Le diabète de type 2

Une patiente éduquée

- L'éducation du patient diabétique de type 2 à la prise en charge de sa maladie est recommandée car elle améliore l'observance, favorise la réduction pondérale et est associée à un meilleur contrôle glycémique. L'autosurveillance glycémique est un outil utile notamment pour sensibiliser la patiente à l'intérêt de la diététique et d'un exercice physique régulier ainsi qu'à l'occasion de la modification de son traitement oral.

- Le contrôle tensionnel est au moins aussi important que le contrôle glycémique.

- Le projet éducatif doit être personnalisé et énoncé en termes d'objectifs : Marie C. étant en surpoids, une réduction calorique de 15 à 20 % est préconisée.

Il lui faut supprimer les erreurs alimentaires portant sur les graisses, les boissons sucrées (totalement interdites) et l'alcool. Il importe de détecter avec la patiente ces erreurs en lui demandant par exemple ce qu'elle a mangé précisément la veille.

Des repas équilibrés doivent être pris de façon régulière.

- Une activité physique adaptée est souhaitable. Marcher un peu tous les jours, le but étant de faire 2 à 3 heures de marche par semaine.

Un suivi attentif

S'assurer du suivi médical régulier pour éviter les complications dues au diabète et à l'hypertension artérielle. Toute plainte est un petit message qu'il ne faut pas ignorer : « j'ai toujours soif, ma vue se dégrade, j'ai mal aux pieds, je saigne du nez, j'ai une infection urinaire, j'ai des crampes, etc. ».

Des effets indésirables attendus

- En association avec la metformine, la pioglitazone peut entraîner une prise de poids, une anémie par dilution, des céphalées, des troubles de la vision, des arthralgies.

- La metformine peut causer une acidose lactique. Les signes prémonitoires sont les crampes musculaires, les douleurs abdominales ou thoraciques, l'asthénie. Ceci est rare s'il y a respect des contre-indications et surveillance des patients. Elle peut également être déclenchée par une déshydratation, une forte fièvre, une diarrhée, une consommation d'alcool, par la prise d'AINS ou par un examen radiologique. Un goût métallique est fréquemment ressenti sous metformine.

- Les IEC occasionnent parfois une toux sèche ne cédant pas aux antitussifs.

- Tahor impose une surveillance des CPK (si myalgies diffuses).

VALIDATION DU CHOIX DES MÉDICAMENTS

-> Co-Renitec (énalapril, hydrochlorothiazide)

- Association d'un IEC (20 mg) et d'un diurétique thiazidique (12,5 mg).

- Traitement de l'hypertension artérielle (si échec d'une monothérapie par un IEC).

- La posologie habituelle est de un comprimé par jour. Chez le sujet âgé, le traitement est instauré avec 1/2 comprimé /j.

-> Sectral 400 mg (acébutolol)

- Bêtabloquant sélectif doté d'un effet antiarythmique et d'une activité sympathomimétique intrinsèque modérée.

- Notamment indiqué en cas d'hypertension artérielle.

- La dose est habituellement de 400 mg/j en une prise. Un contrôle efficace de la pression peut nécessiter deux prises/j.

-> Tahor 40 mg (atorvastatine)

- Hypolipidémiant inhibiteur de l'HMG-CoA réductase.

- Indiqué pour réduire les hypercholestérolémies pures (IIa) ou mixtes (IIb et III) en complément d'un régime adapté et en cas d'hypercholestérolémie familiale homozygote.

- La posologie initiale est de 10 mg par jour. Elle peut être augmentée toutes les 6 à 8 semaines jusqu'à la dose maximale de 80 mg/jour. Suite à différentes études, la prescription de statine devient quasi systématique en prévention primaire et secondaire du risque cardiovasculaire.

-> Actos 15 mg (pioglitazone)

- Antidiabétique oral de la famille des glitazones.

- Indiqué dans le traitement du diabète de type 2 uniquement en association avec un hypoglycémiant oral lorsqu'une dose maximale tolérée d'une monothérapie orale par metformine ou sulfamide hypoglycémiant ne permet pas d'obtenir un contrôle glycémique suffisant : en association à la metformine uniquement chez les patients obèses ; en association avec un sulfamide hypoglycémiant uniquement chez les patients intolérants à la metformine ou pour lesquels elle est contre-indiquée.

- La posologie est de 15 à 30 mg par jour en une prise.

-> Glucophage 1000 mg (metformine)

- Antidiabétique oral de la famille des biguanides.

- Indiqué dans le traitement du diabète de type 2 de l'adulte, en particulier en cas de surcharge pondérale, lorsque le régime alimentaire et l'exercice physique ne sont pas suffisants pour rétablir l'équilibre glycémique.

- Une posologie d'installation progressive (500 à 850 mg deux à trois fois par jour) est conseillée, la dose maximale étant de 3 g par jour.

Chez le sujet âgé, la posologie est adaptée à la fonction rénale pour éviter le risque d'acidose lactique.

Par Nicole Terrier, laboratoire de Pharmacie Clinique de la faculté de pharmacie de Paris V, Julie Rouprêt, pharmacie de l'hôpital Robert Debré et Olivier Bourdon, pharmacie de l'hôpital Robert Debré et laboratoire de Pharmacie Clinique de la faculté de pharmacie de Paris V

PATHOLOGIE

Qu'est ce que le diabète de type 2 ?

Dix fois plus fréquent que le diabète de type 1, le diabète de type 2, auparavant nommé diabète non insulinodépendant, est une maladie insidieuse. Défini par la présence permanente d'une quantité élevée de sucre dans le sang, il touche plus volontiers les personnes d'une cinquantaine d'années, obèses ou en surpoids.

DÉFINITION

Une glycémie à jeun supérieure à 1,26 g/l (la référence en France) ou une glycémie postprandiale supérieure à 2 g/l, à deux reprises, définit un diabète. De 0,70 à 1,10 g/l, la glycémie à jeun est dite normale. La glycémie est anormale mais le diabète non avéré dans l'« hyperglycémie à jeun » et dans l'intolérance aux hydrates de carbone.

L'OMS a récemment abaissé le seuil diagnostic du diabète de 1,40 à 1,26 g/l à jeun. Ceci découle d'une part de la concordance avec la glycémie postprandiale à 2 g/l : pour avoir une glycémie postprandiale 3 2 g/l, il faut en moyenne présenter une glycémie à jeun 3 1,26 g/l. D'autre part, il s'agit du seuil de survenue à long terme des complications cardio-vasculaires, le seuil de survenue de la rétinopathie étant en revanche aux alentours de 1,40 g/l.

EPIDÉMIOLOGIE

Le diabète de type 2 touche plus de 90 % des diabétiques. En expansion mondiale rapide, on estimait à 145 millions le nombre de malades dans le monde en 2000. Ce chiffre devrait doubler d'ici 20 ans (300 millions en 2025).

-> Sa prévalence est très variable selon l'origine ethnique et l'environnement. Le poids de l'environnement est bien mis en évidence : le diabète touche 3 % de la population française alors qu'il atteint plus de 6 % de la population « caucasienne » aux USA, donc génétiquement identique. La différence est liée au mode de vie.

-> Parmi les 2 à 3 millions de Français diabétiques, 1,5 à 2 millions relèvent du type 2 et sont traités par antidiabétiques oraux et/ou insuline, 200 à 400 000 étant au régime seul. Et 500 à 800 000 diabétiques de type 2 restent méconnus.

-> Le poids de la génétique est illustré par la disparité de prévalence du diabète dans les différents groupes ethniques vivant aux USA, alors que ces groupes partagent le même mode de vie. De 6 % pour les caucasiens, la prévalence est de 10 % pour les afro-américains, de 14 % pour les hispaniques, de 12 % pour les caribéens et de 56 % pour les indiens pima.

-> La théorie du « génome économe », séduisante bien que difficilement vérifiable, en rend très bien compte. Lors de l'évolution de l'espèce humaine, les génotypes orientant le métabolisme vers l'économie énergétique et le stockage auraient été préférentiellement sélectionnés dans les populations soumises à des situations de famine chronique. Ces caractéristiques génétiques ainsi sélectionnées permettaient une meilleure survie en cas de pénurie alimentaire. A l'inverse en cas de pléthore alimentaire et d'absence de dépense physique, propre à la situation occidentale actuelle, l'avantage génétique se change en inconvénient. Il y a alors hyperstockage, développement du surpoids (plus de 90 % des diabétiques de type 2) et apparition du diabète. Ces gènes ne sont pas encore connus.

-> La prévention de la cardiopathie ischémique est l'objectif primordial dans le diabète de type 2 car 60 % des diabétiques de type 2 « meurent du coeur ». Le diabète de type 2 réduirait l'espérance de vie d'une dizaine d'années, d'autant plus qu'il débute plus tôt.

PHYSIO-PATHOLOGIE

Le diabète de type 2 associe quatre anomalies :

-> une résistance hépatique à l'action de l'insuline, responsable d'un défaut de régulation de la production hépatique du glucose, provoquant une hyperglycémie à jeun. C'est à ce niveau qu'agit préférentiellement la metformine ;

-> une insulinorésistance musculaire qui pourrait être améliorée par les glitazones ;

-> un déficit relatif de la sécrétion d'insuline par les cellules b des îlots de Langerhans pancréatiques, longtemps stimulables par les sulfamides hypoglycémiants ;

-> une insulinopénie en partie responsable du défaut d'écrétage de l'hyperglycémie postprandiale faute de captation par le foie ou les muscles du glucose libéré en masse par la digestion. Ce phénomène peut être minimisé par l'étalement dans le temps de l'absorption intestinale du glucose grâce à l'inhibition des a-glucosidases.

- L'insulinorésistance

Elle paraît exister d'emblée avant l'apparition d'anomalies de la glycémie. Au moment de la manifestation du diabète, la sensibilité à l'insuline est déjà diminuée en moyenne de 60 % par rapport à la normale. Elle reste stable pendant une dizaine d'années. Tant que les capacités sécrétoires du pancréas peuvent augmenter et contrebalancer l'insulinorésistance, la glycémie reste normale. Malheureusement l'insulinopénie est évolutive et s'aggrave progressivement dans le temps. Passé un certain stade de défaillance sécrétoire insulinique, la glycémie commence alors à monter. Au moment du diagnostic de diabète, les capacités sécrétoires pancréatiques sont à 50 % de la normale, 10 ans plus tard elles ne sont plus qu'à 25 % de la norme.

Ce phénomène capital explique pourquoi un traitement diététique et/ou médicamenteux peut être efficace à un moment puis devenir insuffisant au bout de quelques années.

Il faut alors rajouter un médicament. La stratégie thérapeutique du diabète de type 2 est désormais comprise comme une stratégie d'addition thérapeutique progressive.

FACTEURS DE RISQUE

- La génétique

Faute de connaître les gènes impliqués dans la survenue du diabète, force est d'en rester à la clinique. Les sujets à risque sont avant tout ceux ayant un parent diabétique de type 2 (le risque est alors d'1/2 à 1/4 de développer un diabète au même âge).

Le dépistage du diabète par un dosage de la glycémie à jeun doit être systématiquement réalisé chez ces sujets. Les modalités n'en sont actuellement pas définies.

- L'environnement

L'oisiveté physique et la pléthore alimentaire entraînent le développement de l'obésité. Le dépistage régulier du diabète chez l'obèse est nécessaire mais plus encore sa prévention par l'exercice physique et une diététique appropriée.

La femme ayant accouché de gros bébés (> 4 kg à la naissance) présente un risque de développer un diabète. Le diabète est aussi plus fréquent chez les sujets hypertendus, coronariens ou dyslipidémiques, le point commun à toutes ces situations étant l'insulinorésistance.

SIGNES CLINIQUES

Pendant de nombreuses années, il n'y en a pas ! En France, du fait d'une tradition de médecine préventive et de dépistage, plus de 90 % des diabétiques sont diagnostiqués à l'occasion d'un examen systématique avec une glycémie > 1,26 g/l à deux reprises. Ceci pose d'ailleurs le problème d'expliquer à un sujet qui se sent en pleine forme qu'il est malade et doit se soumettre à des traitements aussi peu agréables qu'un régime hypocalorique chronique !

Si cette étape est manquée, le diagnostic est fait :

-> soit devant un syndrome polyurodipsique avec amaigrissement et asthénie. Ce symptôme n'apparaît que quand la glycémie à jeun atteint ou dépasse 2,50 g/l, c'est-à-dire qu'il faut de nombreuses années d'évolution occulte pour que la glycémie atteigne progressivement ce niveau ;

-> soit à l'occasion d'une complication en particulier coronaire ou rétinienne.

ÉVOLUTION

Non ou mal traité, le diabète de type 2 engendre lentement mais sûrement des complications multiples. Leur rythme d'apparition et d'aggravation dépend :

- de facteurs génétiques actuellement inconnus pour la plupart ;

- de l'importance et de la durée de l'hyperglycémie chronique : elle est seule responsable des complications neuropathiques et microvasculaires (oeil et rein), l'hypertension artérielle ne jouant qu'un rôle accélérateur. L'hyperglycémie chronique est un élément parmi d'autres à l'origine des complications macrovasculaires (artérite des membres inférieurs, maladie cérébrovasculaire et surtout insuffisance coronaire). Contribuent aussi à la survenue de ces complications la dyslipémie, le tabagisme, l'HTA...

Il faut en moyenne une dizaine d'années pour que commencent à apparaître ces complications, avec une grande variabilité individuelle. Un bilan annuel systématique permet de les dépister à leur tout début, bien avant l'apparition de manifestations cliniques, témoins d'une situation très avancée et compromise.

-> Les complications aiguës sont rares. Les plus courantes sont le coma hyperosmolaire (chez les patients âgés) voire l'acidose lactique. L'acidocétose est très rare également. Des hypoglycémies d'origine iatrogène, peuvent survenir sous sulfamides ou glinides.

EXAMENS COMPLÉMENTAIRES

L'ANAES recommande chaque année la réalisation d'un bilan ophtalmologique (acuité visuelle, pression intraoculaire, examen du cristallin, du fond d'oeil), d'un dosage de la créatininémie à jeun, la recherche d'une protéinurie (bandelette urinaire standard), la mesure de la microalbuminurie si le test par la bandelette urinaire est négatif, un examen neurologique et un bilan cardiovasculaire.

-> L'examen annuel du fond d'oeil détecte une rétinopathie au stade de quelques microanévrismes ou microhémorragies, stabilisables par un strict contrôle glycémique et tensionnel. Au stade de rétinopathie pré-proliférante, le laser permet de préserver le pronostic visuel.

-> Le dosage de la microalbuminurie des 24 heures permet de dépister une néphropathie débutante dès qu'elle dépasse 30 mg/24 h et de mettre en oeuvre les traitements néphroprotecteurs (IEC ou sartan). L'évolution vers l'insuffisance rénale terminale est rare et ne devrait plus se voir. Mais comme les diabétiques de type 2 sont très nombreux, il s'agit d'une cause majeure et croissante d'insuffisance rénale terminale.

-> La neuropathie relève uniquement de l'examen clinique des pieds, au mieux avec un diapason médical, afin de dépister une diminution de la sensibilité que le patient est incapable de percevoir par lui-même. Si la neuropathie évolue, elle peut être à l'origine de maux perforants plantaires avec leurs cortèges d'hospitalisations prolongées et récidivantes, et d'un risque d'amputation surtout si elle est associée à une artérite des membres inférieurs.

-> L'insuffisance coronaire est volontiers silencieuse chez le diabétique, sans douleur d'angor à l'effort, ni anomalie sur l'ECG de base. Le dépistage par des tests de provocation (ECG d'effort, scintigraphie myocardique ou ECG sous dobutamine), ne fait actuellement pas l'objet de consensus. Chaque cas est particulier, selon la situation clinique des patients et des facteurs de risque associés. Ces tests doivent être réalisés au moindre signe suspect clinique coronarien.

Par le Dr Guillaume Charpentier, endocrino-diabétologue

L'AVIS DU SPÉCIALISTE : « Autosurveiller régulièrement la glycémie »

Dr Philippe Rubin, diabétologue, chef du service Endocrinologie-maladies métaboliques de l'hôpital d'Avignon

Quelle est la place de l'auto-surveillance glycémique dans le suivi d'un diabétique de type 2 ?

L'auto-surveillance glycémique, c'est-à-dire la mesure des glycémies capillaires, doit entrer dans le cadre de la régulation de la prise en charge globale d'un diabète. Elle permet au patient d'apprendre à se connaître et d'être un acteur à part entière de la prise en charge thérapeutique de sa pathologie.

Quelles mesures effectuer avec un lecteur de glycémie ?

Le lecteur n'est pas destiné à mesurer pour mesurer, mais il permet au diabétique de découvrir ses réactions face aux événements pouvant modifier son équilibre glycémique. Lors d'un événement infectieux (grippe, abcès dentaire...), la glycémie doit être vérifiée afin d'adopter un comportement adéquat comme modifier son comportement alimentaire ou consulter son médecin.

Quelle doit être la fréquence des mesures ?

Pour un diabète équilibré, on peut préconiser de réaliser une glycémie à jeun et une glycémie postprandiale une fois par semaine ou tous les 15 jours et à chaque fois que survient un événement particulier comme une maladie intercurrente, un changement de médicament ou une pratique sportive intensive.

Si le contrôle glycémique est insuffisant, on peut inciter le patient à suivre un stage éducatif. A l'hôpital d'Avignon, comme dans d'autres centres hospitaliers, nous proposons 22 heures de formation aux diabétiques pour les sensibiliser et les aider à mieux gérer leur maladie.

Le Dr Philippe Rubin, interrogé par Christine Julien

THÉRAPEUTIQUE

Comment traiter le diabète de type 2 ?

La prise en charge du patient diabétique de type 2 doit être globale, inscrite dans la durée. Elle vise à prévenir les complications micro et macrovasculaires. La stratégie thérapeutique doit permettre d'atteindre puis de maintenir un bon contrôle glycémique évalué par l'hémoglobine glyquée.

STRATÉGIE

Le traitement médicamenteux intervient en cas d'échec du régime alimentaire et des mesures d'hygiène de vie mises en place dans un premier temps, lorsque l'hyperglycémie à jeun est très modérée. Le régime doit être équilibré avec 40 à 55 % de glucides. Il est hypocalorique en cas de surpoids.

Chez les adolescents prédisposés, un régime et la pratique d'exercice physique peuvent prévenir la survenue d'un diabète.

Dès que l'objectif glycémique - hémoglobine glyquée inférieure à 6,5 % - n'est plus atteint, il faut renforcer le traitement diététique en ajoutant un médicament. Il est recommandé d'abord d'utiliser une monothérapie orale, d'optimiser au mieux la posologie mise en place puis en cas d'échec, d'instaurer une bithérapie orale. L'insulinothérapie est la dernière arme.

LES BIGUANIDES

La metformine (Glucophage, Stagid) est le seul biguanide commercialisé en France.

- Diminution de la glycémie

Elle exerce des effets antihyperglycémiants réduisant la glycémie basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et, par conséquent, ne provoque pas d'hypoglycémie. Trois mécanismes sont impliqués : la réduction de la production hépatique de glucose par l'inhibition de la néoglucogenèse et de la glycogénolyse ; au niveau musculaire, l'augmentation de la sensibilité à l'insuline en favorisant la captation et l'utilisation périphérique du glucose ; le retard de l'absorption intestinale du glucose. La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène. Elle augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires de glucose.

- Réduction des lipides

La metformine a aussi des effets favorables sur le métabolisme lipidique. Elle réduit l'oxydation des acides gras. La metformine réduit le cholestérol total et le LDL-cholestérol, ainsi que les taux de triglycérides.

- En pratique

-> La metformine est prescrite en deux ou trois prises par jour au cours ou à la fin des repas principaux afin de minimiser les effets indésirables gastro-intestinaux.

-> Ses effets indésirables sont de deux ordres : il s'agit de troubles digestifs dans 20 à 30 % des cas (diarrhée, nausée, anorexie, flatulences, goût métallique dans la bouche) et d'acidose lactique.

LES SULFAMIDES HYPOGLYCÉMIANTS

Les sulfamides hypoglycémiants qui appartiennent à la classe des sulfonylurées sont le glipizide (Glibénèse, Minidiab, Ozidia), le glimépiride (Amarel), le glibenclamide (Daonil, Euglucan...), le glibornuride (Glutril), le gliclazide (Diamicron) et le carbutamide (Glucidoral).

- Mode d'action

Ils agissent principalement en stimulant la libération d'insuline par les cellules b des îlots de Langerhans pancréatiques.

->Les sulfonylurées régulent la sécrétion d'insuline en fermant les canaux potassiques dépendant de l'ATP au niveau de la membrane de la cellule b. La fermeture de ces canaux induit une dépolarisation de la membrane, entraînant une augmentation de l'entrée de calcium dans la cellule qui stimule la libération d'insuline par exocytose.

-> Les effets extrapancréatiques des sulfamides consistent en l'amélioration de la sensibilité des tissus périphériques à l'insuline et la diminution de la captation d'insuline par le foie. La captation du glucose sanguin par les myocytes et les adipocytes se fait par l'intermédiaire de protéines de transport membranaires, la captation du glucose limitant la vitesse d'utilisation du glucose. La libération rapide du nombre de transporteurs actifs dans les membranes des cellules musculaires et adipeuses stimule ainsi la captation du glucose.

- A chacun ses caractéristiques

Les sulfamides hypoglycémiants diffèrent par leur pouvoir hypoglycémiant, leur métabolisme hépatique, l'activité hypoglycémiante de leurs métabolites, leur mode d'excrétion rénale, leur pic et leur durée d'action, leurs effets secondaires. Les modalités d'emploi sont variables selon les différences pharmacologiques et pharmacocinétiques.

- ... Mais des points communs

En revanche, quelle que soit la molécule, la posologie doit être augmentée progressivement et prudemment. L'effet indésirable le plus grave lié à l'utilisation d'un sulfamide hypoglycémiant est l'hypoglycémie, plus particulièrement chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique et les sujets âgés.

Il est nécessaire d'insister auprès du patient sur l'importance de respecter son régime alimentaire et de suivre son programme d'exercice physique. Il faut aussi l'informer sur les risques d'hypoglycémie (sueurs, pâleur, faim, tachycardie) qui pourraient survenir.

- Chez le sujet âgé

-> Chez les patients de plus de 65 ans, l'instauration du traitement se fait à une posologie diminuée de moitié. Ozidia est contre-indiqué chez les plus de 65 ans du fait de sa demi-vie longue (comprimé osmotique).

Les inhibiteurs des a-glucosidases

QUELLES SONT LES INTERACTIONS AVEC LES ANTIDIABÉTIQUES ?

Seules deux molécules sont commercialisées en France : l'acarbose (Glucor) et le miglitol (Diastabol).

- Mode d'action

Ils agissent au niveau de la bordure en brosse de l'intestin par inhibition compétitive des alpha-glucosidases. Ils diminuent ainsi la dégradation des carbohydrates (di, oligo et polysaccharides) en monosaccharides absorbables. Ils ralentissent l'absorption du glucose et écrêtent les pics de glycémie. Ils diminuent donc l'hyperglycémie postprandiale, sans entraîner d'hyperinsulinémie, ni de modification de poids.

- En pratique

-> Les comprimés doivent être avalés avec un peu d'eau au début des repas ou croqués avec les premières bouchées.

-> Les effets indésirables des inhibiteurs des alpha-glucosidases sont des troubles digestifs (flatulences, diarrhées, inconfort abdominal) liés à la fermentation des glucides non digérés au niveau du côlon sous l'action des enzymes bactériennes. Pour modérer ces effets, l'instauration de la posologie d'entretien est progressive.

LES GLINIDES

Le répaglinide (Novonorm), unique glinide disponible en France, est un insulinosécrétagogue oral d'action rapide.

- Mode d'action

-> Il abaisse fortement la glycémie en stimulant la libération d'insuline par les cellules b du pancréas, effet qui dépend de leur bon fonctionnement.

-> La liaison du répaglinide à la protéine SUR-1 située sur la membrane des cellules b provoque la fermeture de canaux potassiques, à l'origine d'une dépolarisation membranaire, de l'ouverture de canaux calciques et donc de l'exocytose de l'insuline.

-> Ce mécanisme d'action est assez proche de celui des sulfamides hypoglycémiants, ces derniers ayant également une action intracellulaire.

- En pratique

Le répaglinide est très rapidement et presque complètement absorbé au niveau gastro-intestinal avec une demi-vie plasmatique courte de moins d'une heure. C'est pourquoi, il doit être administré en une prise avant chaque repas. Si un patient ne prend pas un repas, il ne doit pas avaler le médicament.

-> Des hypoglycémies, des troubles gastro-intestinaux, cutanés, de la vision et hépatiques comptent parmi leurs effets secondaires.

LES GLITAZONES

STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

Deux glitazones (ou thiazolidinediones) sont commercialisées depuis juin 2002 : la pioglitazone (Actos), la rosiglitazone (Avandia).

- Mode d'action

Ce sont des agonistes sélectifs des récepteurs nucléaires PPAR g (Pero-xisomal Proliferator Activated Receptor g pour récepteurs activateurs de la prolifération des peroxisomes g). Ces récepteurs modulent l'expression des gènes impliqués dans l'homéostasie glucidique, le métabolisme des lipides et les réactions inflammatoires. Ils réduisent la glycémie en diminuant l'insulinorésistance au niveau du tissu adipeux, du muscle et du foie.

- En pratique

->Les glitazones s'administrent uniquement en association avec un antidiabétique oral (metformine chez les patients obèses ou sulfamide hypoglycémiant si la metformine est contre-indiquée ou mal tolérée) chez les sujets insuffisamment équilibrés par la metformine ou les sulfamides hypoglycémiants à dose maximale tolérée.

-> Ils s'administrent en une seule prise quotidienne, pendant ou en dehors des repas.

-> Le retrait du marché nord américain et japonais du chef de file, la troglitazone pour hépatotoxicité explique le suivi nécessaire des ALAT et ASAT tous les 2 mois pendant la première année de traitement et la contre-indication en cas d'insuffisance hépatique.

-> Plusieurs effets indésirables caractéristiques de la classe doivent faire l'objet d'un suivi : rétention hydrique et insuffisance cardiaque, anémie (due à l'hémodilution), augmentation de l'appétit, prise de poids. L'augmentation de la masse grasse concernerait le dépôt sous cutané, alors que la graisse intra-abdominale (la plus délétère sur le plan métabolique) serait au contraire diminuée. Une augmentation du cholestérol HDL bénéfique est observée.

- Interactions

-> L'association à l'insuline, acceptée aux Etats Unis, n'a pas été retenue en France. Elle fait donc partie des contre-indications en raison d'un risque de décompensation cardiaque chez les patients dont la fonction ventriculaire est altérée.

-> La pioglitazone est métabolisée par les cytochromes P450 3A4, 2C8 et 1A1, tandis que la rosiglitazone est métabolisée par les cytochromes P450 2C8 et en moindre mesure 2C9. Il faut être très vigilant lors de l'association de médicaments avec la pioglitazone en raison du très grand nombre de médicaments métabolisés par l'isoenzyme CYP3A4.

- Prescription particulière

-> Les glitazones sont des médicaments d'exception.

-> La prescription initiale de la pioglitazone est pour le moment encore restreinte aux spécialistes en endocrinologie, métabolisme, médecine interne, le renouvellement étant non restreint. La rosiglitazone peut désormais être prescrite d'emblée par tous les médecins.

-> La surveillance pendant le traitement dépend des effets indésirables avérés ou potentiels hépatiques et cardiovasculaires.

LES INSULINES

-> L'insulinothérapie doit être instaurée dès que les associations optimisées sont insuffisantes pour obtenir une valeur d'hémoglobine glyquée inférieure à 6,5 %.

La posologie de l'insuline est adaptée à chaque patient, les besoins physiologiques se situant entre 0,5 et 1 unité/kg/jour.

-> Le passage à l'insuline sous forme de traitement mixte est recommandé avec une insuline intermédiaire (NPH) au coucher (ou de l'insuline glargine (Lantus, disponible d'ici fin 2003) n'importe quand dans la journée). Quand le traitement mixte est insuffisant, il faut passer à un schéma insulinique plus complexe.

LE BENFLUOREX

Les comprimés de Mediator dosés à 150 mg de benfluorex constituent un adjuvant du régime chez le diabétique souffrant de surcharge pondérale à raison de trois comprimés par jour.

PERSPECTIVES

Les progrès devraient concerner la simplification du plan de prise pour faciliter l'observance et la mise sur le marché de nouvelles substances qui devront prouver leur efficacité sur la prévention des complications du diabète.

-> Des associations de deux principes actifs, metformine et sulfamide (glibenclamide), ont obtenu une AMM mais ne sont pas encore commercialisées même si cette stratégie est à l'heure actuelle recommandée en cas d'échec d'une monothérapie à dose optimale. Une association à doses fixes de sufonylurée et de biguanide est commercialisée outre-atlantique.

-> Une forme pharmaceutique de metformine permettant l'administration en une prise quotidienne est commercialisée aux Etats-Unis, la posologie maximale en une prise quotidienne étant de deux grammes.

-> Aux Etats-Unis et en Angleterre, le natéglinide (Starlix) est un glinide qui se prend avant chaque repas pour prévenir l'hyperglycémie postprandiale, en association à la metformine.

-> Sont également en cours de développement des hormones peptidiques pour combattre l'insulinorésistance, l'immunothérapie ainsi que des médicaments visant à prendre en charge les complications du diabète.

-> L'insuline fait également l'objet de nombreuses recherches pour faciliter son administration (diminution du nombre de prises ou modification de la voie d'administration).

Julie Rouprêt, pharmacie de l'hôpital Robert Debré, Nicole Terrier, laboratoire de Pharmacie Clinique de la faculté de pharmacie de Paris V et Olivier Bourdon, pharmacie de l'hôpital Robert Debré et laboratoire de Pharmacie Clinique de la faculté de pharmacie de Paris V

CONSEILS AUX PATIENTS

Cibler les sujets à risque

Sensibiliser et inciter au dépistage les patients à risque :

-> tout individu après 45 ans,

-> dès 30-35 ans pour les sujets ayant des antécédents familiaux de diabète, un excès pondéral ou une obésité, un antécédent de diabète gestationnel, un poids de naissance supérieur à 4 kg, des habitudes de vie néfastes (tabac, mauvaise alimentation, sédentarité...),

-> tout condiv associant une surcharge pondérale, une hypertension artérielle et une dyslipidémie,

-> la prise de médicaments diabétogènes (corticoïdes, estroprogestatifs, diurétiques hypokaliémiants).

Ne pas banaliser la maladie

Il n'y a pas de « petit » et de « gros » diabète. « Un peu de sucre dans le sang » n'est jamais anodin. C'est une maladie aux conséquences redoutables. Informer les patients des complications de l'hyperglycémie chronique afin d'assurer leur dépistage et d'améliorer le suivi médical.

Equilibrer et adapter l'alimentation

Les recommandations nutritionnelles sont, avec l'activité physique, le fondement du traitement des diabétiques de type 2. L'alimentation du diabétique, qui a les mêmes besoins énergétiques qu'un non-diabétique, doit être équilibrée.

-> Manger de tout mais pas n'importe comment :

- ne pas sauter de repas,

- consommer toujours le moins possible de graisses et d'aliments gras. Préférer les graisses végétales, les viandes maigres et le poisson,

- pain, dérivés de farine, féculents et fruits ne doivent pas être consommés seuls mais avec des aliments apportant des fibres, des protéines, des laitages écrémés,

- les sucres lents sont vivement conseillés pour leur digestion « lente ». Les fèves, flageolets, lentilles, haricots rouges et blancs, pois cassés et pois chiche peuvent remplacer utilement pommes de terre, riz, blé...

-> Proscrire les boissons pétillantes sucrées et les sucreries à jeun. En revanche, une pâtisserie en fin de repas est autorisée à condition d'avoir pris des glucides à faible index glycémique (au moins du pain) au cours du repas.

-> Un verre de vin n'est pas délétère à la condition de le prendre au cours du repas, jamais à jeun.

Privilégier l'activité physique

Une activité physique régulière permet de diminuer les complications métaboliques et de mieux équilibrer le diabète.

-> Choisir des activités physiques progressives et prolongées, en privilégiant l'endurance : vélo, natation, marche rapide, ski de fond...

-> Trois fois une heure de marche par semaine « à bonne allure » (6 km/h) améliore sensiblement l'équilibre glycémique.

-> Prendre une collation avant, pendant et après une activité sportive pour prévenir l'hypoglycémie.

Reconnaître et prévenir une hypoglycémie

Sensation de fatigue, pâleur, sueurs, tremblements, troubles visuels voire état de confusion, signent une hypoglycémie.

-> Absorber 3 morceaux de sucre ou une solution de glucose ou 125 ml de jus de fruit sucré. A renouveler 10 minutes après si les signes n'ont pas disparu.

-> Ne jamais utiliser de glucagon chez un diabétique de type 2.

-> Le patient doit être averti de :

- ne pas sauter de repas,

- toujours manger après la prise de sulfamides hypoglycémiants,

- prendre les glinides uniquement avant un repas comportant assez de glucides,

- avoir un repas qui apporte suffisamment de glucides et d'aliments non-glucidiques,

- ne jamais boire d'alcool à jeun et toujours en quantité modérée (2 verres par jour maximum),

- prévoir une collation au coucher en cas d'efforts importants dans l'après-midi pour éviter l'hypoglycémie nocturne.

-> Certains médicaments sont hypoglycémiants : aspirine à hautes doses, propranolol, disopyramide.

Garder les pieds à l'oeil

-> Recommander une parfaite hygiène : changer de chaussettes tous les jours, se laver les pieds à l'eau tiède (vérifier la température avec la main), les sécher scrupuleusement pour éviter les mycoses.

-> « Ne jamais porter le fer sur un pied diabétique » : n'utiliser ni coricide, ni bistouri. Couper les ongles au carré. Utiliser une lime en carton.

-> Le patient doit :

- inspecter ses pieds chaque jour. Voir un médecin à la moindre lésion ;

- porter des chaussures confortables ;

- éviter de marcher pied nus ;

- bannir antiseptiques, produits colorés ;

- appliquer une crème hydratante chaque jour après la toilette.

Participer à l'éducation thérapeutique

-> Profiter du renouvellement d'antidiabétiques oraux pour rappeler l'importance de la surveillance clinique et biologique (dosage de l'hémoglobine glyquée (HbA1c) tous les 3 à 4 mois). Encourager le patient à effectuer les examens annuels recommandés (fond d'oeil, bilans rénal et lipidique et ECG).

-> Souligner l'importance du rappel de la vaccination antitétanique. Inciter les patients à se vacciner contre la grippe, les vaccinations étant réalisées en période de diabète bien équilibré.

-> Rappeler la nécessité de l'arrêt du tabac, du contrôle de la pression artérielle et de la normalisation du taux des lipides sanguins.

-> L'éducation thérapeutique du patient est primordiale : on ne se bat bien que si l'on est bien informé.

Par Christine Julien

POUR EN SAVOIR PLUS

INTERNET

http://www.diabsurf.com

Pertinent, exhaustif, simple et convivial, ce site créé par un spécialiste du diabète membre de l'Alfediam exerçant à Mulhouse, est une mine d'informations non seulement pour les diabétiques de type 2, mais aussi les diabétiques de type 1 et tous les professionnels en charge de diabétiques. Il couvre tous les aspects du diabète, de la physiopathologie aux traitements en passant par des conseils diététiques et les comparaisons entre tous les dispositifs existant (qualité, emploi, prix...). De nombreux liens (gouvernementaux, laboratoires, sites, réseaux...) sont proposés ainsi qu'une riche revue de presse sur le diabète.

http://www.anaes.fr

Recommandations officielles pour le diabète de type 2

Le site de l'ANAES met en ligne le div des recommandations officielles faisant référence en France (même si elles datent de mars 2000) pour la prise en charge des patients diabétiques de type 2 . Sont détaillés d'une part, le suivi et d'autre part, la stratégie de prise en charge.

LIVRES

Voyages, le diabète sans frontières

Réalisé par l'Association Française de Diabétiques 58 rue Alexandre Dumas, 75544 Paris cedex 01, tél. : 01 40 09 24 25

L'AFD, association de patients, oeuvre pour une meilleure information des diabétiques et pour améliorer la qualité de vie des malades. Elle a créé « Allo diabète », une ligne téléphonique pour répondre aux questions des patients (tél : 01 40 09 68 09).

Avec le guide Voyages vendu par l'association, elle permet aux patients diabétiques, de type 2 et 1, de partir en voyage en toute tranquillité. Facile à emporter, l'ouvrage se veut pratique : quand prendre ses médicaments ou injecter son insuline quand on part au bout du monde, quels papiers emporter, sous quels noms acheter ses médicaments à Cuba, au Vietnam... Outre des informations touristiques, il donne pour chaque destination les adresses des hôpitaux, de pharmacies, les numéros d'urgence.

Hémoglobine glyquée : l'outil de suivi du diabétique

- Un bon contrôle glycémique du diabète de type 2 permet de retarder voire de prévenir la survenue des complications microvasculaires et cardio-vasculaires. Il repose sur le dosage de l'hémoglobine glyquée ou HbA1c (ou glycosylée ou « sucrée »). C'est l'outil de suivi du patient diabétique de type 2. L'ANAES recommande d'effectuer ce dosage tous les 3 à 4 mois, de préférence toujours dans le même laboratoire.

- L'HbA1c évalue la moyenne glycémique des 2 à 3 mois passés. Elle est de 4 à 6 % de l'hémoglobine totale chez le sujet non diabétique.

- L'objectif souhaitable est défini comme une HbA1c æ 6,5 %, c'est-à-dire une glycémie proche de la normale garante de l'absence de complications microvasculaires dans l'avenir.

- Au-dessus de 8 % sur deux contrôles successifs, l'ANAES indique qu'un changement de traitement est indispensable. Seule une stratégie thérapeutique d'addition est capable de maintenir un tel objectif dans le temps compte tenu de la dégradation progressive de la fonction bêta-insulaire.

- Les objectifs d'HbA1c sont variables d'un sujet à l'autre, selon l'âge du patient, les comorbidités.

Prise en charge globale

Traiter strictement la glycémie n'a pas de sens si on néglige les autres facteurs de risque vasculaire.

- L'étude HOT a montré que les objectifs tensionnels dans le diabète de type 2 doivent être inférieurs à 140/80 mmHg, quel que soit le traitement utilisé. L'étude HOPE a montré le bénéfice en terme de moindre complication macrovasculaire apporté par les IEC à bonnes doses (10 mg/j de ramipril), même en l'absence d'hypertension artérielle, indication désormais reconnue en cas de prévention secondaire ou s'il existe plusieurs facteurs de risque vasculaire associés.

- L'étude HOT a également démontré l'intérêt de l'aspirine à petite dose (moins de 100 mg). Elle permet de diminuer d'environ un tiers les complications cardio-vasculaires chez le diabétique de type 2 hypertendu.

- Les objectifs lipidiques sont un LDL cholestérol inférieur à 1,30 g en cas de prévention primaire, inférieur à 1 g/l en cas de prévention secondaire, avec un intérêt désormais démontré pour les statines. Pour les triglycérides, l'objectif reconnu est de 2 g/l (1,50 g/l en cas de prévention secondaire).

Diabète et grossesse

Lorsqu'il n'est pas équilibré, le diabète est à l'origine d'une augmentation des malformations congénitales et de la mortalité périnatale. En période périconceptionnelle, un équilibre aussi bon que possible du diabète doit être réalisé afin de réduire le risque malformatif. Le contrôle du diabète permet de normaliser le déroulement de la grossesse chez ces patientes.

Le traitement fait appel impérativement à l'insuline, quel que soit le type de diabète, 1 ou 2, gestationnel ou permanent. Dans ce dernier cas, il est recommandé d'effectuer le relais d'un traitement oral par l'insuline dès l'instant où une grossesse est envisagée ou lors de la découverte fortuite d'une grossesse exposée à ce traitement. Ceci ne constitue pas un argument systématique pour conseiller une interruption de grossesse mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée. Une surveillance néonatale de la glycémie est recommandée.

Contre-indications absolues

- Metformine : diabète acidocétosique, précoma diabétique, insuffisance rénale ou altération de la fonction rénale, affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale (déshydratation, infection grave, choc, administration intravasculaire de produits de contraste iodés), maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire (insuffisance cardiaque ou respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc), insuffisance hépatocellulaire, intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme, allaitement.

- Sulfamides : diabète de type 1, coma diabétique, acidocétose, insuffisance rénale ou hépatique sévère, grossesse, allaitement, âge > 65 ans et sténose digestive (Ozidia).

- Glinides : diabète de type 1, acidocétose diabétique avec ou sans coma, grossesse, allaitement, moins de 12 ans, altérations sévères de la fonction hépatique.

- Inhibiteurs des alpha-glucosidases : moins de 15 ans (Glucor), moins de 18 ans (Diastabol), maladies chroniques associant des troubles de la digestion et de l'absorption, maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, hernie intestinale majeure, antécédents de syndromes subocclusifs, insuffisance rénale sévère, allaitement.

- Glitazones : insuffisance cardiaque ou antécédent (classe I à IV), insuffisance hépatique, association à l'insuline.

Index glycémique

- L'index glycémique (IG) définit le pouvoir hyperglycémiant des aliments. Il est exprimé par un pourcentage : l'IG est de 100 % pour l'aliment de référence, le glucose. Un IG de 50 % s'applique à un aliment faisant deux fois moins monter la glycémie que le glucose.

- Le pouvoir hyperglycémiant d'un aliment est modifié par sa préparation (degré de cuisson, broyage ou mixage...) et par son association à d'autres aliments.

- L'alimentation du diabétique doit favoriser la consommation d'aliments à index glycémique faible (légumes secs, pâtes, riz). L'apport en aliments à index glycémique élevé (pommes de terre, pain) doit être limité mais non supprimé.

- Les fibres et les protéines abaissent le pouvoir hyperglycémiant des repas.

- Un repas est d'autant moins hyperglycémiant qu'il est mixte et équilibré en nutriments et qu'il contient des fibres.