La maladie d'Alzheimer - Le Moniteur des Pharmacies n° 2526 du 06/03/2004 - Revues - Le Moniteur des pharmacies.fr
 
Le Moniteur des Pharmacies n° 2526 du 06/03/2004
 

Cahier formation

l'essentiel La maladie d'Alzheimer est aujourd'hui la principale cause de démence. Cette affection neurodégénérative du système nerveux central entraîne une détérioration progressive des fonctions cognitives. Les premiers signes passent souvent inaperçus. Des troubles de la mémoire des faits récents, une perte d'initiative accompagnés d'un syndrome dépressif marquent souvent le début de la pathologie. Petit à petit, les symptômes ne font que s'aggraver, rendant la personne totalement dépendante. Le traitement pharmacologique fait appel aux anticholinestérasiques et à la mémantine. Il ne fait que retarder l'évolution de la maladie, d'où l'importance d'un diagnostic précoce. Il est également possible de traiter les troubles de l'humeur et du comportement par différents psychotropes. La prise en charge non médicamenteuse adaptée à son état maintient l'autonomie du patient.

ORDONNANCE : L'ordonnance d'une patiente âgée atteinte de la maladie d'Alzheimer

Madame G., 80 ans, vit seule. Elle est de plus en plus désorientée et refuse régulièrem ent de voir ses amis ou voisins. Le gérontologue consulté a diagnostiqué une maladie d'Alzheimer. Ce diagnostic est accompagné d'une prescription de mémantine se surajoutant au traitement habituel de la patiente.

LA PRESCRIPTION

Docteur Jacques Mauty

Gériatre

2, place de la Bourse

94130 Nogent-sur-Marne

Tél. : 01 41 29 75 78

94 3 99999 8

Le 2 mars 2004

Mme G.

80 ans, 52 kilos

-#gt; Ebixa 10 mg 1 comprimé matin et soir

-#gt; Témesta 1 mg 1 comprimé au coucher

-#gt; Soprol 10 mg 1 comprimé par jour

-#gt; Zanidip 10 mg 1 comprimé par jour

qsp 3 mois

LE CAS

Ce que vous savez de la patiente

- Madame G a soufflé ses 80 bougies.

Jusqu'à ce jour, cette dame veuve et sans enfant venait chercher chaque mois son traitement antihypertenseur et du Témesta 1 mg.

Elle avait aussi l'habitude de consommer du Di-Antalvic.

L'équipe n'est pas vraiment étonnée de lire Ebixa sur l'ordonnance d'un gériatre. « Sur vos conseils, mon frère m'a forcée à aller consulter un spécialiste. C'est même lui qui a pris le rendez-vous. »

Ce que lui a dit le médecin

Le docteur n'a pas voulu prescrire Di-Antalvic. Il voulait même arrêter le Témesta, mais la patiente a refusé.

Sa demande spontanée

- Elle souffre depuis trois jours d'une toux sèche qui la réveille la nuit.

- Elle demande donc un flacon de Dexir, sirop qu'elle avait déjà utilisé l'année précédente.

DÉTECTION DES INTERACTIONS

La demande de madame G. concernant Dexir, sirop à base de dextrométhorphane, ne doit pas être honorée car l'association mémantine-dextrométhorphane est à éviter. Ce composé agit au niveau des mêmes récepteurs que la mémantine et les effets indésirables, essentiellement sur le système nerveux central (hallucinations), peuvent être plus fréquents et plus prononcés.

ANALYSE DES POSOLOGIES

Ebixa

Le traitement vient d'être initié. Le prescripteur n'a pas respecté le schéma posologique progressif de l'AMM puisque Mme G. reçoit d'emblée la posologie quotidienne maximale. Cette posologie n'aurait dû être atteinte qu'au bout de trois semaines. La progression est nécessaire pour réduire les effets secondaires. En effet, Ebixa initié à forte dose peut provoquer une excitation en début de traitement.

Le contact téléphonique avec le gériatre permet d'apprendre que le prescripteur n'a pas respecté ces conditions pour favoriser l'observance. Dans le même but, il a simplifié les horaires de prise en prescrivant Ebixa le soir, au lieu de l'après-midi, ce qui va à l'encontre de l'autorisation de mise sur le marché. La raison ? Comme madame G. ne dispose pas encore d'une aide à domicile, ce sont ses voisins qui lui font prendre ses médicaments. Or ils travaillent dans la journée.

Témesta

Chez le sujet âgé, il est recommandé de diminuer la posologie de moitié. C'est en l'occurrence une dose faible qui est aujourd'hui prescrite, le prescripteur n'ayant pas pu sevrer madame G. à cause de ses protestations.

Soprol et Zanidip

Les posologies sont conformes aux AMM.

AVIS PHARMACEUTIQUE

-#gt; La prescription initiale annuelle d'Ebixa est réservée aux neurologues, aux psychiatres, aux médecins spécialistes titulaires du diplôme d'études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecins spécialistes ou généralistes titulaires de la capacité de gérontologie. Le renouvellement peut être effectué sans restriction par un généraliste.

-#gt; Les médicaments anti-Alzheimer les plus anciens appartiennent à la classe des anticholinestérasiques. Ils ne sont indiqués que dans les formes légères à modérément sévères de la maladie.

Madame G. n'a pas bénéficié de ces traitements au début de sa maladie. Son médecin traitant n'avait peut-être pas dépisté la maladie, les symptômes observés étant mis sur le compte du vieillissement ou méconnus faute de plainte exprimée par la malade ou son entourage. Quand Mme G. consulte enfin pour ses troubles mnésiques, sa maladie a évolué, d'où la prescription d'Ebixa, indiqué pour des formes modérément sévères à sévères de la maladie (MMS ou MMSE compris entre 3 et 15).

-#gt; La maladie d'Alzheimer ne se limite pas qu'à des troubles mnésiques. Des troubles du comportement apparaissent au fur et à mesure de son évolution. Il est parfois nécessaire de coprescrire des médicaments psychotropes pour lutter contre l'agressivité ou les hallucinations. Mme G. vivant seule, ces troubles sont moins dérangeants pour l'entourage. C'est pourquoi le gériatre n'a pas jugé utile de lui prescrire ces médicaments non dénués d'effets indésirables.

-#gt; Contre l'HTA, l'association inhibiteur calcique et bêtabloquant est classique quand l'inhibiteur calcique en monothérapie s'avère insuffisant. Le bénéfice du traitement antihypertenseur est aussi attendu au niveau du cerveau, car il diminue le risque d'accident vasculaire cérébral et prévient les démences d'origine vasculaire. Ce traitement pourrait aussi être intéressant dans la maladie d'Alzheimer, démence dégénérative qui associe très souvent une composante vasculaire. Le traitement de l'HTA par la classe des antagonistes calciques permettrait de prévenir le déclin cognitif, car il est reconnu qu'une entrée massive de calcium dans le neurone provoque la mort neuronale.

-#gt; Puisque le dextrométhorphane n'est pas adapté, conseiller plutôt à madame G. un sirop antitussif à base de pholcodine.

Contacter le médecin

Lui demander pourquoi la posologie d'Ebixa est d'emblée maximale.

VALIDATION DU CHOIX DES MÉDICAMENTS

-#gt; Ebixa 10 mg (mémantine)

- Traitement des formes modérément sévères à sévères de la maladie d'Alzheimer.

- La dose quotidienne maximale est de 20 mg. La dose d'entretien est atteinte par une progression posologique de 5 mg par semaine au cours des trois premières semaines en débutant à 5 mg par jour (un demi-comprimé ou 10 gouttes)

durant la première semaine.

-#gt; Témesta 1 mg (lorazépam)

- Benzodiazépine (demi-vie = 15 heures) indiquée dans l'anxiété réactionnelle, entre autres.

- Posologie : 2 à 4 mg par jour.

-#gt; Soprol 10 mg (bisoprolol)

- Bêtabloquant cardiosélectif, sans activité sympathomimétique intrinsèque, indiqué dans le traitement de l'hypertension artérielle.

- La posologie est de un comprimé par jour. Si nécessaire, elle peut être portée à 2 comprimés.

-#gt; Zanidip 10 mg (lercanidipine)

- Inhibiteur calcique de la classe des dihydropyridines indiqué dans l'hypertension artérielle essentielle.

- La posologie usuelle est de 10 mg par jour. Le traitement peut être initié à 5 mg, dose suffisante chez certains patients. Elle peut être augmentée à 20 mg si nécessaire.

INITIATION DU TRAITEMENT

La prescription d'un traitement spécifique de la maladie d'Alzheimer se décide en fonction des résultats aux tests cognitifs réalisés par la patiente (voir page 7)

SUIVI DU TRAITEMENT

Une réévaluation trimestrielle de l'état de la patiente est le rythme idéal de consultation.

CONSEILS À LA PATIENTE

Avec Ebixa

Une demande pour une auxiliaire de soins doit être impérativement mise en place, car théoriquement « ce traitement ne doit commencer qu'avec l'assurance de la disponibilité d'un auxiliaire de soins qui surveillera régulièrement la prise du médicament », selon l'AMM.

Attirer l'attention de madame G. sur le risque de confusion visuelle entre Témesta 1 mg et Ebixa. Il s'agit dans les deux cas de comprimés blancs oblongs avec une marque de sécabilité. Le comprimé de Témesta apparaît seulement plus petit.

PLAN DE PRISE CONSEILLÉ -#gt; Ebixa 10 mg : à avaler pendant ou en dehors des repas. -#gt; Témesta 1 mg : la résorption de la molécule intervenant entre 30 minutes et quatre heures, la prise juste avant le coucher minimise le risque de chute. -#gt; Soprol 10 mg : avaler le comprimé de préférence le matin. La prise d'aliments n'affecte pas la biodisponibilité. -#gt; Zanidip 10 mg : à administrer avec un peu de liquide, de préférence le matin, avant le petit déjeuner, mais jamais avec du jus de pamplemousse (augmentation des concentrations moléculaires).

Avec Témesta

Madame G. s'est habituée à prendre du Témesta pour dormir (alors que la durée de ce traitement ne devrait théoriquement pas excéder 12 semaines). L'arrêt définitif est quasiment impossible chez cette patiente âgée devenue dépendante physiquement et psychologiquement à son traitement. Il faut donc aller dans le même sens que le gériatre : d'abord préciser à madame G. que son médecin ne lui arrêtera jamais brutalement « son » Témesta (pour éviter les phénomènes de sevrage, il diminuera progressivement les doses). Ensuite, faire comprendre, en synthétisant les informations pour qu'elles restent mémorisables, pourquoi ce traitement n'est maintenant plus adapté :

-#gt; Madamee G. se plaint de pertes de mémoire. Or le Témesta provoque amnésie et confusion mentale ;

-#gt; ce médicament par ses propriétés myorelaxantes majore le risque de chute.

Prévenir le risque de chute

Le risque de chute est majeur chez madame G. Les conséquences en seraient dramatiques puisqu'elle vit seule. Demander à son frère d'effectuer les démarches pour qu'elle soit reliée à un système de téléalarme, car elle cumule plusieurs facteurs de risque.

-#gt; Témesta altère la vigilance et induit une myorelaxation. Comme cette prise a lieu le soir, si madame G. souffre d'une altération du sommeil avec déambulation nocturne en raison de la maladie d'Alzheimer, elle risque de se lever au moment où les effets du Témesta sont les plus importants.

-#gt; Plusieurs mécanismes peuvent provoquer des chutes chez les malades d'Alzheimer : ils ont tendance à regarder droit devant eux sans se préoccuper de l'endroit où ils posent leurs pieds et, leur pathologie altérant leur coordination motrice, ils deviennent instables, se cognent facilement et tombent.

-#gt; Le risque d'hypotension orthostatique est aggravé par l'association Soprol/Zanidip. Pour le prévenir, conseiller à madame G. de ne jamais se lever brutalement de son lit ou de son fauteuil.

A propos de Di-Antalvic

Expliquer à madame G. que le médecin a eu raison de lui dire d'arrêter de prendre du Di-Antalvic « si besoin ». Il peut être utile de lui conseiller de rapporter à l'officine l'ensemble des boîtes qu'elle détient encore, bien entendu si ses fonctions cognitives le lui permettent encore (au besoin, rappeler la consigne en la notant sur une feuille de papier).

Il faut aussi rassurer madame G. en lui disant qu'il est hors de question de la laisser souffrir si elle a mal. Si nécessaire, lui proposer un autre traitement délivrable sans ordonnance (paracétamol).

Par Marie-Claude Guelfi, pharmacienne hospitalière, responsable du DU de gérontologie et pharmacie clinique à Paris-V

PATHOLOGIE : Qu'est-ce que la maladie d'Alzheimer ?

La maladie d'Alzheimer est une affection neurodégénérative du système nerveux central caractérisée par une détérioration progressive et durable des fonctions cognitives liée à des lésions neuropathologiques cérébrales spécifiques. Le tableau clinique patent s'inscrit dans le cadre du syndrome démentiel.

ÉPIDÉMIOLOGIE

La maladie d'Alzheimer est l'un des plus importants problèmes de santé publique des pays industrialisés en raison de l'allongement de l'espérance de vie. Elle est en effet la principale cause de démence. La prévalence de cette pathologie augmente avec l'âge. Elle touche 5 % des plus de 65 ans et plus de 20 % environ après 80 ans. En France métropolitaine, la maladie atteint 600 000 personnes de plus de 75 ans. Son incidence est de 135 000 nouveaux cas par an. 60 % de ces malades vivent à domicile.

PHYSIO-PATHOLOGIE

A l'autopsie, le cerveau d'un malade atteint de maladie d'Alzheimer est caractérisé par une atrophie cérébrale et la présence des deux lésions décrites par Alois Alzheimer en 1906 : les plaques séniles et les dégénérescences neurofibrillaires.

L'atrophie cérébrale

L'atrophie cérébrale se traduit par une perte de poids du cerveau et une réduction de sa taille. Ce phénomène est uniquement vérifiable chez les patients décédés d'une maladie d'Alzheimer à un stade avancé.

Les plaques séniles

Les plaques séniles sont des dépôts extraneuronaux qui peuvent être trouvés dans le cerveau de sujets âgés sains. Mais dans le cadre de la maladie d'Alzheimer, la quantité de plaques séniles est importante et elles sont localisées dans une région particulière du cerveau : l'hippocampe. Le coeur de cette plaque est constitué d'une protéine anormale, insoluble et neurotoxique, la protéine bêta-amyloïde. Cette protéine est obtenue par clivage anormal d'une protéine physiologique, l'APP (ou précurseur de la protéine amyloïde). Le dépôt de cette protéine bêta-amyloïde joue un rôle central dans la physiopathologie de la maladie d'Alzheimer.

Les dégénérescences neurofibrillaires

Au niveau neuronal, il se forme des filaments d'une protéine : la protéine tau. L'hyperphosphorylation de cette protéine semblerait provoquer son agrégation, ce qui perturberait les flux axonaux. Ces altérations intraneuronales aboutissent à la mort du neurone avec baisse quantitative des neurotransmetteurs. L'altération du système cholinergique a été mise en évidence et a conduit à la recherche de substituts thérapeutiques.

FACTEURS DE RISQUE

Les formes familiales héréditaires de maladie d'Alzheimer sont rares (moins de 5 % des cas).

Ces formes héréditaires sont liées à des mutations bien identifiées sur différents gènes. La transmission s'effectue sur un mode autosomique dominant (il suffit que l'un des ascendants, père ou mère, soit atteint pour que la maladie se transmette).

La maladie d'Alzheimer est essentiellement une maladie sporadique. Les facteurs impliqués dans cette maladie sont nombreux, et souvent encore controversés.

Liées à l'âge

Il apparaît comme le facteur de risque majeur et incontestable de cette maladie qui débute préférentiellement après 70 ans. Si ce risque augmente de façon linéaire avec l'âge jusqu'à 85 ans, il semble aujourd'hui qu'il décroisse à partir de 90 ans. Des cas peuvent survenir à partir de 40 ans, mais cela reste très rare.

Génétiques

- Antécédents familiaux

L'intervention d'un facteur génétique paraît bien établie, mais ne suffit pas à faire considérer cette maladie comme héréditaire. Un cas de démence chez un parent du premier degré multiplie néanmoins par deux le risque de maladie d'Alzheimer dans la descendance.

- Sexe féminin

Après 75 ans, cette maladie est deux fois plus fréquente chez les femmes.

Cette prédisposition féminine perdure si on pondère ces chiffres en fonction de l'espérance de vie des femmes, plus élevée que celle des hommes. Il reste à confirmer que cette différence entre les deux sexes ne provient pas d'un niveau socioculturel plus bas chez les femmes.

- Génotype de l'apolipoprotéine E

Cette protéine sert au transport du cholestérol dans le sang et les tissus. Le gène codant l'apolipoprotéine E présente des mutations fréquentes de telle sorte qu'il existe trois formes d'apo-E : E2, E3 et E4. La moitié des malades Alzheimer sont porteurs de l'apo-E4, sous forme homozygote.

- Trisomie 21

Les patients trisomiques survivant après 40 ans développent fréquemment une maladie d'Alzheimer.

Environnementaux

Un traumatisme crânien, un diabète de type 2, une maladie de Parkinson, un taux d'aluminium dans l'eau inférieur à 0,1 mg/l font partie des facteurs de risque décrits et discutés.

FACTEURS PROTECTEURS

-#gt; Le facteur de protection le plus consensuel est le niveau d'études. Un niveau socioculturel élevé permettrait de retarder l'entrée dans la maladie mais cela peut aussi être lié à son influence sur les performances aux tests psychométriques.

-#gt; L'alimentation pourrait aussi jouer un rôle pour prévenir cette maladie. Le rôle bénéfique des substances antioxydantes, qu'elles soient apportées par les légumes (vitamine C, bêtacarotène...) ou le vin rouge, est admis. Manger du poisson une fois par semaine serait aussi à conseiller. Les produits laitiers et les céréales riches en vitamines B9 et B12 seraient intéressants en agissant sur le taux d'homocystéine, neurotoxique.

-#gt; La testostérone libre endogène pourrait protéger du risque de maladie d'Alzheimer.

DIAGNOSTIC

Le diagnostic est essentiellement clinique car il n'existe pas de marqueur biologique ni de techniques d'imagerie de routine suffisamment fiables.

Il s'agit d'un diagnostic par exclusion des autres causes de démences.

Comme les signes cliniques de cette maladie sont variés et hétérogènes d'un patient à l'autre, ce diagnostic est difficile. De plus, un syndrome dépressif, souvent présent en début de maladie, gêne l'interrogatoire. Le diagnostic nécessite donc l'intervention d'une équipe entraînée exerçant dans les centres de consultations spécialisées, de médecins (gériatres, neurologues ou psychiatres) et de neuropsychologues.

Mais le diagnostic de certitude de la maladie d'Alzheimer n'est possible que post mortem, quand les lésions cérébrales caractéristiques de la maladie sont mises en évidence à l'autopsie.

En raison de ces difficultés méthodologiques et d'un début insidieux, la maladie d'Alzheimer est sous-diagnostiquée (un patient sur deux en France actuellement) et, quand elle l'est, il est souvent trop tard. Or l'intérêt d'un diagnostic précoce est essentiel car il existe aujourd'hui des traitements symptomatiques d'autant plus efficaces qu'ils sont donnés tôt.

Consultation médicale

La première consultation consiste en un entretien avec le patient et un accompagnant pour reconstituer l'anamnèse de la maladie et apprécier l'état affectif du patient. Un examen clinique complète cette consultation.

Le médecin va ensuite évaluer les fonctions cognitives du patient. C'est le MMS ou MMSE (Minimental Status Examination) qui est recommandé en France. Ce test de trente questions permet d'évaluer de façon globale et rapide les fonctions cognitives. Le score est coté de 0 à 30 points. Un score inférieur à 24 est considéré comme anormal. Ce test sert de base à l'évaluation de la sévérité de la maladie qui conditionne la prise en charge thérapeutique.

Deux autres tests de réalisation simple son couramment utilisés : le test de l'horloge et les tests de fluence verbale.

-#gt; Le test de l'horloge consiste à demander au sujet de dessiner le cadran d'une horloge et d'y indiquer les chiffres des heures. Le patient doit ensuite positionner la petite et la grande aiguille en fonction de l'heure demandée.

-#gt; Le test de fluence verbale : on demande au patient d'énoncer dans un temps déterminé (une ou deux minutes) tous les noms appartenant à une même classe (par exemple des noms d'animaux).

Le médecin va ensuite évaluer le retentissement des troubles cognitifs sur les activités de la vie quotidienne. En France, c'est l'échelle IADL (Instrumental Activities of Daily Living) qui est recommandée. Il en existe une version simplifiée qui comporte les quatre items les plus sensibles (voir encadré ci-contre).

Bilan neuropsychologique

Cette évaluation médicale sera complétée par un bilan neuropsychologique et psychiatrique approfondi effectué par des neuropsychologues spécialisés.

Bilan biologique

Certains examens biologiques recherchent une cause éventuellement curable aux troubles cognitifs observés.

-#gt; Hémogramme : anémie inflammatoire ou anémie macrocytaire par carence en vitamine B12 ou en folates.

-#gt; Ionogramme : hyponatrémie ou hypercalcémie.

-#gt; Glycémie : hypoglycémie ou diabète sucré.

-#gt; Dosage de la TSH : hypothyroïdie.

Imagerie médicale

Le but est de ne pas méconnaître l'existence d'une autre cause de démence. Un processus extensif intracrânien (tumeur, hématome...), un trouble de la circulation du liquide céphalorachidien (hydrocéphalie...), des lésions d'origine vasculaire (séquelles d'infarctus cérébral...) sont recherchés.

L'imagerie par résonance magnétique doit être préférée au scanner.

ÉVOLUTION DES SIGNES

La maladie évolue à bas bruit sans signes cliniques pendant très longtemps.

Les signes cliniques n'apparaissent que lorsque les lésions ont atteint une certaine intensité. Ils vont alors évoluer lentement, au fur et à mesure de la progression de la maladie sur une période d'une dizaine d'années. Ces manifestations cliniques sont nombreuses et hétérogènes d'un malade à l'autre. Schématiquement, trois étapes se succèdent.

Début de la maladie

Il est toujours insidieux car le déclin est très progressif. Les premiers troubles passent souvent inaperçus car l'entourage ne veut pas les voir ou les attribue au vieillissement.

Parmi les troubles les plus fréquents, il faut noter des troubles de la mémoire des faits récents (avec une altération de la capacité à apprendre des informations nouvelles), des troubles des fonctions exécutives (une apathie, une perte d'initiative, un refus de participer aux activités, une incapacité à organiser ou planifier des tâches...) et une désorientation temporelle.

Très souvent, un syndrome dépressif précède ou accompagne ce stade.

Les symptômes d'entrée dans la maladie peuvent différer selon les patients. Certaines maladies d'Alzheimer commencent par des troubles du langage, des incongruités dans l'habillage, des problèmes d'hygiène ou encore une perte de poids.

Au bout de deux à quatre ans

- Les troubles cognitifs s'intensifient.

- L'altération de la mémoire atteint les faits plus anciens.

- La difficulté à apprendre de nouvelles choses se globalise pour atteindre tous les types de mémoire, épisodique et sémantique.

- Le raisonnement est altéré.

- La désorientation devient spatiotemporelle.

- Des troubles psychiques apparaissent : délire de persécution, hallucinations...

- Des modifications de l'humeur et du comportement deviennent fréquents : dépression, agitation, anxiété, agressivité, dérèglement du sommeil avec inversion du jour et de la nuit, émoussement affectif, fugues...

- La triade aphasie/apraxie/agnosie est caractéristique.

- L'agnosie est le symptôme le plus douloureux à vivre pour l'entourage car elle conduit à la perte de la reconnaissance des visages connus. A ce stade, le patient a tendance à nier ses troubles ou à les minimiser.

Pourtant, toutes ces altérations retentissent sur les activités de la vie quotidienne et, progressivement, conduisent à la perte d'autonomie fonctionnelle.

Après une dizaine d'années

- La baisse progressive des capacités intellectuelles rend les gestes les plus simples irréalisables.

- Par perte des fonctions motrices, la personne devient incontinente et perd toute autonomie.

- Le placement en institution s'impose d'autant que les troubles psychiatriques demeurent.

- Le rythme auquel la maladie progresse varie considérablement d'une personne à l'autre.

- La durée moyenne d'évolution est de 7 à 10 ans mais atteint parfois 15 à 20 ans.

- Certaines évolutions sont en revanche très rapides.

Par le Dr Joël Ankri, maître de conférences, praticien hospitalier en santé publique et gériatrie, et Marie-Claude Guelfi

THÉRAPEUTIQUE : Quels sont les traitements de la maladie d'Alzheimer ?

Le premier médicament spécifique, la tacrine, a été disponible en France en 1994. Il inaugurait une nouvelle classe pharmacologique, les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, qui s'est enrichie de trois molécules depuis. Près de dix ans plus tard, la mémantine, dont le mécanisme d'action est différent, est commercialisée.

TRAITEMENT DES TROUBLES COGNITIFS

Les médicaments spécifiques de la maladie d'Alzheimer présentent des points communs.

-#gt; Leur action n'est que symptomatique, car le facteur causal de la maladie n'est toujours pas connu.

-#gt; Ils ne font que retarder l'évolution de la maladie. Ils doivent donc être prescrits le plus précocement possible car le temps perdu avant l'instauration du traitement ne se rattrape pas.

-#gt; Ces traitements s'administrent au long cours, par voie orale.

-#gt; En début de traitement, les posologies doivent être progressives. Ceci est impératif pour les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase afin d'améliorer leur tolérance digestive et pour la mémantine afin de diminuer ses effets secondaires.

-#gt; La réponse individuelle au traitement n'est pas prévisible.

-#gt; Ces médicaments sont inscrits sur liste I.

-#gt; Leur prescription initiale, annuelle, est réservée aux médecins spécialistes en neurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplôme d'études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecins spécialistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacité de gérontologie.

Le renouvellement de cette prescription dans l'intervalle n'est pas soumis à restriction.

La tacrine (Cognex) présente cependant des particularités. La prescription initiale a une validité de six mois. Elle est exclusivement réservée aux spécialistes et/ou aux services de neurologie, de psychiatrie et de gériatrie. Le renouvellement reste possible par tout médecin.

-#gt; Ces traitements ne doivent être instaurés que si un proche peut s'assurer régulièrement de la prise du médicament.

Mécanisme d'action

- Anticholinestérasiques

Cette classe comprend la tacrine (Cognex), le donépézil (Aricept), la rivastigmine (Exelon) et la galantamine (Reminyl).

Un déficit cholinergique ayant été démontré dans la maladie d'Alzheimer, on a cherché à augmenter le taux d'acétylcholine au niveau cérébral, bien que la barrière hématoencéphalique représente un obstacle difficilement franchissable.

Les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase atteignent la fente synaptique en inhibant l'enzyme qui dégrade l'acétylcholine qui y est libérée. La rivastigmine inhibe également la butyrylcholinestérase.

- Antagoniste des récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate)

Seule la mémantine est disponible. Physiologiquement, le glutamate est le principal neuromédiateur excitateur du SNC. Il se fixe sur les récepteurs NMDA postsynaptiques et provoque alors l'entrée des ions calcium dans le neurone. Quand le glutamate se trouve en excès dans la fente synaptique, situation retrouvée dans la maladie d'Alzheimer, il devient neurotoxique en favorisant une entrée massive de calcium dans le neurone.

La mémantine bloque cette entrée du calcium en se fixant au niveau du canal cationique des récepteurs NMDA.

QUELLES SONT LES PRINCIPALES INTERACTIONS ?

Critères de choix

- Entre les anticholinestérasiques et l'antagoniste des récepteurs NMDA

-#gt; L'indication des anticholinestérasiques se limite aujourd'hui à la maladie d'Alzheimer dans ses formes légères à modérément sévères. Celle de la mémantine englobe les formes modérément sévères à sévères, bien que dans les formes sévères les essais disponibles soient insuffisants pour conclure à une efficacité notable.

-#gt; Le choix du médicament se fait donc en fonction du résultat du MMS (voir tableau page 11). Si le MMS est compris entre 10 et 15, la mémantine constitue une alternative aux anticholinestérasiques, en particulier en raison d'une meilleure tolérance digestive.

-#gt; Une association des deux traitements est possible.

-#gt; En revanche, il n'est pas logique d'associer deux anticholinestérasiques entre eux car leur mécanisme d'action est identique.

- Entre les anticholinestérasiques

-#gt; La tacrine n'est pratiquement plus utilisée en raison d'une compliance au traitement difficile (4 prises par jour) et d'une toxicité hépatique imposant une surveillance stricte. La prescription initiale ou l'ordonnance de renouvellement doivent mentionner que :

- la surveillance des transaminases a été réalisée ;

- leur valeur permet la posologie et la durée du traitement prescrit.

-#gt; Aricept s'administre à raison de une prise par jour,contre deux pour les autres traitements.

- Nombre de dosages commercialisés

En début de traitement, il faut augmenter progressivement les posologies pour diminuer les effets indésirables digestifs, d'où un nombre important de dosages.

- Présentations galéniques

Exelon et Reminyl, également en solution buvable, présentent un avantage pour les patients qui présentent des troubles de la déglutition. Les comprimés d'Aricept peuvent être écrasés mais leur goût est désagréable.

Effets indésirables

- Anticholinestérasiques

Ils sont tous mal tolérés sur le plan digestif

-#gt; Cognex

- élévation des transaminases (40 à 50 % des cas) ;

- nausées, vomissements (parfois importants), douleurs abdominales, diarrhées, anorexie.

-#gt; Aricept

Incidence #gt; 5 % : diarrhées, crampes musculaires, fatigue, nausées, vomissements et insomnie.

-#gt; Exelon

Très fréquents (supérieurs à 10 %) : nausées, vomissements, diarrhées, anorexie, vertiges.

-#gt; Reminyl

Incidence #gt; 5 % : nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, dyspepsie, anorexie, fatigue, vertiges, céphalées, somnolences et perte de poids.

Une susceptibilité plus importante aux nausées et vomissements et à l'anorexie a été observée chez les femmes.

- Antagoniste des récepteurs NMDA

-#gt; Ebixa (1 à 10 %): hallucinations, confusions, vertiges, céphalées, fatigue.

TROUBLES DU COMPORTEMENT

La maladie d'Alzheimer ne se résume pas à des troubles cognitifs. Au début, le patient présente très souvent une apathie et une dépression. Quand le mal progresse, ces troubles de l'humeur s'accompagnent de troubles du comportement. Le traitement de ces troubles a cinq objectifs :

-#gt; améliorer les symptômes gênants ;

-#gt; ne pas altérer l'autonomie ou ce qu'il reste de qualité de vie ;

-#gt; ne pas aggraver l'évolution des fonctions cognitives ;

-#gt; ne pas s'opposer à l'action des traitements symptomatiques des troubles cognitifs ;

-#gt; si possible améliorer le confort de l'entourage.

La dépression

Elle doit être traitée à tous les stades de la maladie. Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine sont utilisés car dénués d'effets anticholinergiques contrairement aux dérivés tricycliques imipraminiques. Au-delà de leurs effets sur le syndrome dépressif, ils ont un intérêt en cas d'agressivité, d'agitation et de désinhibition sexuelle ou alimentaire.

L'anxiété

Des tranquillisants peuvent être nécessaires devant des manifestations anxieuses chroniques. Le méprobamate est souvent préféré, les benzodiazépines étant responsables de troubles mnésiques.

L'agitation ou l'agressivité

Les thymorégulateurs comme la carbamazépine (Tégrétol) ou l'acide valproïque (Dépamide) sont prescrits. Un seul traitement possède une AMM dans cette indication des états d'agitation et d'agressivité des personnes âgées : Tiapridal, neuroleptique atypique de type benzamide substitué, dont le retentissement sur les fonctions cognitives est faible.

Les délires et hallucinations

Les autres neuroleptiques ne sont indiqués que dans les troubles hallucinatoires et les délires car ils ont trop d'effets indésirables, en particulier chez le malade souffrant d'Alzheimer : propriétés anticholinergiques, effets extrapyramidaux. Les neuroleptiques conventionnels comme l'halopéridol (Haldol) sont moins utilisés au profit des nouveaux antipsychotiques, plus efficaces et mieux tolérés : rispéridone (Risperdal), olanzapine (Zyprexa)...

Les médicaments de la maladie d'Alzheimer (anticholinestérasiques et mémantine) ont montré une efficacité sur ces troubles du comportement, agitation et hallucinations notamment.

OÙ AGISSENT LES MÉDICAMENTS ? Les inhibiteurs de l'acétylcholinestérase empêchent la dégradation de l'acétylcholine. Ce neuromédiateur peut alors se fixer sur les récepteurs muscariniques postsynaptiques, ce qui renforce l'activité cholinergique. La rivastigmine agit également sur la butyrylcholinestérase. La mémantine bloque l'entrée massive de calcium neurotoxique en se fixant sur le canal cationique des récepteurs NMDA. Les inhibiteurs des kinases et la vaccination sont des pistes de recherche. En revanche, les essais sur le vaccin anti-bêta-amyloïde ont été arrêtés.

PRISE EN CHARGE NON MÉDICAMENTEUSE

Son objectif est de maintenir l'autonomie du patient par les soins les plus adaptés à son état. Les symptômes de cette maladie étant multiples, cette prise en charge est nécessairement multidisciplinaire. Elle fait intervenir :

-#gt; des psychologues : la stimulation cognitive, effectuée dans le cadre d'« ateliers mémoire », est le plus souvent réservée aux formes légères et modérées. Pour être efficaces, ces exercices doivent être pratiqués régulièrement ;

-#gt; des orthophonistes qui améliorent ou stabilisent les troubles du langage ;

-#gt; des ergothérapeutes, des kinésithérapeutes, des diététiciens...

Pourtant, d'après l'Agence nationale d'accréditation et d'évaluation en santé, mise à part la rééducation de l'orientation, aucune méthode non médicamenteuse actuellement utilisée n'a fait la preuve de son efficacité.

PERSPECTIVES THÉRAPEUTIQUES

La recherche piétine. L'inefficacité de traitements préventifs ou curatifs espérés prometteurs vient d'être démontrée : AINS, DHEA, traitement hormonosubstitutif...

Les essais d'un vaccin contre la protéine bêta-amyloïde ont été arrêtés brutalement en 2001 pour cause d'encéphalites mortelles. La piste de l'immunothérapie continue cependant à être explorée, de même que celle des inhibiteurs des kinases pour lutter contre la dégénérescence fibrillaire.

Mais, à court terme, aucune innovation thérapeutique n'est attendue.

C'est pourquoi les cliniciens tournent leurs espoirs vers un diagnostic plus précoce. Grâce aux progrès de l'imagerie cérébrale par exemple, il pourrait être posé à un stade infraclinique. La prise en charge de la maladie avec les traitements dont on dispose actuellement serait alors plus rapide, ce qui augmenterait leur efficacité et retarderait l'apparition des premiers symptômes.

Par Marie-Claude Guelfi

L'AVIS DU SPÉCIALISTE

« Oui aux thérapies alternatives ! »

Patrick Métais, gériatre, chef du département médicogérontologique de l'hôpital de Courbevoie (92), secrétaire général de l'Institut Alzheimer et coordinateur de l'ouvrage collectif « Ethique et Alzheimer » (éditions Masson).

Dans l'un de ses récents rapports*, l'ANAES affirme qu'aucune des approches non médicamenteuses de la maladie d'Alzheimer n'a fait la preuve d'une quelconque efficacité. Partagez-vous cet avis ?

Bien sûr que non ! Aujourd'hui on est dans un schéma qui conduit quasiment à procurer des preuves en double aveugle. Or, les études non pharmacologiques sont difficiles à réaliser de la sorte. Cela ne doit pas pour autant conduire à rejeter ces approches. Beaucoup sont pertinentes. Pour n'en citer que trois, je placerais à la première place les ateliers thérapeutiques destinés à stimuler les capacités restantes des patients. En numéro deux, la « pet therapy », actuellement expérimentée dans certaines maisons de retraite donne des résultats étonnants. Elle est essentiellement basée sur l'utilisation de chiens guides d'aveugle. Ils changent littéralement l'organisation de vie des patients qui y trouvent un bienfait physique et intellectuel, une nouvelle raison de vivre. Par exemple, les malades ne fuguent plus : ils vont promener leur chien. Enfin, la luxthérapie a un effet positif indéniable sur la composante dépressive de la maladie.

L'Institut Alzheimer ne semble pas beaucoup s'intéresser aux pharmaciens. Pourquoi ?

L'institut a d'abord dirigé ses actions vers les neurologues, gériatres et psychiatres. Mais des travaux expérimentaux ont débuté à Limoges, en septembre 2003, auprès de pharmaciens volontaires afin de leur apprendre à dépister la maladie d'Alzheimer sur des signes simples (difficultés à payer...). Le patient est alors invité à réaliser le test de l'horloge. Les résultats, annotés par le pharmacien, sont ensuite adressés au médecin généraliste. Sur près de 700 compte rendus déjà adressés, plus d'un sur deux s'avère pathologique. Conclusion : la détection par le pharmacien est excellente. -

* « Prise en charge non médicamenteuse de la maladie d'Alzheimer et des troubles apparentés », mai 2003.

Le Dr Patrick Métais, interrogé par Laurent Lefort

CONSEILS AUX PATIENTS

Détecter les signes annonciateurs

Les oublis fréquents, les difficultés avec la monnaie, une mauvaise observance thérapeutique peuvent être les signes d'une pathologie en évolution.

Vis-à-vis d'un patient se plaignant de pertes de mémoire

-#gt; Eliminer une cause médicamenteuse.

-#gt; La plainte mnésique est fréquente dans la population âgée : elle est estimée à 70 % chez les personnes âgées de 70 ans. C'est pourquoi la notion de déclin cognitif léger ou MCI (Mild Cognitive Impairement) a été introduite en clinique. On parle de MCI, quand :

- le patient exprime une plainte mnésique ;

- un déficit mnésique (rapporté à l'âge et au niveau culturel) est noté ;

- le fonctionnement cognitif est globalement normal ;

- les activités de la vie quotidienne sont préservées ;

- les critères de démence sont absents.

Un fort pourcentage de MCI évolue vers une maladie d'Alzheimer, mais le délai de conversion est très variable d'un sujet à l'autre (de 1 an à 10 ans).

Dans cette situation, conseiller de se rendre à une « consultation mémoire ». Le spécialiste effectuera un bilan cognitif et proposera éventuellement de participer à des séances de stimulation cognitive. La stimulation cognitive est un programme de rééducation cognitive individuelle ou collective dont le but est de maintenir une autonomie optimale par le renforcement des capacités d'attention, de vigilance, de concentration sollicitées dans toutes les activités de vie quotidienne. Si le sujet a moins de 65 ans, conseiller plutôt de consulter dans un service de neurologie, et au-delà de 65 ans dans un service de gériatrie.

Vis-à-vis d'un patient qui présente des troubles mais ne s'en plaint pas

-#gt; L'inciter à aller consulter dès que possible dans un service spécialisé. Lui communiquer par écrit des adresses pour qu'il mémorise l'information et parce qu'il peut déjà avoir perdu les capacités pour faire de lui-même cette recherche.

Vis-à-vis de la famille d'un patient atteint de maladie d'Alzheimer

-#gt; Rassurer la famille sur le terme « démence » entendu encore dans la bouche de certains cliniciens. En effet, ce mot est assimilé au terme de « folie » dans le langage populaire.

-#gt; Donner des conseils sur les traitements. En particulier pour les traitements anticholinestérasiques, expliquer le rôle des paliers posologiques pour diminuer les effets indésirables digestifs. Ainsi, avec Exelon il est parfois nécessaire d'augmenter la durée des premiers paliers de 2 à 4 semaines pour améliorer la tolérance.

-#gt; Insister sur la nécessité d'une bonne observance aux traitements pour que les bénéfices soient maximaux. Seul un proche peut s'assurer que cette prise médicamenteuse est régulière.

-#gt; Donner des conseils sur tout ce qui peut améliorer la vie du patient et préserver son autonomie pour un maintien à domicile le plus long possible.

-#gt; Par rapport à l'habitat, protéger les endroits dangereux (portes, fenêtres, prises électriques, supprimer le gaz...), ranger en lieu sûr les produits toxiques (médicaments et autres produits que le malade pourrait prendre pour de la nourriture) et aménager la maison pour éviter les chutes.

-#gt; Proposer des aides techniques car ces patients souffrent de troubles de la préhension : couverts à gros manche, lacets de chaussures élastiques...

-#gt; Attirer l'attention sur le risque de dénutrition avec perte de poids. La perte de poids peut parfois débuter avant même qu'apparaissent les premiers symptômes de la maladie. Elle peut être importante et rapide. Peser ces patients tous les mois. Des compléments nutritionnels peuvent être proposés. En cas de troubles de la déglutition, proposer des boissons gélifiées.

-#gt; Préciser que la maladie d'Alzheimer est épuisante pour les aidants. L'entourage doit donc aussi prendre soin de lui-même et se ménager régulièrement des moments de détente. Inévitablement, il culpabilisera et aura l'impression qu'il n'est pas à la hdiv de la tâche. Le « syndrome d'emprisonnement » est la dépression qui touche ceux qui sont confrontés à la dépendance d'un parent âgé. Elle peut conduire à une hospitalisation qu'il faut éviter dans la mesure du possible. Elle majore la désorientation des malades atteints de maladie d'Alzheimer. Trouver de l'aide à travers les associations de patients est bénéfique.

Par Marie-Claude Guelfi

POUR EN SAVOIR PLUS

ASSOCIATIONS

France Alzheimer et maladies apparentées

21, boulevard Montmartre, 75002 Paris

Tél. : 01 42 97 52 41 - http://www.francealzheimer.org

Association nationale créée en 1985 par des familles de malades et des professionnels, France Alzheimer compte 12 000 adhérents et une centaine d'associations locales réparties dans toute la France. Ses objectifs sont d'informer et soutenir les familles, d'informer l'opinion et les pouvoirs publics, de promouvoir la recherche et de former les bénévoles et les professionnels de santé.

Fondation Médéric Alzheimer

30, rue de Prony, 75017 Paris

Tél. : 01 56 79 17 91 - Fax : 01 56 79 17 90

http://www.fondation-mederic-alzheimer.org

Cette fondation privilégie l'aide aux aidants. Elle s'est dotée d'un observatoire national et international afin de mieux identifier les réflexions et pratiques concernant les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer et leurs aidants en France et à l'étranger, mais aussi pour recenser l'offre existante.

Institut Alzheimer

33, rue de Galilée, 75116 Paris

Tél. : 01 44 43 54 30 - Fax : 01 47 23 68 14

http://www.institut-alzheimer.org

L'Institut Alzheimer, organisme de formation, concourt à l'amélioration de la prise en charge des patients en soutenant l'enseignement et la formation continue. Des comités scientifiques épaulés par des comités de pilotage composés d'experts sont chargés de la conception et de l'élaboration des modules de formation développées en partenariat avec des sociétés savantes.

LIVRES - RECOMMANDATIONS

Alzheimer et démences séniles, mieux vivre avec un malade

Dr Jean-Louis Peytavin, éditions Prat, collection « Santé »

Cet ouvrage, publié en octobre 2003, fait le point sur les connaissances scientifiques actuelles, les démarches à effectuer et les associations auxquelles s'adresser (avec leurs coordonnées précises). Il tente de répondre aux questions suivantes : comment différencier la confusion, la démence et la dépression, comment établir un diagnostic de la maladie, quels sont les traitements et où en est la recherche, quels sont les structures d'accueil qui existent en France...

Prise en charge non médicamenteuse de la maladie d'Alzheimer et des troubles apparentés

Mai 2003. ANAES, 2, avenue du Stade-de-France, 93218 Saint-Denis-la-Plaine Cedex

Tél. : 01 55 93 70 00 - Fax : 01 55 93 74 00

http://www.anaes.fr

En dehors de la surveillance médicale indispensable et des techniques de rééducation de l'orientation, aucune des approches actuellement utilisées (stimulation cognitive, stimulation du comportement, stimulation sensorielle, activité physique, aménagement des lieux de vie...) n'a réellement fait la preuve d'une quelconque efficacité conclut l'ANAES dans ce rapport, pour lequel trois objectifs ont été retenus : identifier et décrire les principales alternatives de traitement utilisées dans la maladie d'Alzheimer et dans la démence, évaluer l'efficacité de ces méthodes en se limitant aux conclusions des principales méta-analyses et revues de la littérature réalisées et étudier les principales recommandations et consensus d'experts publiés sur ce sujet.

Dix signes précurseurs de la maladie

- Pertes de mémoire : « il ne se souvient plus du prénom de son petit-fils ».

- Difficultés à s'occuper des tâches quotidiennes : « elle ne sait plus faire des gâteaux ».

- Problèmes de langage : « il ne trouve plus ses mots ».

- Désorientation dans le temps et l'espace : « elle s'est perdue dans le quartier »

- Pertes de jugement : « il met son manteau pour dormir ».

- Difficultés dans les raisonnements abstraits : « il confond les billets de banque ».

- Pertes d'objets : « elle perd régulièrement ses lunettes ».

- Changements de comportement, d'humeur : « elle se met à pleurer sans raison ».

- Changement de personnalité : « il se met en colère ».

- Pertes d'initiative : « elle n'a plus envie de lire le journal ».

Les neuf signaux d'alerte

- Utilisation du téléphone

-#gt; Incapacité à utiliser le téléphone de sa propre initiative.

-#gt; Difficultés à rechercher un numéro de téléphone.

-#gt; Incapacité à composer le numéro.

- Usage des moyens de transport

-#gt; Incapacité à conduire sa voiture seul.

-#gt; Incapacité à prendre seul les transports en commun.

- Prise de médicaments

-#gt; Incapacité à prendre seul ses médicaments (oubli des médicaments, des doses, des horaires).

- Gestion du budget quotidien

-#gt; Incapacité à remplir soi-même un chèque.

-#gt; Incapacité à régler une facture.

-#gt; Besoin d'aide pour gérer son budget.

Contre-indications absolues

- Aricept

Hypersensibilité aux dérivés de la pipéridine.

- Cognex

Hépatopathies chroniques, ulcères gastroduodénaux évolutifs, antécédents d'hypersensibilité aux cholinomimétiques ou aux dérivés de l'acridine, antécédents d'ictère avec bilirubinémie supérieure à 30 mg/l lors d'un traitement à la tacrine, antécédents d'élévation des transaminases supérieure à trois fois la normale après quatre semaines ou après arrêt de traitement et tentative de réintroduction du médicament.

- Exelon

Hypersensibilité connue aux autres dérivés des carbamates, insuffisance hépatique sévère, en l'absence de données dans cette population.

- Reminyl

Insuffisance hépatique sévère, insuffisance rénale sévère (clairance créatinine #lt; 9 ml/min).

Médicaments et mémoire

Certains médicaments provoquent des troubles de la mémoire.

- Benzodiazépines (amnésie antérograde).

- Médicaments anticholinergiques :

-#gt; antidépresseurs tricycliques (clomipramine, amitriptyline, imipramine) ;

-#gt; antiparkinsoniens (bipéridène, trihexyphénidyle, tropatépine) ;

-#gt; antispasmodiques de l'instabilité vésicale (oxybutynine) ;

-#gt; antihistaminiques H1 :

- allergie (hydroxyzine, dexchlorphéniramine, alimémazine),

- antitussifs (prométhazine, oxomémazine).

- Médicaments responsables d'un syndrome confusionnel :

-#gt; neuroleptiques (chlorpromazine, thioridazine, halopéridol) ;

-#gt; neuroleptiques cachés

- antinauséeux (métoclopramide, métopimazine),

- antivertigineux (flunarizine),

- hypnotiques (acépromazine, acéprométazine) ;

-#gt; L-dopa (Modopar, Sinemet) ;

-#gt; antiépileptiques (valproate de sodium, hydantoïne) :

-#gt; opiacés (morphine, codéine) ;

-#gt; alcool.

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