La ménopause - Le Moniteur des Pharmacies n° 2575 du 26/03/2005 - Revues - Le Moniteur des pharmacies.fr
 
Le Moniteur des Pharmacies n° 2575 du 26/03/2005
 

Cahier formation

l'essentiel La survenue des dernières règles après une période d'irrégularités menstruelles signe la ménopause. Une année entière en aménorrhée est nécessaire pour définir cet état secondaire à l'arrêt du fonctionnement des ovaires. La carence estrogène peut engendrer des symptômes dont certains entravent la qualité de vie : bouffées de chaleur, troubles génito-urinaires, cutanés... Le remodelage osseux change (ostéoporose). Le traitement hormonal substitutif permet de prendre en charge les conséquences de la carence estrogène. Les récentes études américaine et anglaise ont conduit à une attitude plus prudente à son égard. Il s'agit de traiter le moins longtemps possible à la dose minimale efficace. L'arsenal thérapeutique (estrogènes, progestatifs, tibolone...) demeure vaste, les voies et les schémas d'administration nombreux pour un THS séquentiel avec règles ou combiné sans règles, continu ou non.

ORDONNANCE : Une patiente ménopausée sous traitement hormonal substitutif

Il y a trois mois, Dina M. a arrêté de son propre chef son traitement hormonal substitutif de la ménopause. Or elle souffre à nouveau depuis quelques semaines de bouffées de chaleur qui la gênent, en particulier la nuit. Son gynécologue lui a prescrit un nouveau THS, un traitement symptomatique des bouffées de chaleur et du calcium.

LA PRESCRIPTION

Docteur Georges Martin

Gynécologue

56, rue de la Gare

91000 Evry

Tél. : 01 41 29 75 78

91 1 00000 7

Le 21 mars 2005

Mme Dina M.

54 ans, 50 kilos, 1,60 m

Thaïs Sept 50 µg/24 h : 1 patch par semaine

Utrogestan 100 mg : 1 capsule par jour du 15e au 28e jour du cycle

Agréal 100 mg : 1 gélule par jour

Orocal 500 mg : 2 comprimés à sucer par jour

qsp un mois

Prochain RDV le 20 avril 2005

LE CAS

Ce que vous savez de la patiente

- Dina M., 54 ans, mère au foyer, a suivi un THS pendant 2 ans. Elle a décidé de l'arrêter il y a 3 mois sans l'avis de son gynécologue. Elle a pris peur à la lecture d'un article relatant les résultats d'études sur le THS et ses risques. Elle ne prend aucun autre traitement et ne souffre d'aucune pathologie. De récentes analyses biologiques ont révélé une légère hypocalcémie.

Ce dont se plaint la patiente

- Dina M. est très gênée par des bouffées de chaleur qui l'empêchent de vivre normalement la journée. Des sueurs la réveillent souvent la nuit. Elle ressent une certaine irritabilité et des troubles de la libido qui perturbent sa vie de couple.

Ce que le gynécologue lui a dit

- Son médecin lui a confirmé que tous ces troubles étaient liés à un désordre hormonal physiologique. L'arrêt du premier THS est corrélé à la réapparition des symptômes. Il l'a informée consciencieusement sur les risques potentiels et les bénéfices de ce traitement au quotidien, sur ses bouffées de chaleur notamment, et sur les choix des différents traitements hormonaux et symptomatiques. Il l'a enfin rassurée en lui promettant de la revoir régulièrement pendant toute la durée du traitement.

DÉTECTION DES INTERACTIONS

L'ordonnance ne comporte pas d'interaction médicamenteuse.

ANALYSE DES POSOLOGIES

-#gt; Le choix du dosage de Thaïs Sept 50 µg/24 h est classique pour un début de traitement. La posologie peut ensuite être adaptée si l'efficacité est insuffisante ou la patiente a des signes de surdosage.

-#gt; La posologie d'Utrogestan est plus faible que les recommandations : elle est de 100 mg au lieu de 200 mg par jour dans cette indication. Ce médicament doit être pris de préférence le soir au coucher. La voie orale est privilégiée, la voie vaginale étant utilisée lors d'effets secondaires par voie orale.

-#gt; Agréal n'est pas correctement prescrit. Il doit être administré en cure de 20 jours par mois selon l'AMM.

-#gt; La dose quotidienne d'Orocal est correcte.

AVIS PHARMACEUTIQUE

-#gt; L'objectif du traitement hormonal substitutif (THS) est de pallier une carence estrogène lors de la ménopause. Le schéma posologique choisi ici est un protocole séquentiel avec une administration d'estrogène en continu. Un progestatif est ajouté à l'estrogène du 15e au 28e jour du mois pour diminuer le risque de cancer de l'endomètre. La durée de la séquence progestative, pour être efficace, ne doit pas être inférieure à 10 jours par mois. Des règles pourront donc apparaître lors des deux semaines sous estrogène seul.

-#gt; En 2002, l'étude WHI (« Women's Health Initiative ») a montré qu'une hormonothérapie substitutive de la ménopause pouvait entraîner une augmentation du risque d'événements défavorables : embolies pulmonaires, accidents coronariens, accidents vasculaires cérébraux, accidents thromboemboliques et cancers du sein.

L'augmentation du risque de cancer du sein croît avec les années de traitement et surtout après 5 ans de THS. Elle a été confirmée par une étude plus récente (cohorte « Million Women Study »). Ce risque est en partie lié au progestatif, sans différence entre les progestatifs administrés, qu'ils le soient de façon continue ou séquentielle. L'étude E3N, réalisée par l'INSERM auprès de 100 000 femmes adhérentes à la MGEN, a toutefois révélé que la progestérone micronisée ne semble pas augmenter ce risque mais ces conclusions doivent être validées par d'autres études.

Plusieurs études ont par ailleurs montré une inefficacité du THS en prévention primaire ou secondaire de la maladie coronarienne.

Aucune augmentation des cancers de l'endomètre n'a été mise en évidence chez les femmes soumises à un traitement progestatif au moins 10 jours par mois.

Le THS est efficace sur les troubles climatériques (bouffées de chaleur...) et paraît avoir un certain effet protecteur contre le cancer colorectal. Le bénéfice d'une association estroprogestative dans la prévention des fractures ostéoporotiques est confirmé.

-#gt; Agréal est un neuroleptique utilisé pour calmer spécifiquement les bouffées de chaleur associées à la ménopause en synergie avec l'association estroprogestative. La prescription d'Agréal comporte ici une erreur. Il faut vérifier auprès du prescripteur la durée du traitement par Agréal et lui rappeler que l'AMM du véralipride stipule que des cures de 20 jours de traitement par mois doivent être respectées. Un traitement continu, non justifié, exposerait Dina M. à certains effets indésirables des neuroleptiques (prise de poids, galactorrhée, somnolence accrue ou syndrome extrapyramidal...). Le gynécologue rectifie la posologie d'Agréal et ramène le traitement à une durée de 20 jours. Il confirme par ailleurs la posologie de l'Utrogestan qui est volontairement inférieure aux recommandations pour diminuer le risque de sédation.

-#gt; Orocal vise à pallier une petite carence calcique. Il sera arrêté dès que la calcémie sera normalisée.

Contacter le médecin

La durée de prescription d'Agréal n'est pas conforme à l'AMM. La posologie d'Utrogestan est faible.

VALIDATION DU CHOIX DES MÉDICAMENTS

-#gt; Thaïs Sept 50 µg/24 h (estradiol)

- Estrogène naturel.

- Hormonothérapie substitutive pour la correction des symptômes de déficit en estrogènes liés à la ménopause naturelle ou artificielle.

- La posologie est de un patch par semaine.

-#gt; Utrogestan 100 mg (progestérone)

- Progestatif naturel.

- Par voie orale, indiqué notamment dans le traitement substitutif de la ménopause (en complément du traitement estrogène) pour diminuer le risque du cancer de l'endomètre.

- La posologie recommandée est de 200 mg par jour en 1 à 2 prises, 12 à 14 jours par mois (les 2 dernières semaines de chaque séquence thérapeutique).

-#gt; Agréal 100 mg (véralipride)

- Neuroleptique de la classe des benzamides.

- Indiqué dans le traitement des bouffées vasomotrices invalidantes associées aux manifestations psychofonctionnelles de la ménopause confirmée.

- La posologie est de 1 gélule par jour par cure de 20 jours.

-#gt; Orocal 500 mg (calcium)

- Apport calcique sous forme de carbonate de calcium.

- Indiqué en particulier comme traitement d'appoint des ostéoporoses notamment postménopausiques.

- La posologie est de 2 à 3 comprimés à sucer par jour.

INITIATION DU TRAITEMENT

La ménopause correspond à la cessation physiologique définitive des règles autour de 50 ans, déterminée de manière rétrospective après 12 mois d'aménorrhée. Le condiv clinique, l'âge de la patiente et l'histoire récente de ses cycles menstruels suffisent le plus souvent pour poser le diagnostic de ménopause.

-#gt; Une femme qui a eu un cancer du sein ou un accident thromboembolique ne peut suivre de THS. Une hémorragie gynécologique d'origine inconnue ou une hépatopathie sévère ne permettent pas non plus un THS.

-#gt; Le bilan initial comprend :

- un interrogatoire avec la recherche d'antécédents de cancer ou d'accident embolique ;

- un examen général (notamment des seins) et gynécologique ;

- un frottis cervicovaginal de dépistage ;

- un bilan glucidolipidique ;

- une mammographie ;

- éventuellement une ostéodensitométrie.

-#gt; Le traitement doit être bien accepté, bien compris et bien toléré pour être efficace. Des informations sur les modes de traitement continus et discontinus et l'incidence sur les règles ont été données à Dina M. Des explications sur les risques potentiels et les bénéfices du THS sont également nécessaires de même que sur les recommandations médicales en vigueur.

L'Afssaps recommande de prescrire un THS en première intention chez toute femme présentant des troubles du climatère gênants. La dose d'estrogène doit être adaptée en fonction de son efficacité sur la disparition de ces troubles. Une fenêtre thérapeutique doit être réalisée chaque année afin de vérifier la nécessité de poursuivre le THS. Le traitement doit être le plus court possible (moins de 5 ans) avec le dosage le plus faible possible.

SUIVI DU TRAITEMENT

-#gt; Le rapport bénéfice/risque du THS est réévalué à chaque consultation, soit au moins 2 fois par an.

-#gt; Certaines pathologies peuvent se révéler lors d'un THS. Un suivi médical adapté s'impose alors (notamment lors de la survenue d'HTA, de diabète, de fibrome utérin ou de migraine).

-#gt; Le THS est assorti d'une surveillance régulière :

- un examen génital et mammaire à 3 mois puis tous les ans ;

- un frottis cervicovaginal au moins tous les 3 ans ;

- une mammographie tous les 2 ans.

-#gt; Dina M. doit surveiller l'apparition d'éventuels signes de surdosage estrogène (mastodynie, sensation de gonflement des seins, oedèmes, anxiété, nervosité, irritabilité) ou de sous-dosage (bouffées de chaleur persistantes, sécheresse vaginale, asthénie, tendance dépressive).

PLAN DE PRISE CONSEILLÉ -#gt; Thaïs Sept 50 µg/24 h : appliquer un patch tous les lundis sans interruption de traitement. Changer de site d'application à chaque renouvellement. -#gt; Utrogestan 100 mg : avaler une capsule avec un verre d'eau au coucher du 15e au 28e jour du mois. -#gt; Agréal 100 mg : 1 gélule avec un verre d'eau le soir 20 jours par mois. -#gt; Orocal 500 mg : sucer 2 comprimés aromatisés à l'orange le matin.

CONSEILS À LA PATIENTE

Liés à Thaïs Sept

-#gt; Un érythème cutané et une irritation peuvent survenir occasionnellement au niveau du site d'application. Ces réactions sont moins fréquentes si le patch est appliqué sur la partie supérieure et externe des fesses, en changeant à chaque fois le site d'application.

-#gt; Rappeler les signes de sur- ou de sous-dosage. Inciter la patiente à consulter si elle les ressent.

-#gt; Appliquer Thaïs Sept au niveau des hanches, de la partie supérieure des fesses, de la région lombaire ou abdominale. Appuyer fermement avec la paume de la main sur toute la surface et sur les bords pour une adhésion maximale.

-#gt; La peau où est appliqué le patch doit être propre, sèche, non grasse et sans irritation ni rougeur. Les emplacements du corps présentant des plis cutanés importants ou étant sujets à des frottements lors de mouvements doivent être évités. Le patch ne doit pas être appliqué sur les seins.

-#gt; En cas de décollement prématuré, utiliser un nouveau patch qui sera retiré à la date initialement prévue. Le schéma thérapeutique initial est ensuite poursuivi.

-#gt; Il est possible de se doucher ou de prendre un bain en gardant le patch. Cependant, celui-ci peut se détacher en cas de bain très chaud ou de sauna (à programmer le jour de changement du patch).

-#gt; Replier les patchs usagés sur leur côté adhésif avant de les jeter.

-#gt; Combattre le tabagisme.

Prudence

-#gt; Attention lors de la conduite en raison du risque de somnolence ou de sensation vertigineuse lié à la prise d'Utrogestan et d'Agréal !

-#gt; Prévenir la patiente de la présence d'huile d'arachide et de lécithine de soja (risque d'hypersensibilité) dans Utrogestan.

-#gt; Sous Agréal, éviter la prise d'alcool. Signaler une prise de poids.

-#gt; Orocal peut occasionnellement provoquer une sensation de bouche sèche.

Par Nicolas Mimoun, pharmacien, chargé d'enseignement à la faculté de pharmacie de Paris-XI

PATHOLOGIE : Qu'est-ce que la ménopause ?

Phénomène physiologique, la ménopause correspond à l'arrêt de l'activité ovarienne. Elle signe donc la fin de la fonction de reproduction. Touchant les femmes aux alentours de la cinquantaine, elle peut être associée à des troubles liés à la carence hormonale dans un délai plus ou moins court.

ÉPIDÉMIOLOGIE

En France, 300 à 500 000 femmes atteignent chaque année l'âge de la ménopause, soit au total plus de 10 millions de personnes.

Entre 40 et 44 ans, 7 % des femmes sont concernées (ménopause précoce naturelle ou non) contre 33 % pour la tranche d'âge 45-49 ans. Le pourcentage est estimé à 33 % entre 50 et 54 ans. Au-delà de 60 ans, la quasi totalité des femmes est ménopausée.

L'âge de survenue de la ménopause se situe autour de la cinquantaine (en moyenne à 51,3 ans). Il est plus précoce chez les fumeuses (d'environ deux ans) que chez les non-fumeuses.

ÉVOLUTION DES HORMONES

MODIFICATIONS PHYSIOLOGIQUES

La ménopause n'est pas une maladie mais un phénomène physiologique. Il correspond à l'arrêt de l'activité ovarienne et, implicitement, à la perte de la fonction de reproduction. On considère qu'une femme est ménopausée lorsque les menstruations ont disparu depuis au moins douze mois. La date de la ménopause correspond à celle des dernières règles.

A la périménopause

Chez la plupart des femmes, l'arrêt définitif des règles survient après une période de périménopause correspondant à une période d'« anarchie » hormonale dont la durée médiane est évaluée à 4,8 années. Les menstruations irrégulières révèlent une perturbation du mécanisme ovulatoire.

Le taux de progestérone diminue, son effet antiandrogène disparaît. L'insuffisance lutéale et la présence de cycles anovulatoires aboutissent à une hyperestrogénie relative, avant l'installation de la carence estrogène.

A la ménopause

- Sur le plan hormonal

-#gt; Les sécrétions ovariennes

La sécrétion cyclique de progestérone disparaît car l'absence d'ovulation induit l'arrêt de la formation de corps jaunes.

La production d'estrogènes s'effondre. Cependant, l'imprégnation de l'organisme en estrogènes n'est pas nulle. Elle provient de la transformation périphérique (au niveau hépatique et du tissu adipeux) des androgènes circulants produits par les surrénales. Le taux estrogène demeure très variable selon les femmes. Il est plus élevé en cas de surpoids.

Il existe une hyperandrogénie relative. Les taux de testostérone et d'androstènedione diminuent mais restent plus élevés que celui des estrogènes.

-#gt; Les sécrétions hypophysaires

La diminution des sécrétions ovariennes entraîne une élévation très importante de la production de gonadotrophines. Cette augmentation est constante pour la FSH et plus variable pour la LH. Elle persiste tout au long de la vie, sans conséquence pour les ovaires qui ne répondent plus aux stimulations.

- Sur le plan histologique

La ménopause est consécutive à l'épuisement progressif du stock folliculaire dont le capital est génétiquement déterminé. A la naissance le nombre de follicules est en moyenne de deux millions. A la puberté, le stock en ovocytes de l'ovaire est estimé à 300 000. A chaque cycle, de nombreux (près de 1 000) follicules deviennent plus ou moins matures puis dégénèrent pour permettre l'ovulation d'un seul d'entre eux (400 à 500 ovulations au cours de la vie pubère). La ménopause s'installe quand le stock ovarien atteint le seuil critique de 1 000 follicules.

SIGNES CLINIQUES

La symptomatologie de la ménopause varie d'une femme à l'autre, mais aussi au cours du temps chez une même personne.

L'ampleur des troubles n'est pas proportionnelle à la carence en estrogènes. Leurs répercussions sont vécues différemment selon les cultures et le milieu social des individus.

Les troubles liés à la périménopause

L'insuffisance lutéale consécutive à l'anovulation explique l'irrégularité des cycles, souvent plus longs (spanioménorrhée). Elle favorise aussi l'hyperplasie endométriale à l'origine de ménorragies et de métrorragies.

L'hyperestrogénie peut se manifester par la présence ou l'aggravation d'un syndrome prémenstruel, également par une mastodynie. Il peut y avoir une prise de poids par rétention hydrique.

Des symptômes d'hyperandrogénie se révèlent, en particulier l'hirsutisme.

Sur le plan psychique, les répercussions ne sont pas à négliger, certaines femmes devenant inquiètes devant les pertes de sang ou vivant mal la non-régularité des cycles et l'apparition des premiers signes climatériques.

Les troubles climatériques

Les troubles climatériques surviennent au moment du climatère, c'est-à-dire durant la période des perturbations endocriniennes, physiques et psychologiques de la ménopause. Sans gravité, ils peuvent néanmoins perturber considérablement la qualité de vie des femmes. Cependant, on estime qu'ils sont inexistants ou qu'ils se manifestent de manière très modérée chez la moitié d'entre elles.

- Les manifestations liées à la carence estrogène

-#gt; Les bouffées de chaleur

Elles représentent le symptôme le plus fréquent (75 % des femmes en souffrent). Elles se manifestent par une sensation de chaleur débutant au niveau du visage et du cou puis atteignant le thorax et les épaules. Cette vague de chaleur peut s'accompagner de troubles vasomoteurs (rougeur de la peau) et précède souvent l'apparition de sueurs intenses inconfortables (en particulier la nuit), obligeant parfois la femme à se doucher.

-#gt; Les troubles génito-urinaires

La muqueuse vaginale s'atrophie et perd son élasticité, entraînant une sécheresse responsable de douleurs durant les rapports sexuels (dyspareunie). Dépourvue d'imprégnation estrogène, la flore de Döderlein n'exerce plus sa protection et la muqueuse (dont le pH augmente) devient vulnérable aux infections à germes banaux.

La muqueuse vulvaire peut devenir le siège d'un lichen scléroatrophique très prurigineux, dont les lésions de grattage risquent d'induire une leucoplasie précancéreuse.

Les infections urinaires provoquées directement par l'hypoestrogénie et/ou indirectement par la sécheresse vaginale ne sont pas rares.

-#gt; Les troubles cutanés

Sous l'influence de la carence estrogène, la peau devient plus sèche, l'épiderme s'amincit et perd son élasticité. Le teint a tendance à s'éclaircir. La pilosité pubienne se raréfie.

Par ailleurs, l'hyperandrogénie peut être à l'origine d'une alopécie progressive et d'une hypertrichose du visage.

- Les manifestations d'ordre psychologique

La ménopause est une période charnière où l'arrêt des menstruations renvoie au spectre du vieillissement. Souvent, au même moment, la vie familiale prend un nouveau tournant, les enfants partent... C'est aussi l'« heure du bilan » dans le couple et la vie professionnelle. D'où la possible apparition de troubles de l'humeur, d'irritabilité, de fatigue (exacerbée par la gêne nocturne des bouffées de chaleur) voire d'une véritable dépression.

- Les répercussions physiques

La prise de poids représente une plainte importante mais le gain pondéral résulte le plus souvent d'une augmentation des apports alimentaires glucidiques et lipidiques, coïncidant avec une baisse d'activité physique.

En revanche, l'augmentation de l'adiposité abdominale (« J'ai pris du ventre ») est directement liée à la carence estrogène et à la redistribution des graisses selon le modèle androïde.

La modification de la silhouette est plus mal vécue que la prise de poids elle-même.

- Les répercussions sur le plan sexuel

Il est classique d'attribuer à la ménopause (carence estrogène, diminution du taux d'androgènes) une baisse de la libido ainsi qu'une diminution de la fréquence et de la qualité des rapports sexuels. Reste à savoir si ces troubles sont plus liés au vieillissement qu'à la ménopause elle-même. Il est cependant admis que la sécheresse vaginale et les modifications du corps se répercutent sur le confort de vie sexuelle.

DIAGNOSTIC

-#gt; Le diagnostic de la ménopause est avant tout clinique. Il repose sur la présence d'une aménorrhée d'une durée d'au moins douze mois aux alentours de la cinquantaine, souvent associée à des troubles du climatère.

-#gt; Les dosages hormonaux ne se justifient que dans des situations particulières : hystérectomie, femmes sous contraception estroprogestative ou progestative. Un taux de FSH supérieur à 30 UI/l associé à un effondrement de la concentration en estradiol (inférieure à 10 pg/ml) est le signe d'une ménopause. Mais la grande variabilité des dosages hormonaux durant la périménopause peut amener à répéter les examens à trois mois d'intervalle.

-#gt; Le test à la progestérone (administrée durant 10 jours) est une aide précieuse au diagnostic lorsqu'il existe un doute sur l'origine de l'aménorrhée, en particulier durant la périménopause. L'absence d'hémorragie de privation lors de trois tests consécutifs confirme le diagnostic.

COMPLICATIONS

L'ostéoporose postménopausique

La carence estrogène induit une modification du remodelage osseux qui se traduit par une hyperactivité ostéoclastique. La résorption osseuse devient plus importante que la formation osseuse. La cessation de la fonction ovarienne accélère le phénomène d'ostéopénie en début de ménopause. Puis le processus évolue progressivement et entraîne une diminution et une fragilité de la masse osseuse. C'est l'ostéoporose.

Il existe cependant une grande variabilité individuelle du taux de perte osseuse.

Il dépend :

-#gt; de l'âge au début de la ménopause : plus la femme est jeune, plus le risque d'ostéoporose est important ;

-#gt; du poids : les réserves adipeuses exercent un effet protecteur (conversion périphérique des androgènes en estrogènes, amortissement des chocs) ;

-#gt; du mode de vie : le tabagisme augmente la perte osseuse et le risque relatif de fracture après la ménopause. La sédentarité aggrave l'ostéoporose, tout comme les déficits alimentaires en calcium et vitamine ;

-#gt; de facteurs génétiques.

Dans tous les cas, le recours à la mesure de la densité minérale osseuse permet de préciser le risque d'ostéoporose.

Les maladies cardiovasculaires

L'incidence des maladies cardiovasculaires chez les femmes ménopausées rattrape puis dépasse celle des hommes.

La carence estrogène constitue un facteur de risque indépendant de l'âge. Elle est responsable :

-#gt; de perturbations métaboliques : augmentation du cholestérol total et de la fraction LDL, diminution de la fraction HDL, développement d'une résistance à l'insuline, élévation du taux de fibrinogène, de l'activité du facteur VII et de l'antithrombine III ;

-#gt; d'altérations vasculaires : il existe une augmentation de la rigidité artérielle (dysfonctionnement des cellules endothéliales). Des travaux sur l'animal ont par ailleurs mis en évidence un effet favorisant le développement de l'athérosclérose.

Le risque de maladie cardiovasculaire dépend également de facteurs personnels (tabagisme, excès de poids, diabète, hypertension artérielle...).

Les atteintes cognitives

Il existe une dégradation des fonctions cognitives, dont des difficultés de mémorisation, après la ménopause. Mais il reste difficile d'établir la part de causalité entre le vieillissement et la carence estrogène.

Un lien a cependant été observé entre des concentrations d'estradiol effondrées et la prévalence de la maladie d'Alzheimer.

Par Myriam Loriol, pharmacienne, avec la collaboration du Dr Michèle Lachowsky, gynécologue et vice-présidente de l'Association française pour l'étude de la ménopause

THÉRAPEUTIQUE : Comment traiter la ménopause ?

Depuis cinq ans, l'arsenal thérapeutique permettant la prise en charge de la ménopause a quasiment doublé. En revanche, depuis la publication de l'étude WHI (« Women's Health Initiative ») en 2002, la stratégie thérapeutique a été grandement modifiée en terme de restriction d'indication et de durée de traitement.

LE TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX

Le traitement hormonal substitutif de la ménopause est le seul traitement prenant en charge toutes les conséquences de la carence estrogène postménopausique.

L'un des grands principes du THS est de proposer à la patiente un traitement sur mesure en terme de séquence thérapeutique, de voie d'administration et de posologie.

Les estrogènes

-#gt; Le 17-bêta-estradiol est le principe actif communément utilisé dans cette indication.

Les estrogènes de synthèse présents dans les pilules contraceptives (éthinylestradiol) ne sont pas indiqués chez la femme ménopausée car ils présentent chez ces patientes des effets indésirables trop importants. Quant aux estrogènes dotés d'un effet prolongé administrés par voie parentérale, l'effet de charge lors de l'injection ainsi que leur durée d'action empêchent la modulation des doses.

-#gt; Le traitement estrogène se pratique sur un mode discontinu (21 jours sur 28) ou continu.

-#gt; Etant donné les variations interindividuelles très importantes de biodisponibilité, il est indispensables d'effectuer une adaptation posologique. Cet ajustement est basé sur la clinique : mastodynie, sensation de gonflement et irritabilité sont les signes d'un surdosage tandis que réapparition des bouffées de chaleur, asthénie et sécheresse vaginale sont synonymes d'un sous-dosage.

-#gt; Plusieurs voies d'administration sont possibles.

La voie orale induit la synthèse hépatique de plusieurs protéines dont la signification clinique est encore discutée à ce jour. Elle augmente en outre légèrement le risque de lithiase biliaire et modifie les facteurs de coagulation et les lipides.

La voie nasale a l'avantage de provoquer peu de mastodynies.

Les gels sont appliqués tous les jours sur la peau sans masser, en évitant la région des seins et le visage.

Les patchs ont l'avantage une fois en place de délivrer en continu une dose constante. Ils doivent être renouvelés 1 ou 2 fois par semaine.

-#gt; Classiquement, le traitement est instauré à une posologie modérée (1 mg per os, 25 à 37,5 µg/24 h par voie percutanée ou 300 µg en pulvérisation nasale). Si les troubles vasomoteurs sont particulièrement intenses, il est débuté à une posologie moyenne (2 mg per os ou 50 µg/24 h par voie percutanée ou 2 pulvérisations/narine).

-#gt; L'estrogénothérapie entraîne une suppression des bouffées de chaleur dans 90 % des cas, une réduction des troubles asthénodépressifs, une amélioration des troubles liés à l'atrophie vaginale, des troubles mictionnels et cutanés. C'est une prophylaxie de l'ostéoporose postménopausique quand le taux plasmatique moyen d'estradiol est supérieur à 60 pg/ml.

-#gt; Ses effets indésirables les plus fréquents se traduisent par : une tension des seins, des nausées, de l'irritabilité, des jambes lourdes, un érythème local avec les patchs.

LES INTERACTIONS DU VÉRALIPRIDE

Les progestatifs

-#gt; Un traitement progestatif est associé chez les femmes non hystérectomisées au moins 10 jours par mois si l'estrogène est administré sur 21 jours, et 12 à 14 jours s'il l'est sur 25 jours. La prise du progestatif intervient en fin de période d'absorption des estrogènes.

Chez les femmes hystérectomisées, un progestatif est envisagé si la femme souffre de mastodynies, la dose d'estrogènes ayant été auparavant réduite.

-#gt; L'administration du progestatif permet de contrôler le risque de cancer de l'endomètre lié à une prescription isolée d'estrogènes.

-#gt; On utilise préférentiellement les dérivés à noyau prégnane (chlormadinone, médroxyprogestérone, médrogestone) qui présentent le meilleur rapport efficacité/tolérance ainsi que la progestérone.

-#gt; Seule la voie orale est utilisée, les progestatifs ne passant pas assez bien la barrière cutanée (variable selon les molécules).

-#gt; Ce traitement peut causer une irrégularité menstruelle, une atrophie de l'endomètre, une prise de poids, des nausées et vomissements.

Les associations estroprogestatives

-#gt; Les associations estroprogestatives sont simples d'emploi. Elles permettent une adaptation des doses et de la séquence estroprogestative selon la spécialité choisie.

-#gt; La voie d'administration est quasi systématiquement orale, hormis pour les patchs associant estradiol et lévonorgestrel.

-#gt; Le schéma de prise initial est copié sur celui d'une pilule contraceptive, avec une semaine d'arrêt pendant laquelle surviennent des menstruations. Au bout de quelque temps, le volume de saignement a tendance à s'estomper, jusqu'à disparaître (1 cas sur 2). Un schéma dit « sans règles » avec une prise continue est alors possible.

Progestatif avec action estrogène

-#gt; La tibolone (Livial) appartient à la famille des 19-norstéroïdes androstanes. Elle possède des propriétés estrogènes, progestatives et légèrement androgènes.

-#gt; Un comprimé dosé à 2,5 mg est pris chaque jour en continu.

-#gt; Migraines, troubles visuels, troubles gastro-intestinaux, oedèmes, vertiges, prise de poids, acné, hirsutisme, chute des cheveux, modification de la libido, prurit sont les principaux effets indésirables de la tibolone.

Produits divers

D'autres médicaments sont proposés, surtout dans les rares cas de contre-indications absolues au THS.

-#gt; Ils contiennent soit un acide aminé, la bêta-alanine (Abufène 400 mg, 1 à 2 comprimés/j en cure de 5 à 10 jours), soit un neuroleptique, le véralipride (Agréal, 1 gélule/j en cure de 20 jours).

-#gt; Ils sont utilisés dans le traitement symptomatique des bouffées de chaleur chez la femme ménopausée, mais ne possèdent pas d'effet protecteur sur l'ostéoporose. Leur efficacité est marginale.

STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

Dans la prise en charge de la ménopause, les objectifs thérapeutiques sont de corriger les troubles vasomoteurs, de maintenir l'équilibre psychique et la trophicité cutanéomuqueuse, notamment urogénitale, et de prévenir la déperdition osseuse et les fractures ostéoporotiques.

Les recommandations

Les résultats de l'étude WHI publiés en 2002 (montrant un surrisque de cancer du sein sous THS estroprogestatif et un risque vasculaire sous estrogènes ou estroprogestatifs) ont débouché sur une actualisation des recommandations concernant le THS, reprises notamment par l'Afssaps.

-#gt; A ce jour, ce traitement n'est pas préconisé chez les femmes sans syndrome climatérique ni facteurs de risque d'ostéoporose, le rapport bénéfice/risque étant alors jugé défavorable.

-#gt; Le THS n'est proposé qu'aux femmes ayant des troubles du climatère perturbant leur qualité de vie, à la dose minimale efficace pour la durée la plus courte possible.

En effet, l'étude WHI a montré qu'il n'y avait a priori aucun bénéfice d'ordre cardiovasculaire à attendre du THS, et que le risque de survenue de cancer du sein était augmenté au-delà de 5 années de traitement.

-#gt; Enfin, le THS ne doit plus être prescrit en première intention dans la prévention de l'ostéoporose.

En pratique

-#gt; Lorsque l'indication d'un THS est bien posée, le critère de choix premier qui s'offre à la patiente est un traitement avec ou sans règles.

-#gt; Ensuite, pour chacune des alternatives thérapeutiques, il est possible de proposer un traitement sur mesure ou prêt à l'emploi.

-#gt; Certains estrogènes peuvent être utilisés en local (voie vaginale) en complément d'un THS, surtout en début de traitement, ou bien de façon isolée si la sécheresse vaginale est le seul symptôme notable à corriger, ou encore si les estrogènes per os sont contre-indiqués.

Quant à la tibolone, elle représente une alternative au THS, sachant qu'elle est active sur les troubles vasomoteurs et la trophicité de la muqueuse, qu'elle est efficace sur la densité osseuse mais que son action préventive vis-à-vis des fractures ostéoporotiques n'est pas prouvée à ce jour.

Traitement séquentiel avec règles

Le traitement séquentiel correspond à plusieurs types de schémas.

Quel que soit le type retenu, il est indispensable d'informer la patiente de la réapparition des règles. Si l'hémorragie de fin de cycle ne survient pas, le traitement doit tout de même reprendre à la date prévue.

- Schéma sur mesure

Il est possible d'instaurer un traitement avec un intervalle d'arrêt (5 à 6 jours).

-#gt; L'estrogène est pris du 1er au 25e jour du mois. Un progestatif de synthèse est ajouté les 12 derniers jours.

-#gt; C'est un traitement facile pour la patiente. Il ne nécessite aucun calcul de date et limite les risques d'erreur.

-#gt; En cas de migraines menstruelles ou de récidive des troubles lors de l'arrêt de traitement mensuel, il est préférable d'instaurer un traitement en continu. Les estrogènes sont alors pris tous les jours, les progestatifs leur étant associés les 12 à 14 derniers jours de la séquence.

- Schéma prêt à l'emploi

Ce schéma thérapeutique utilise les associations fixes d'estrogènes et de progestatifs. Il s'agit de comprimés pris en discontinu (21 jours) ou en continu (28 jours) ou de patchs hebdomadaires, les deux premiers patchs ne contenant que l'estrogène et les deux autres contenant estrogène et progestatif.

Traitement combiné sans règles

Le traitement combiné est basé sur la prise continue ou semi-continue de progestatif associé à l'estrogène.

-#gt; L'atrophie de l'endomètre qu'il induit supprime l'hémorragie de privation.

-#gt; Plusieurs schémas existent.

-#gt; Il est nécessaire d'expliquer à la patiente que de légers saignements perthérapeutiques peuvent survenir lors des premiers mois de traitement, bien qu'il s'agisse d'un traitement sans règles.

Dans la mesure où ces saignements sont généralement plus fréquents en cas de ménopause récente, ce type de traitement est plus généralement instauré 2 ans après la survenue de la ménopause.

- Schéma « sur mesure »

Il est possible d'associer la prise d'estrogène à celle du progestatif du 1er au 25e jour de chaque mois, ou bien de manière ininterrompue. Mais il est aussi possible de prendre l'estrogène en continu en interrompant la prise de progestatifs durant 3 jours, du 28e au 3e jour par exemple, afin de favoriser l'apoptose des cellules mammaires. A ce jour, il n'y a pas de données permettant de savoir s'il est important de favoriser ce phénomène ou non.

- Schéma « prêt à l'emploi »

Ce schéma se mène avec trois séquences de comprimés différents associant quotidiennement estrogènes et progestatifs, mais avec un dosage variable en estrogène au cours du mois (séquences à 1 mg et séquences à 2 mg).

Par Frédéric Chauvelot, pharmacien hospitalier

L'AVIS DU SPÉCIALISTE : « Il n'y a pas d'angoisse à prescrire un THS »

Le Dr Christian Jamin est gynécologue-endocrinologue au service de gynécologie-obstétrique de l'hôpital Bichat à Paris

Quels risques présente un THS au regard des récentes études ?

Depuis la tempête liée à la médiatisation surréaliste de l'étude WHI, le corps médical et les autorités de santé retrouvent une attitude raisonnable à l'égard du THS. Aujourd'hui, rien sur le plan scientifique ne persiste des conclusions négatives de WHI. Cependant, les femmes demeurent traumatisées. Leur reconquête passera par les pharmaciens. Les études WHI et HERS ont concerné des femmes âgées en moyenne de 62 à 67 ans ; or les mauvais résultats ne se retrouvent pas chez les patientes de 50 ans. Il y a même une réduction de la mortalité globale à cet âge. L'augmentation du risque de cancer du sein s'observait avec les THS de très longue durée et les accidents vasculaires cérébraux concernaient des femmes de plus de 70 ans. Il n'y a donc aucun inconvénient à traiter une femme récemment ménopausée. Les accidents étaient en partie liés à la voie d'administration des estrogènes ; or la voie cutanée n'est pas associée à une augmentation des accidents thromboemboliques qui représentent 30 % des accidents graves observés dans ces études. L'estrogène seul n'augmente pas le nombre d'infarctus, ni de cancer du sein. Seul le progestatif est en cause. L'étude française E3N montre que la progestérone naturelle n'aurait pas à court terme d'effets néfastes sur le sein. Il n'y a pas d'angoisse à prescrire un THS à base d'estrogène administré par voie cutanée et de progestérone naturelle ou la tibolone pour la prise en charge du syndrome climatérique.

Le Dr Christian Jamin, interrogé par Véronique Pungier

CONSEILS AUX PATIENTES

Dédramatiser l'arrivée de la ménopause

Beaucoup de femmes en périménopause se plaignent de cycles irréguliers et redoutent l'arrivée des bouffées de chaleur. C'est l'occasion de rappeler que les signes climatériques ne sont pas systématiques et d'une ampleur variable selon les personnes. Si certaines femmes vivent effectivement mal cette période charnière, d'autres - libérées des contraintes maternelles - en profitent pour entretenir leur féminité.

Démythifier le THS

Les indications et les modalités thérapeutiques de la substitution estroprogestative ont connu ces dernières années de nombreux bouleversements, en raison des résultats émanant de récentes études (WHI en 2002, MWS en 2003...). L'augmentation du risque de cancer du sein a été mis en évidence (+ 6 cas pour 1 000 femmes traitées pendant 5 ans). Certaines femmes ont donc peur du THS. Mais le rapport bénéfice/risque reste en faveur de l'instauration du traitement lorsque les troubles du climatère (et en particulier les bouffées de chaleur) retentissent sur la qualité de vie des patientes. L'intérêt de la prise du THS doit dans ce cas être réévalué tous les ans.

Valoriser le respect d'une bonne hygiène de vie

-#gt; Suivre un régime équilibré adapté aux besoins nutritionnels en calcium et en vitamine D. L'objectif est de prévenir à la fois l'installation d'un surpoids, les accidents cardiovasculaires et l'ostéoporose. Le régime alimentaire doit être limité en graisses saturées et faire la part belle aux laitages.

-#gt; Maintenir un niveau d'activité physique régulier : le but est de stabiliser voire d'augmenter la dépense énergétique de fond pour éviter la prise de poids, mais aussi de limiter les risques cardiovasculaires et osseux.

-#gt; En finir avec le tabagisme qui augmente les risques d'accidents cardiovasculaires et favorise l'évolution de l'ostéoporose.

Orienter vers un suivi médical régulier

THS ou pas, toute femme ménopausée doit faire l'objet de contrôles réguliers :

-#gt; une mammographie et un frottis cervical tous les deux ans ;

-#gt; un examen gynécologique tous les ans ;

-#gt; une consultation systématique en cas de métrorragie ;

-#gt; un dosage du cholestérol sanguin tous les deux ans ;

-#gt; la prise de la tension artérielle (au moins une fois par an).

Selon les recommandations officielles (ANAES), une ostéodensitométrie osseuse doit être réalisée en cas de survenue de fracture vertébrale ou d'antécédents de fracture périphérique. Elle peut également être proposée chez les femmes maigres (IMC inférieur à 19 kg/m2), lors de ménopause précoce ou lorsque la femme a suivi une corticothérapie prolongée. En pratique courante, il est souvent conseillé aux femmes de pratiquer une densitométrie osseuse en postménopause pour mieux évaluer le risque d'ostéoporose.

Soulager les symptômes

-#gt; Proposer des gels lubrifiants pour pallier la sécheresse vaginale.

-#gt; Conseiller les compléments alimentaires à base d'isoflavones de soja dans des cas bien précis : lorsque la femme se plaint de bouffées de chaleur et qu'elle ne peut pas ou ne veut pas prendre un THS, ou en période de périménopause lorsque la sécrétion persistante d'estrogènes ne permet pas l'instauration d'un THS.

Les résultats sont moindres que ceux obtenus avec le THS et il faut attendre plusieurs semaines pour observer une amélioration. Le dosage préconisé est de 75 mg d'isoflavones par jour en moyenne.

L'amélioration de la sécheresse vaginale et des troubles de l'humeur suite à la prise d'isoflavones de soja n'est pas formellement démontrée.

De même, les effets bénéfiques cardiovasculaires et osseux restent à étayer. Tout comme le THS, les isoflavones de soja sont contre-indiquées en cas d'antécédents de cancer du sein ou de l'endomètre.

-#gt; Lutter contre la sécheresse cutanée en utilisant des crèmes « eau dans huile » riches en actifs relipidants. Ne pas hésiter à valoriser l'intérêt des formules anti-âge, jouant la double carte de l'hydratation et de la prévention des rides. En période estivale, il est important de recommander l'application assidue de crèmes protectrices solaires.

Ne pas négliger l'aide psychologique

Le cap de la cinquantaine est parfois difficile à passer en raison des perturbations hormonales mais aussi d'une remise en question personnelle. En cas de manque d'entrain, de fatigue anormale ou de dévaluation de soi au moment de la ménopause, un soutien psychologique - de la simple écoute à un suivi psychiatrique - permet toujours d'aider la femme et d'évincer ses angoisses.

Par Myriam Loriol, pharmacienne

POUR EN SAVOIR PLUS

INTERNET

Association française pour l'étude de la ménopause

http://www.menopauseafem.com

Dans son espace dédié au corps médical, le site de l'AFEM propose un « Ménopaurama » : il s'agit d'une synthèse complète et didactique sur la ménopause (épidémiologie, clinique, traitements) présentée sous forme de diapositives commentées. De nombreux graphiques, données chiffrées et tableaux illustrent les différents chapitres. L'AFEM propose également des synthèses d'articles récents parus dans les revues scientifiques internationales.

Le site de l'AFEM comporte aussi une partie dédiée au grand public où sont notamment expliqués les bénéfices du THS ainsi que les liens entre THS et cancers.

On y trouve aussi un forum de discussion et des brochures à télécharger.

Rapport d'orientation sur les THS

http://www.anaes.fr

Le « Rapport d'orientation sur les traitements hormonaux substitutifs de la ménopause », élaboré en mai 2004, est disponible sur le site de l'ANAES à la rubrique « Publications-gynécologie ». Ce document issu des réflexions d'un groupe d'experts réunis pour l'ANAES et l'Afssaps diffuse quatorze recommandations à l'attention des professionnels de santé et douze messages clés destinés aux femmes.

Les experts ont analysé, études à l'appui, les effets du THS sur les troubles du climatère et la qualité de vie, sur la survenue de cancers, sur la prévention de l'ostéoporose et des fractures et les effets cardiovasculaires du THS.

LIVRES

La ménopause

Evelyne Drapier-Faure et collaborateurs, collection « Gynécologie-obstétrique », 2e édition, Masson, 2003

Ce précis de gynécologie-obstétrique consacré à la ménopause est très exhaustif. Après des généralités habituelles sur la définition de la ménopause, son diagnostic et sa physiologie, il présente en deux chapitres distincts la périménopause et les ménopauses précoces et leurs traitements. Il aborde ensuite la ménopause en plusieurs chapitres selon ses divers retentissements sur un organe ou une fonction (poids, psychisme et sexualité, peau, système génito-urinaire, veines...). A chaque fois, une conduite à tenir et/ou un traitement sont proposés. La seconde moitié de l'ouvrage détaille le traitement hormonal substitutif (THS en pratique, en fonction des profils) et les autres traitements.

Femmes, médecins et ménopauses

V. Ringa, D. Hassoun, C. Attali, G. Bréart, D. Delanoë, M. Lachowsky, P. Lopes, D. Mischlich, collection « Ages Santé Société », 2e édition, Masson, 2003

Ce livre destiné aux professionnels de santé pourra également intéresser les patientes. Il a pour but d'intégrer les dernières données scientifiques et épidémiologiques mais également de tenir compte de l'évolution de la société et des cultures. Ainsi la deuxième partie de l'ouvrage est intitulée « Ménopause et sciences humaines ». La première partie est plutôt axée sur la clinique de la ménopause tandis que la dernière se veut pratique : la consultation chez le généraliste, chez le gynécologue, les traitements.

La ménopause précoce

La ménopause précoce correspond à une insuffisance ovarienne survenant avant 40 ans. Sa fréquence est estimée à 1 %.

Elle nécessite une substitution hormonale et un suivi particulier. En effet, la carence estrogène prolongée expose au risque d'ostéoporose et de maladies cardiovasculaires.

Les causes d'une ménopause précoce sont variables. Elles peuvent être :

- génétiques : les anomalies chromosomiques (touchant

le chromosome X) prédominent en cas d'aménorrhée primaire ;

- auto-immunes : dans près de 20 % des ménopauses précoces, on retrouve la présence d'auto-anticorps. D'autre maladies auto-immunes sont souvent associées : maladie de Basedow, thyroïdite d'Hashimoto, maladie d'Addison, polyarthrite rhumatoïde... ;

- iatrogènes : la radiothérapie pelvienne, la chimiothérapie utilisant des agents alkylants (chlorambucil, cyclophosphamide...) ;

- infectieuses : les oreillons ;

- idiopathiques : dans la majorité des cas, aucune étiologie n'est retrouvée.

Diagnostic différentiel

La survenue d'une aménorrhée autour de la cinquantaine est en général due à la ménopause. Cependant, il faut aussi éliminer les hypothèses suivantes :

- la présence d'une grossesse, en particulier s'il existe une tension mammaire ou des nausées chez des femmes sans contraception. On observe près d'une cinquantaine de grossesses chez les femmes de plus de 50 ans chaque année en France ;

- une hyperprolactinémie due à la prise de psychotropes ;

- un adénome hypophysaire (gonadotrophines effondrées, augmentation du taux de prolactine) ;

- des troubles du comportement alimentaire : l'aménorrhée s'accompagne d'une perte de poids importante.

L'apparition de métrorragies fréquentes doit amener à une exploration endométriale pour détecter l'éventuelle présence d'une tumeur. Et ce, d'autant plus si les saignements surviennent au-delà des 12 mois d'aménorrhée.

Contre-indications absolues

Aux progestatifs :

- maladie thromboembolique,

- hémorragies génitales non diagnostiquées,

- atteinte hépatique sévère.

Aux estrogènes, à la tibolone :

- accident thromboembolique veineux ou artériel (en évolution ou antécédents pour les estrogènes, en évolution pour la tibolone),

- cancer du sein ou de l'utérus,

- hémorragies génitales non diagnostiquées,

- atteinte hépatique sévère.

Au véralipride :

- hyperprolactinémie non fonctionnelle (microadénomes, adénomes hypophysaires à prolactine),

- phéochromocytome.

Surveillance sous THS

La surveillance clinique d'une patiente sous THS consiste en un examen clinique, en particulier génital et mammaire, tous les 6 mois, assortis de frottis cervicovaginaux réguliers (tous les 2 à 3 ans) et d'une mammographie tous les 2 ans.

Un bilan biologique (glycémie, cholestérol, triglycérides) et un bilan cardiovasculaire interviennent aussi régulièrement

(tous les 1 à 3 ans).

Tout saignement intervenant durant la période d'administration hormonale doit être signalé car il peut être d'origine organique et justifier une exploration hystéroscopique.

Il est enfin recommandé de réévaluer l'indication du traitement annuellement, en le suspendant quelques semaines afin de vérifier la réapparition ou non des troubles climatériques.

Un centre d'information dédié aux femmes ménopausées

L'association Femmes pour toujours a ouvert (en mai 2004) à Paris le premier centre d'accueil* destiné à la santé et au bien-être des femmes de plus de 40 ans. Des bénévoles proposent une information personnalisée et orientent si besoin vers des consultations spécialisées (ostéoporose, incontinence...). Le centre offre également une assistance psychologique et organise des groupes de paroles.

* 15/17, rue des Nanettes, 75011 Paris. Renseignements au 08 26 62 31 95.

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