chez les patients à risque immunologique faible à modéré, caractérisé par une moindre néphrotoxicité que la ciclosporine dans le traitement préventif d'entretien lorsqu'il est possible d'arrêter la ciclosporine. Un recul plus important est nécessaire pour apprécier les conséquences de l'augmentation du cholestérol et des triglycérides sériques chez les patients sous traitement.

- Population cible : 2 100 à 2 200 patients.

Infectiologie

Prezista

Darunavir - Janssen-Cilag

Le darunavir est un antirétroviral de la classe des antiprotéases. Son action repose sur l'inhibition sélective et réversible des protéases virales, empêchant ainsi la maturation des protéines du virus.

Coadministré avec de faibles doses de ritonavir et avec d'autres médicaments antirétroviraux, Prezista est indiqué dans le traitement des adultes infectés par le VIH-1, lourdement prétraités et ayant un virus multirésistant aux antiprotéases. Il s'administre par voie orale à la dose de 600 mg deux fois par jour (avec 100 mg 2 fois/j de ritonavir) au moment des repas. Prezista s'utilise avec précaution en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée. Maux de tête, diarrhées, nausées, vomissements ou sensations de vertiges sont les effets indésirables les plus fréquents. Des éruptions cutanées peuvent survenir lors du traitement, mais elles disparaissent la plupart du temps spontanément sans nécessiter d'interruption thérapeutique. Prezista est contre-indiqué chez l'insuffisant hépatique sévère. Il ne doit pas être associé à un certain nombre de médicaments comme la rifampicine, le millepertuis, l'amiodarone, le bépridil, la quinidine, le flécaïnide, la propafénone, le cisapride, le pimozide, le triazolam, la simvastatine, la lovastatine ou encore les dérivés de l'ergot de seigle.

- Statut : liste I. Prescription initiale hospitalière annuelle. Remb. SS à 100 %.

- Sa place dans la classe

Selon les antécédents thérapeutiques du patient et le profil génotypique et phénotypique du virus, Prezista peut être utilisé comme un inhibiteur de protéase chez les sujets lourdement prétraités ayant échoué à plus d'un traitement comportant une antiprotéase.

- Population cible : 4 100 à 7 000 patients.

La part de l'hôpital sur 10 ans

les nouvelles molécules à l'hôpital

Neuf principes actifs étoffent la pharmacie hospitalière

En 2008, la pharmacie hospitalière s'est enrichie de neuf nouvelles entités chimiques. Un chiffre dans la moyenne des quatre dernières années. Quatre molécules anticancéreuses dont deux thérapies ciblées et deux antirétroviraux issus de deux nouvelles classes pharmacothérapeutiques figurent parmi ces nouveautés.

Cancérologie

Evoltra

Clofarabine - Genzyme

La clofarabine est un cytotoxique de la classe des antimétabolites. Elle inhibe l'ADN-polymérase et la ribonucléotide-réductase et rompt l'intégrité de la membrane mitochondriale.

Evoltra est un médicament orphelin administré en perfusion. Il est indiqué en pédiatrie dans le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique en rechute ou réfractaire, après au moins deux lignes de traitement sans réponse durable. Le schéma utilisé est de 52 mg/m2 de J1 à J5. Le rythme des cycles est donné par la normalisation des polynucléaires neutrophiles ; il est de une cure toutes les deux à six semaines. Une réduction de dose de l'ordre de 25 % est envisageable en cas de forte toxicité. La réponse au traitement est généralement obtenue après une à deux cures.

Une étude de phase II menée sur 61 patients rapporte une rémission globale chez 20 % des patients, un taux de réponse global de 30 % avec une durée médiane de rémission de 11,7 semaines, et une durée médiane de survie globale de 66,6 semaines chez les patients en rémission globale. Ce traitement a permis de réaliser une greffe de cellules-souches chez 13 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents sous Evoltra sont des nausées et des vomissements chez deux tiers des patients, des neutropénies fébriles chez un tiers, des céphalées, des dermatites, de la fièvre et un prurit chez un patient sur cinq. Evoltra est contre-indiqué en cas d'insuffisance rénale ou hépatique sévère. Une surveillance cardiaque, plaquettaire, rénale, hépatique, pulmonaire et vasculaire est nécessaire pendant tout le traitement. Il faut éviter d'associer à Evoltra un médicament ayant une toxicité rénale durant les cinq jours de perfusion.

- Sa place dans la classe

Les combinaisons thérapeutiques ont permis d'améliorer nettement les taux de survie des patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique au cours de ces vingt dernières années. Les médicaments cytotoxiques habituellement utilisés dans cette indication sont l'étoposide, la cytarabine et la daunorubicine. Cependant, 20 à 25 % des patients rechutent après utilisation de toutes les thérapeutiques disponibles. La clofarabine incarne donc une option thérapeutique supplémentaire, facilitant notamment l'accès à la greffe pour certains patients. C'est pourquoi Evoltra bénéficie d'une note d'amélioration du service médical rendu importante (ASMR II) malgré les limites méthodologiques de l'étude menée.

- Population cible : environ 50 patients.

Torisel

Temsirolimus - Wyeth

Le temsirolimus est un inhibiteur de la protéine mTOR qui contrôle l'induction de la transcription de nombreux ARNm impliqués dans la carcinogenèse.

Torisel est indiqué en première intention dans le traitement du cancer du rein avancé chez le patient présentant au moins trois des six facteurs de risque pronostique. Il s'utilise à la dose de 25 mg en perfusion intraveineuse toutes les semaines (J1 = J7) jusqu'à nouvelle progression de la maladie. Les éventuelles réductions de doses se pratiquent par palier de 5 mg. Une prémédication par antihistaminique, 30 minutes avant la perfusion de Torisel, est recommandée.

L'étude permettant d'apprécier son efficacité a été menée en ouvert versus interféron alpha sur 416 patients. Elle rapporte une médiane de survie globale de 10,9 mois pour le groupe temsirolimus versus 7,3 mois pour le groupe interféron. De même, le temps médian de survie sans progression est multiplié par deux, et le temps sans symptômes liés à la maladie augmenté de 50 % sous temsirolimus.

Les effets indésirables les plus courants sont d'ordre gastro-intestinal, dermatologique et métabolique (hyperglycémies, hypophosphatémies, hypokaliémies). Ils sont globalement d'une moindre sévérité que ceux observés sous interféron. Torisel est contre-indiqué en cas d'antécédents d'hypersensibilité au temsirolimus ou au sirolimus (Rapamune) ainsi qu'au propylène-glycol, chez la femme enceinte ou qui allaite et en l'absence de contraception féminine efficace. L'utilisation concomitante des inhibiteurs du cytochrome P450 doit être évitée car elle est susceptible d'augmenter les concentrations sanguines des fractions actives (temsirolimus et sirolimus). La vaccination par une souche vivante atténuée doit également être évitée.

- Sa place dans la classe

Les médicaments classiquement utilisés jusqu'alors dans cette indication sont : Roféron-A, Proleukin, Sutent et Nexavar. La chirurgie d'exérèse reste le traitement de première ligne chaque fois qu'elle est réalisable, les chimiothérapies n'augmentant que de quelques mois la durée de survie. Torisel se prescrit en première intention de chimiothérapie chez les sujets dont le pronostic n'est pas très favorable. En revanche, les données actuelles ne permettent pas de le positionner par rapport au Sutent ou au Nexavar. L'amélioration du service médical rendu par Torisel par rapport à l'interféron alpha est importante (ASMR II).

- Population cible : environ 1 000 patients.

Vectibix

Panitumumab - Amgen

Le panitumumab est un anticorps monoclonal recombinant humain dirigé contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Différents stimuli, dont celui de l'EGFR, activent la protéine K-ras qui stimule d'autres protéines intracellulaires entraînant une prolifération cellulaire, la survie cellulaire et l'angiogénèse. Le panitumumab constitue une thérapie ciblée pour les patients ayant un gène K-ras non muté.

Vectibix est indiqué en monothérapie dans le traitement du cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR et présentant le gène K-ras non muté, après échec des protocoles traditionnels à base de 5-FU, d'oxaliplatine et d'irinotécan. La dose classiquement utilisée est de 6 mg/kg tous les 15 jours (J1 = J15) en perfusion IV d'une heure. L'administration se pratique à l'aide d'une pompe à perfusion utilisant un filtre en ligne de 0,22 µ.

L'étude pivot comparant Vectibix avec des soins palliatifs à un traitement palliatif seul chez des sujets en échec aux protocoles classiques a inclus 463 patients. La survie globale n'a pas été différente ; la survie sans progression était de 5 jours supérieure pour le groupe Vectibix avec une réponse partielle chez 8 % des patients ; aucune différence de qualité de vie n'a pu être mise en évidence. En revanche, l'analyse en sous-groupe en fonction de la mutation ou non du gène K-ras rapporte une survie sans progression deux fois plus longue, une réponse tumorale partielle et un risque relatif de progression de la maladie ou de décès en faveur de Vectibix dans la population K-ras non mutée. Les effets indésirables observés sont des réactions cutanées chez 90 % des patients, de grade 3 ou 4 chez uniquement 10 % d'entre eux, ainsi que des diarrhées. Il est recommandé d'utiliser une crème solaire d'indice élevé, de porter un chapeau et de limiter les expositions au soleil lors du traitement, sa lumière pouvant exacerber les réactions cutanées. Les cas de pneumopathie interstitielle et de fibrose pulmonaire contre-indiquent l'utilisation de Vectibix ainsi que la grossesse, l'allaitement et l'absence de contraception efficace.

- Sa place dans la classe

En l'absence de données comparatives de méthodologie rigoureuse, la Commission de la transparence a jugé que Vectibix n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR V). Ce médicament semble réservé en troisième ligne thérapeutique après les protocoles Folfox et Folfiri, l'alternative étant le protocole Folfiri-Avastin, mais sans qu'aucune comparaison n'ait été faite pour hiérarchiser ces deux traitements.

- Population cible : 5 400 patients.

Yondelis

Trabectédine - Pharma Mar

La trabectédine est un médicament antinéoplasique se fixant à l'ADN et déclenchant une cascade d'événements aboutissant à la perturbation du cycle cellulaire.

Yondelis est indiqué dans le traitement du sarcome des tissus mous évolué, en cas d'échec ou de contre-indication aux anthracyclines ou à l'ifosfamide. La posologie recommandée est de 1,5 mg/m2 en perfusion IV sur 24 heures renouvelée toutes les 3 semaines (J1 = J21), sans qu'aucune toxicité cumulative ne limite le nombre de cures. Une prémédication par 20 mg de dexaméthasone en IV 30 minutes avant le début de la perfusion d'Yondelis est nécessaire pour son rôle hépatoprotecteur et antiémétique, ce dernier étant renforcé par l'administration d'autres médicaments antiémétiques selon les besoins.

L'étude pivot menée chez 270 patients, non comparative, rapporte comme unique donnée un délai de progression de la maladie de 3,7 mois pour le schéma retenu dans l'AMM. Il n'a pas été démontré que cette alternative thérapeutique permettait d'augmenter la survie globale par rapport à des soins palliatifs. De même, les données concernant le profil de tolérance sont maigres ; une toxicité hématologique et hépatique est identifiée. Infection grave ou évolutive et insuffisance rénale sévère avec une clairance à la créatinine inférieure à 30 ml/min sont les contre-indications à son utilisation. Ce médicament métabolisé par le cytochrome P450 CYP3A4 possède un potentiel d'interactions pharmacocinétiques important.

- Sa place dans la classe

Les médicaments habituellement utilisés dans cette indication sont Holoxan, Adriblastine et Déticène. Ils n'ont pas d'impact sur la survie globale, l'essentiel de la thérapeutique reposant sur la chirurgie et la radiothérapie. Ce nouveau principe actif semble utile, mais l'absence d'étude comparative d'Yondelis, ne serait-ce qu'avec une cohorte historique, ne permet pas de juger de son apport sachant que 30 % des patients développent des effets indésirables graves. Yondelis n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR V).

- Population cible : 200 patients.

Infectiologie

Intelence

Etravirine - Janssen-Cilag

L'étravirine est un nouvel inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse du VIH. Associé à un inhibiteur de la protéase boosté par une faible dose de ritonavir, et d'autres antirétroviraux, il est indiqué chez les patients prétraités infectés par le VIH-1. Intelence s'administre per os à la posologie de 200 mg deux fois par jour, après un repas. Les patients ayant des difficultés à avaler peuvent disperser les comprimés dans un verre d'eau.

Deux études versus placebo ont permis de juger de son efficacité sur 24 semaines. Associé à un traitement de fond optimal comportant darunavir-ritonavir, il permet d'obtenir une charge virale indétectable chez 17 % de patient supplémentaires, une baisse de 0,7 log et une élévation de 20 CD4 +/mm3, sous réserve que l'enfuvirtide (Fuzeon) ne soit pas coprescrit.

De fréquentes réactions cutanées légères à modérées apparaissent généralement au cours de la deuxième semaine de traitement, pour disparaître spontanément vers la quatrième semaine sans arrêter le traitement. Quelques rares mais graves réactions cutanées peuvent survenir, d'où une surveillance particulière de cet effet indésirable au cours du traitement. Les autres effets indésirables sont des neuropathies périphériques, des troubles digestifs et une toxicité hématologique. Intelence ne s'associe pas au tipranavir (Aptivus) en raison d'une forte interaction pharmacocinétique diminuant l'aire sous la courbe de l'étravirine de 76 %. Tous les inducteurs et les inhibiteurs enzymatiques classiques modifient les taux plasmatiques d'étravirine. Il n'y a pas d'intérêt à l'associer à d'autres non nucléosidiques. La posologie du fosamprénavir est adaptée en cas d'association.

- Sa place dans la classe

Intelence complète une classe thérapeutique composée de la névirapine (Viramune) et de l'éfavirenz (Sustiva). En situation de multiéchec, il offre une alternative supplémentaire. La note d'amélioration du service médical rendu par l'étravirine n'est pas encore connue.

- Population cible : pas de données.

Isentress

Raltégravir - MSD-Chibret

Le raltégravir inaugure une classe d'antirétroviraux. C'est le premier inhibiteur de l'intégrase. L'inhibition de cette enzyme empêche l'intégration du génome viral dans le génome de la cellule hôte, empêchant ainsi la propagation de l'infection virale.

En association à d'autres antirétroviraux, il est utilisé chez les patients infectés par le VIH-1, déjà prétraités et en situation d'échec thérapeutique se traduisant par une charge virale détectable sous traitement. La posologie recommandée est de 400 mg deux fois par jour, les comprimés étant avalés au cours ou en dehors des repas.

Quatre études ont permis de juger de l'efficacité d'Isentress versus placebo, associé à un traitement de fond optimisé. Les résultats obtenus au bout de 24 semaines donnent une augmentation de 35 % du nombre de patients dont la charge virale est indétectable sous raltégravir, conjointement à une remontée des lymphocytes CD4+ d'environ 50/mm3.

Les effets indésirables les plus fréquents sont des diarrhées, des nausées, des céphalées et de la fièvre.

Un haut niveau de résistance a été enregistré sur deux mutations, suggérant une faible barrière génétique du raltégravir face à la sélection de mutants résistants. La seule interaction médicamenteuse nécessitant une attention est l'association d'Isentress à la rifampicine, qui diminue les taux sanguins de raltégravir. Si cette association ne peut être évitée, la posologie d'Isentress est augmentée.

- Sa place dans la classe

Cet antirétroviral inédit trouve sa place dans la stratégie thérapeutique actuelle chez des sujets prétraités ayant une charge virale détectable sous traitement et une résistance confirmée à au moins un inhibiteur nucléosidique, un inhibiteur non nucléosidique et à plus d'un inhibiteur de la protéase. Isentress apporte une amélioration du service médical rendu modérée (niveau III).

- Population cible : 6 000 à 8 000 patients.

Métabolisme

Cystadane

Bétaïne anhydre - Orphan

La bétaïne agit comme donneur de groupe méthyle dans la reméthylation de l'homocystéine.

Médicament orphelin, Cystadane est indiqué, en complément des vitamines B6 et B12, de l'acide folique et d'un régime spécifique sans protéine, dans le traitement de l'homocystinurie. La posologie préconisée chez l'adulte et l'enfant de plus de 10 ans est de 3 g deux fois par jour. Chez l'enfant de moins de 10 ans, elle est de l'ordre de 100 mg/kg/j en deux prises. Un ajustement posologique peut être nécessaire afin d'atteindre l'objectif thérapeutique qui est de maintenir l'homocystéine à une valeur inférieure à 15 µM et la plus basse possible.

Cystadane se présente sous forme de poudre. Le prélèvement de la dose à administrer se fait à l'aide de cuillères-mesures de 100 mg, 150 mg et 1 g. La poudre est ensuite mélangée à une boisson (eau, jus de fruits, lait) ou à l'alimentation. L'efficacité de ce médicament a été jugée sur dossier bibliographique portant sur 140 patients : Cystadane a permis d'obtenir une réduction de 30 % de la concentration moyenne d'homocystéine au bout d'un an. Les effets indésirables observés au cours des traitements sont peu fréquents. Il s'agit d'anorexie, d'agitation, de dépression, de nausées, de diarrhées, de vomissements, d'alopécie, d'urticaire, d'incontinence urinaire et d'oedème cérébral régressant à l'arrêt du traitement.

- Sa place dans la classe

Cystadane s'emploie en complément de la vitaminothérapie et d'un régime spécifique. Dans cette pathologie, l'objectif thérapeutique dépend de l'âge du diagnostic. Chez le nouveau-né, le but est clairement de prévenir les complications vasculaires, squelettiques, oculaires et intellectuelles. Lorsque le diagnostic est posé plus tardivement, l'objectif est alors de prévenir les accidents thromboemboliques mettant en jeu le pronostic vital du patient et l'atteinte des différents organes. Compte tenu du faible niveau de preuve des données présentées et de l'impossibilité de quantifier le bénéfice réel apporté, l'amélioration du service médical rendu par Cystadane est jugée modérée (ASMR III). Une surveillance des effets indésirables neurologiques et une poursuite de l'évaluation de Cystadane sont indispensables.

- Population cible : une dizaine de patients.

Neurologie

Vimpat

Lacosamide - UCB Pharma

Le lacosamide est un nouvel antiépileptique indiqué dans le traitement de l'épilepsie partielle, qu'elle soit ou non suivie d'une généralisation secondaire. Bien qu'il ait démontré un potentiel d'inactivation des canaux sodiques voltage-dépendants, son mode d'action n'est pas encore clairement élucidé.

Ce médicament ne s'utilise pas seul mais s'inscrit dans une combinaison thérapeutique de plusieurs principes actifs. La posologie doit être augmentée de manière progressive, en débutant par 50 mg deux fois par jour durant une semaine, puis par la dose minimale thérapeutique de 100 mg deux fois par jour, augmentée si nécessaire de 50 mg deux fois par jour chaque semaine sans dépasser la posologie 200 mg deux fois par jour. De même, toute interruption de traitement s'effectue de façon progressive. Une adaptation posologique doit être effectuée en cas d'insuffisance rénale sévère avec une clairance à la créatinine inférieure à 30 ml/min.

Les études menées sur Vimpat, portant sur plus de mille patients, l'ont comparé au placebo en association à d'autres antiépileptiques. Son adjonction au traitement initialement pris par le patient a permis de multiplier par deux le nombre de patients voyant leur nombre de crises réduit de moitié. Concernant le profil de tolérance, la prise de Vimpat expose le patient à un risque de vertiges, de céphalées, de troubles de l'équilibre ou de la coordination, de troubles visuels, de troubles digestifs pour les effets indésirables les plus fréquents. Son utilisation est contre-indiquée en cas d'hypersensibilité à l'arachide ou au soja et en cas de bloc auriculoventriculaire du 2e ou 3e degré.

- Sa place dans la classe

Il s'agit d'une alternative supplémentaire dans l'arsenal antiépileptique, dont la place réelle n'est pas identifiable aujourd'hui en l'absence d'études comparatives par rapport aux autres médicaments de la classe. La Commission de la transparence n'a pas encore émis d'avis concernant l'amélioration du service médical rendu par Vimpat.

- Population cible : pas de données.

Produit de diagnostic

Luminity

Perflutrène - Bristol-Myers Squibb

Le perflutrène est un produit de contraste pour échographie. Le perflutrène est encapsulé dans des microsphères de lipides. Celles-ci contribuent à l'effet de contraste en générant des échos ultrasonores fortement rehaussés.

Luminity permet d'optimiser la révélation de l'échographie chez les patients présentant une pathologie coronaire afin d'améliorer la délimitation de la paroi endocardique ventriculaire gauche au repos ou à l'effort. Luminity ne doit être utilisé que lorsque l'examen échographique sans amplification de contraste ne permet pas de conclure.

La posologie de Luminity dépend de la technique utilisée : de multiples injections de 0,1 à 0,4 ml de perflutrène suivies d'injections en bolus de 3 à 5 ml de NaCl 0,9 % ou de glucose 5 % en technique d'imagerie non linéaire ; 10 µl/kg de perflutrène suivis d'un bolus de 10 ml de NaCl 0,9 % ou de glucose 5 % en technique d'imagerie fondamentale ; 1,3 ml de Luminity dilué dans 50 ml de NaCl 0,9 % ou de glucose 5 % perfusé initialement à 4 ml/min puis ajusté en fonction du rehaussement voulu sans dépasser 10 ml/min quelle que soit la technique utilisée.

La préparation de Luminity se pratique au denier moment à l'aide d'un agitateur mécanique durant 45 secondes. Si le médicament est laissé au repos plus de 5 minutes après activation, une agitation manuelle de 10 secondes est nécessaire. Une bouffée de chaleur peut être ressentie suite à l'injection. La plupart des effets indésirables sont sans gravité, d'intensité légère et régressent spontanément dans un délai maximal de 15 minutes. Les éventuelles céphalées cèdent généralement spontanément ou sous antalgiques de type paracétamol.

- Sa place dans la classe

L'échographie de stress avec agent de contraste constitue une alternative possible pour le groupe très limité de patients peu échogènes, intolérants au dipyridamole ou chez lesquels ces alternatives ne sont pas envisageables (patients avec pacemaker, inaccessibilité géographique, délais d'attente trop long...). En l'absence d'études comparatives, la Commission de la transparence considère que Luminity n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR V) en termes d'efficacité et de tolérance par rapport aux médicaments SonoVue et Optison.

- Population cible : pas de données.

Wellvone : de l'atovaquone pour traiter les pneumonies des immunodéprimés

Wellvone est une spécialité à base d'atovaquone sortie de la réserve hospitalière en mars 2008. Elle se présente sous la forme d'une suspension buvable dosée à 750 mg/5 ml (liste I, prescription initiale hospitalière annuelle, remb. SS à 65 %). Cette molécule antiparasitaire est déjà commercialisée dans une autre spécialité du laboratoire GlaxoSmithKline appelée Malarone, dans laquelle elle est associée au proguanil. Ce médicament est indiqué dans la prophylaxie du paludisme et dans le traitement de l'accès palustre à Plasmodium falciparum. Wellvone n'a pas du tout la même indication : l'atovaquone est ici utilisé dans le traitement de la phase aiguë de la pneumonie à Pneumocystis carinii peu à modérément sévère, chez les patients intolérants au cotrimoxazole. Environ 1 500 patients, essentiellement des sujets immunodéprimés (VIH...), sont susceptibles de recevoir ce traitement chaque année. Wellvone s'administre habituellement à la dose de 750 mg deux fois par jour pendant 21 jours. L'administration s'effectue au cours d'un repas : les aliments riches en graisses augmentent la biodisponibilité de l'atovaquone d'un facteur 2 à 3.

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